基于多參數(shù)MRI對子宮肌瘤HIFU術(shù)后再干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建與評價(jià)

曾朝強(qiáng)，王晶，張小明，湯夢月，郭志偉，陳天武

子宮肌瘤（uterine leiomyoma）是女性生殖系 統(tǒng)最常見的良性腫瘤，育齡期女性患病率約20%～25%[1]。常見臨床癥狀包括月經(jīng)量過多、不孕、流產(chǎn)、胎兒生長受限等，影響育齡期女性身心健康及優(yōu)生優(yōu)育。傳統(tǒng)治療方式包括子宮切除術(shù)、子宮肌瘤剜除術(shù)等，存在麻醉風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間較長等缺點(diǎn)。子宮動脈栓塞術(shù)（uterine artery embolization,UAE）、腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)等微創(chuàng)手術(shù)一定程度降低了手術(shù)創(chuàng)傷，但仍存在影響卵巢功能、術(shù)后粘連等風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound, HIFU）具有無手術(shù)切口、術(shù)后恢復(fù)快和保留生育能力等特點(diǎn)，逐漸成為子宮肌瘤患者的首選治療手段[4-5]。從理論上講，任何一種保留子宮的治療手段，都存在子宮肌瘤復(fù)發(fā)和再次干預(yù)治療的可能。子宮與直腸、膀胱、回腸等空腔臟器毗鄰，在HIFU 消融治療的過程中，為了盡量避免對毗鄰臟器、組織的損傷，可能會存在對肌瘤邊緣組織消融不徹底的情況，部分子宮肌瘤患者HIFU 消融術(shù)后出現(xiàn)癥狀性復(fù)發(fā)或肌瘤再生長等，需要進(jìn)行再次治療。隨著接受HIFU 治療患者數(shù)量的增加及隨訪時(shí)間的延長，再干預(yù)的比例明顯上升[6-7]。早期識別再干預(yù)高風(fēng)險(xiǎn)人群是降低子宮肌瘤HIFU 術(shù)后復(fù)發(fā)、促進(jìn)癥狀緩解的重要手段。有必要以是否再干預(yù)作為長期隨訪結(jié)局指標(biāo)來篩選子宮肌瘤HIFU術(shù)后再干預(yù)治療的高危因素。臨床上用于預(yù)測子宮肌瘤HIFU療效的手段有計(jì)算機(jī)體層攝影（computed tomography, CT）增強(qiáng)、超聲造影（contrast-enhanced ultrasound,CEUS）和磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）等，MRI 憑借其軟組織分辨率高、無電離輻射及多參數(shù)、多方位成像等優(yōu)點(diǎn)，成為了HIFU治療子宮肌瘤療效評價(jià)的重要手段[8]。目前國內(nèi)外多項(xiàng)研究將多參數(shù)MRI 應(yīng)用于HIFU 治療子宮肌瘤的術(shù)前療效預(yù)測[9-10]、手術(shù)安全性評估[11]、術(shù)中監(jiān)測[12]以及術(shù)后療效評估[13-14]，而術(shù)后再干預(yù)[15]或肌瘤局部復(fù)發(fā)[16-17]的影響因素多結(jié)合臨床指標(biāo)和單一MRI 參數(shù)特點(diǎn)來判定[18-19]，預(yù)測效能并不穩(wěn)定。尚未見基于多參數(shù)MRI評估子宮肌瘤HIFU 術(shù)后再干預(yù)危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究對HIFU治療后的子宮肌瘤患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列分析，探索建立子宮肌瘤患者HIFU 術(shù)后無再干預(yù)概率預(yù)測模型，為臨床醫(yī)生精確預(yù)測子宮肌瘤患者HIFU 治療預(yù)后，制訂個性化治療方案提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性隊(duì)列研究，獲得川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，倫理批件號：2021ER197-1。連續(xù)收集2016 年3 月至2017 年12 月期間在我院行HIFU 治療的子宮肌瘤患者病例，經(jīng)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終有191例患者病例被納入本次研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)MRI或超聲檢查確診為子宮肌瘤并行HIFU治療的患者；（2）治療前一周內(nèi)行MRI檢查；（3）治療的肌瘤為單發(fā)肌瘤或多發(fā)肌瘤中最大的肌瘤；（4）育齡期女性；（5）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）子宮肌瘤可疑惡變；（2）子宮或盆腔合并急性感染；（3）合并子宮或盆腔惡性腫瘤；（4）合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾?。唬?）HIFU治療后因非肌瘤相關(guān)原因進(jìn)行子宮肌瘤再次干預(yù)治療。

1.2 設(shè)備及參數(shù)

采用GE 3.0 T超導(dǎo)全身磁共振掃描儀（Discovery MR750，GE Medical Systems, Milwaukee, Wis, USA）?；颊邫z查前適度飲水或排尿保持膀胱輕度充盈狀態(tài)。掃描序列、參數(shù)如下：（1）橫軸位T1WI序列，TR 4.12 ms，TE 1.74 ms，F(xiàn)OV 38 cm×38 cm，矩陣384×256，翻轉(zhuǎn)角15°～20°，層厚5 mm，層距1 mm，激勵次數(shù)0.75。（2）橫斷位、矢狀位T2WI 掃描快速反轉(zhuǎn)自旋回波（fast recovery fast spin echo, FRFSE）序列，TR 5050 ms，TE 120 ms，F(xiàn)OV 38 cm×38 cm，矩陣384×256，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚5 mm，層距1 mm，激勵次數(shù)2。（3）動態(tài)增強(qiáng)采用基于T1WI 的三維肝臟擾向內(nèi)插快速采集（3D-LAVA-Flex-T1WI）序列行多期動態(tài)增強(qiáng)掃描，經(jīng)肘靜脈高壓注射對比劑釓雙胺注射液，注射18 s 后開始掃描，TR 4.12 ms，TE 1.74 ms，F(xiàn)OV 38 cm×38 cm，矩陣268×224，翻轉(zhuǎn)角15°～20°，層厚5 mm，層距1 mm，激勵次數(shù)0.70。體素內(nèi)不相干運(yùn)動擴(kuò)散加權(quán)成像（intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging, IVIM-DWI）序列采用橫斷位掃描，TR 5100 ms，TE 128 ms，F(xiàn)OV 42 cm×42 cm，矩陣128×192，激勵次數(shù)8，層厚5 mm，層間距0，梯度因子b 值選擇為0、10、20、50、100、800、1000、1500 s/mm2。所有患者每次檢查均采用相同的序列和參數(shù)進(jìn)行，HIFU治療前一周內(nèi)進(jìn)行MRI檢查。

1.3 圖像分析

記錄肌瘤類型（黏膜下、肌壁間、漿膜下），肌瘤位置（前壁、側(cè)壁、后壁、底壁）。在T2WI 矢狀位圖像上測量腹壁厚度、肌瘤腹皮距（肌瘤腹面到腹壁皮膚的最小距離）、肌瘤背骶距（肌瘤背面到骶骨的最小距離）。肌瘤的體積通過測量橫徑（a）、左右徑（b）、上下徑（c）三個徑線獲得。體積計(jì)算公式為：V1=0.5233×a×b×c。根據(jù)肌瘤在T2WI 序列上信號強(qiáng)度與骨骼肌對比，將其T2WI信號分為均勻低信號、均勻等信號、均勻高信號、混雜高低信號四種類型。根據(jù)肌瘤與子宮肌層強(qiáng)化程度的對比，將其強(qiáng)化方式分為輕度強(qiáng)化、中度強(qiáng)化、顯著強(qiáng)化三種強(qiáng)化類型。

所有數(shù)據(jù)后處理在ADW 4.4 圖形工作站上利用Func tools 軟件進(jìn)行，在肌瘤最大層面上勾畫感興趣區(qū)域（region of interest,ROI），測量時(shí)避開鈣化、壞死、血管及出血區(qū)域，取得以下參數(shù)：標(biāo)準(zhǔn)表觀擴(kuò)散系數(shù)（standard apparent diffusion coefficient,StandardADC）值、快速表觀擴(kuò)散系數(shù)（FastADC）值、慢速表觀擴(kuò)散系數(shù)（SlowADC）值、灌注分?jǐn)?shù)（f）值。所有參數(shù)測量三次取平均值。以上各數(shù)據(jù)測量及圖像判定由兩位影像科醫(yī)師（1位23年腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師、1位10年腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師）分別采用雙盲法進(jìn)行。

1.4 隨訪

通過臨床病歷系統(tǒng)記錄191 例患者的基線臨床特征，內(nèi)容包括：年齡、生育情況等。通過電話回訪的方式了解患者HIFU 術(shù)后再干預(yù)治療情況（再干預(yù)的原因、方式及時(shí)間）。將再干預(yù)定義為：子宮肌瘤患者接受HIFU治療后，因癥狀未緩解或癥狀復(fù)發(fā)、肌瘤再生長，而進(jìn)行了再次手術(shù)治療，治療方式包括HIFU 治療、子宮動脈栓塞術(shù)、子宮肌瘤剔除術(shù)、子宮全切術(shù)。隨訪結(jié)局終點(diǎn)事件為患者接受再次干預(yù)治療子宮肌瘤。隨訪時(shí)間的計(jì)算方法為從進(jìn)行HIFU治療到進(jìn)行再干預(yù)治療的時(shí)間，或者研究中止時(shí)間（2021 年10 月31 日），或者失訪時(shí)間（病歷系統(tǒng)內(nèi)最后一次能追蹤到的時(shí)間）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 及R 語言統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件（版本R4.1.0）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有假設(shè)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05，以雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)與四分位數(shù)表示。兩名醫(yī)生參數(shù)測量值一致性采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient, ICC）進(jìn)行檢驗(yàn)，以ICC＜0.40為一致性差，0.40≤ICC＜0.75為一致性中等，ICC≥0.75為一致性好；以Kappa檢驗(yàn)評價(jià)觀察者間肌瘤位置等分類數(shù)據(jù)一致性判定，Kappa＜0.40為一致性差，0.40≤Kappa＜0.75 為一致性中等，Kappa≥0.75為一致性好。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用X-Tile 軟件（v3.1.6，https://medicine.yale.edu/lab/rimm/research/software/）進(jìn)行各組定量資料相關(guān)截?cái)嘀档暮Y選[20]。采用Kaplan-Meier分析及Log-Rank 檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，將分析得到的危險(xiǎn)因素建立Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，并采用列線圖可視化多變量分析結(jié)果，采用一致性指數(shù)（coherence-index, C-index）及校準(zhǔn)曲線驗(yàn)證模型的預(yù)測性能。通過受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線下面積（area under the curve, AUC）評估列線圖模型的預(yù)測穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

共191例子宮肌瘤患者符合條件入組，年齡24～47 歲，中位年齡41 歲。其中45 例患者接受了再干預(yù)治療，再干預(yù)率為23.6%。再干預(yù)的方式：HIFU 治療2 例、子宮肌瘤剔除術(shù)19 例、子宮全切21 例、子宮動脈栓塞術(shù)3 例。再干預(yù)的原因：癥狀未緩解14 例，肌瘤再生長6 例，肌瘤再生長并癥狀復(fù)發(fā)20 例，癥狀性復(fù)發(fā)5例。

2.2 觀察者間一致性分析

兩位影像醫(yī)師之間影像判讀結(jié)果的一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，腹壁厚度、肌瘤腹皮距、肌瘤背骶距、肌瘤最 大 徑、肌 瘤 體 積、StandardADC 值、SlowADC 值、FastADC 值、f 值的ICC 值均大于0.75（P＜0.05），肌瘤位置、肌瘤類型、T2WI 信號類型、T1WI 強(qiáng)化類型的Kappa 值均大于0.75（P＜0.05），說明一致性很好。本研究采用的是經(jīng)驗(yàn)更為豐富的副主任醫(yī)師的影像判讀結(jié)果。

2.3 影響HIFU治療后再干預(yù)的單因素分析

對可能影響子宮肌瘤患者HIFU 術(shù)后再干預(yù)的14個變量（年齡、腹壁厚度、肌瘤腹皮距、肌瘤背骶距、肌瘤最大徑、肌瘤體積、肌瘤位置、肌瘤類型、T2WI 信號類型、T1WI強(qiáng)化類型、StandardADC值、SlowADC值、FastADC值、f值）進(jìn)行單因素Kaplan-Meier法分析及Log-Rank檢驗(yàn)，其中的定量資料用X-tile 軟件計(jì)算其最佳截?cái)嘀祵⑵浞譃閮山M。依據(jù)既往報(bào)道[21]，根據(jù)肌瘤消融難易程度，肌瘤位置分為前壁、底壁、側(cè)壁、后壁4組，肌瘤類型按黏膜下型、漿膜下型、肌壁間型分為3 組。結(jié)果顯示，年齡、T1 強(qiáng)化類型、T2 信號類型、肌瘤體積、SlowADC 值、StandardADC 值共6 個因素影響子宮肌瘤HIFU術(shù)后再干預(yù)（P＜0.05），而肌瘤位置、肌瘤類型、肌瘤最大徑、FastADC 值、f 值、腹壁厚度、肌瘤腹皮距、肌瘤背骶距與子宮肌瘤HIFU術(shù)后再干預(yù)無關(guān)（表1、圖1）。

表1 再干預(yù)組與無再干預(yù)組特征及再干預(yù)率分層分析Tab.1 Stratified analysis of characteristics and reintervention rate of reintervention group and no reintervention group

圖1 女，32歲，高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）術(shù)后12個月子宮肌瘤復(fù)發(fā)行再干預(yù)治療。1A～1F為術(shù)前MRI圖像；1A：T2WI抑脂序列圖像示子宮體部肌瘤，呈不均勻等低信號；1B：增強(qiáng)掃描呈明顯均勻強(qiáng)化；1C：標(biāo)準(zhǔn)表觀擴(kuò)散系數(shù)（StandardADC）值為0.491×10-3 mm2/s；1D：慢速表觀擴(kuò)散系數(shù)（SlowADC）值為0.719×10-3 mm2/s；1E：快速表觀擴(kuò)散系數(shù)（FastADC）值為4.81×10-3 mm2/s；1F：灌注分?jǐn)?shù)（f）值為33.2×10-2；1G：HIFU 術(shù)后第1 天增強(qiáng)掃描示肌瘤大部分液化壞死；1H：HIFU術(shù)后12個月增強(qiáng)掃描示肌瘤殘余實(shí)質(zhì)部分體積明顯增大。Fig. 1 Female, 32 years old, who underwent reintervention for recurrence of fibroids, 12 months after high intensity focused ultrasound (HIFU). 1A: T2WI+FS (fat suppression) shows a leiomyoma located in the uterine body and presented with uneven and low signal; 1B: Enhanced scan showed obvious uniform enhancement;1C:StandardADC(standard apparent diffusion coefficient)value is 0.491×10-3 mm2/s;1D:SlowADC value is 0.719×10-3 mm2/s;1E:FastADC value is 4.81×10-3 mm2/s;1F: f (perfusion fraction) value is 33.2×10-2; 1G: Enhancement scan showed liquefaction necrosis of most of the fibroids on the first day after HIFU; 1H: The volume of residual parenchyma increased significantly 12 months after HIFU.

2.4 多因素Cox回歸分析

Kaplan-Meier 分析及Log-Rank 檢驗(yàn)所得到的6個危險(xiǎn)因素作為自變量，將術(shù)后再干預(yù)情況（無再干預(yù)=0，再干預(yù)=1）作為因變量，建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型及生存分析函數(shù)圖（圖2）。變量賦值情況為：年齡（＜34歲=0，≥34歲=1）、T2WI信號類型（均勻低信號=1、均勻等信號=2、均勻高信號=3、混雜高低信號=4）、T1WI 強(qiáng)化類型（輕度強(qiáng)化=1、中度強(qiáng)化=2、顯著強(qiáng)化=3）、肌瘤體積（＜110.77 cm3=0、≥110.77 cm3=1）、StandardADC值（＜0.50×10-3mm2/s=0、≥0.50×10-3mm2/s=1）、SlowADC 值（＜0.83×10-3mm2/s=0、≥0.83×10-3mm2/s=1）。變量篩選方法采用“向前”法（α=0.05）。Cox回歸分析結(jié)果顯示，回歸模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），年齡、T2WI信號類型、T1WI強(qiáng)化類型、SlowADC 值4 個變量是影響子宮肌瘤HIFU 術(shù)后再干預(yù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 多因素Cox回歸分析結(jié)果Tab.2 Results of multivariate Cox regression analysis

圖2 多因素Cox回歸生存分析函數(shù)圖。 圖3 預(yù)測子宮肌瘤高強(qiáng)度聚焦超聲術(shù)后再干預(yù)的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型。 圖4 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線。Fig. 2 Multivariate Cox regression survival analysis function diagram. Fig. 3 Nomogram of predicting the reintervention after high intensity focused ultrasound treatment of uterine leiomyoma.Fig.4 Calibration curves of nomogram.

2.5 列線圖模型建立與驗(yàn)證

基于Cox回歸分析的結(jié)果以列線圖的形式展示。采用R 軟件中“rms”程序包構(gòu)建子宮肌瘤HIFU 術(shù)后3年、5年無再干預(yù)時(shí)間列線圖模型（圖3）。列線圖顯示T2WI 信號類型對預(yù)后影響最大，T1WI 強(qiáng)化類型次之。為了驗(yàn)證該模型的預(yù)測性能，我們計(jì)算了模型的C-index 值 和 校 準(zhǔn) 曲 線（圖4），C-index 為0.745（95%CI：0.672～0.818），校準(zhǔn)曲線表明該模型與實(shí)際觀測結(jié)果一致性較好，結(jié)果證實(shí)了模型的一致性較好，X軸代表列線圖模型預(yù)測的無再干預(yù)率，Y軸代表實(shí)際的無再干預(yù)率。該模型預(yù)測3 年無再干預(yù)率與5年無再干預(yù)率的AUC分別為0.833、0.749（圖5、6）。

圖5 列線圖模型3 年無再干預(yù)率的受試者工作特征曲線。 圖6 列線圖模型5年無再干預(yù)率的受試者工作特征曲線。Fig. 5 Receiver operating characteristic curve of nomogram-predicted 3 years freedom from reintervention. Fig. 6 Receiver operating characteristic curve of nomogram-predicted 5 years freedom from reintervention.

3 討論

本研究通過對191 名子宮肌瘤患者病例進(jìn)行了9～68 個月的回顧性隊(duì)列分析，分析其臨床及多參數(shù)MRI 特征，建立并驗(yàn)證了一個列線圖模型來預(yù)測子宮肌瘤HIFU 術(shù)后3 年、5 年的再干預(yù)情況。該列線圖總共包含了年齡、T2WI 信號類型、T1WI 強(qiáng)化類型、SlowADC 值4 個變量。年齡、SlowADC 值與術(shù)后3 年、5年再干預(yù)概率呈負(fù)相關(guān)，即年齡越小、SlowADC值越小，術(shù)后再干預(yù)概率越大。T2WI 信號類型和T1WI 強(qiáng)化類型中，T2WI 均勻高信號肌瘤和T1WI 顯著強(qiáng)化肌瘤再干預(yù)可能性最大。國內(nèi)外尚未見將多參數(shù)MRI應(yīng)用于子宮肌瘤HIIFU 治療后再干預(yù)預(yù)測的報(bào)道，MRI 參數(shù)相對于臨床參數(shù)具有客觀性好、可重復(fù)性高的優(yōu)點(diǎn)。本研究結(jié)果或可幫助臨床醫(yī)生早期識別再干預(yù)高風(fēng)險(xiǎn)人群，為子宮肌瘤制訂個性化治療方案提供新思路。

3.1 列線圖結(jié)果與分析

本研究所建立的列線圖中，T2WI 信號類型的影響力最高。多項(xiàng)研究表明[10,15-16]，子宮肌瘤HIFU 治療后的消融率與T2 信號相關(guān)，而消融率與治療后肌瘤術(shù)后長期癥狀緩解、肌瘤局部復(fù)發(fā)、再干預(yù)均有相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，相比T2低信號，均勻高信號與混雜高低信號是再干預(yù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相關(guān)系數(shù)分別為1.569、1.518，T2WI均勻高信號再干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)是低信號的4.803倍，而混雜高低信號再干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)為低信號的4.562 倍，均勻高信號的再干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)最高，與既往研究結(jié)論一致[22]。不同的病理類型是子宮肌瘤不同T2WI 信號特征的基礎(chǔ)[23]，普通型子宮肌瘤細(xì)胞纖維成分較多而細(xì)胞液較少，常表現(xiàn)為T2 低信號；退變型肌瘤內(nèi)部常合并變性、液化壞死、出血、鈣化等，組織結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，多表現(xiàn)為混雜信號；富細(xì)胞型肌瘤細(xì)胞密度高、排列規(guī)律、含水量多、膠原纖維稀疏，常表現(xiàn)為均勻稍高信號[24]。高含水量或富血液都會不同程度帶走HIFU消融過程中匯集于焦點(diǎn)的部分熱量，不利于能量沉積，造成消融效果不滿意[25]。雌激素和孕激素在富細(xì)胞型肌瘤中高表達(dá)[26]，也是其容易復(fù)發(fā)的因素之一。因此，不同T2WI 信號特征所對應(yīng)的肌瘤不同的細(xì)胞組織構(gòu)成，也說明了均勻高信號子宮肌瘤消融難度最大，術(shù)后再干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)最高。

本研究發(fā)現(xiàn)肌瘤強(qiáng)化類型也是再干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，明顯強(qiáng)化的子宮肌瘤HIFU 治療后再次干預(yù)治療的風(fēng)險(xiǎn)大于輕度強(qiáng)化的肌瘤，其再干預(yù)的可能性是輕度強(qiáng)化肌瘤的2.932 倍。既往研究發(fā)現(xiàn)[27-28]，相比血供不豐富的子宮肌瘤，HIFU 治療時(shí)的能量在血供豐富的肌瘤中沉積更加困難。HIFU 治療的原理是將體外超聲匯集于靶點(diǎn)，使靶組織溫度升高而產(chǎn)生不可逆的凝固性壞死。流動的血液會帶走一部分超聲治療時(shí)的熱量，使得局部治療能量的沉積減少，焦點(diǎn)組織溫度升高減慢，造成超聲治療時(shí)間延長，消融困難，容易出現(xiàn)局部殘留。Zhao等[29]采用離體肝臟灌注系統(tǒng)探究了微循環(huán)灌注流量對HIFU消融體積產(chǎn)生的影響，結(jié)果顯示，在連續(xù)高強(qiáng)度聚焦超聲的作用下，組織壞死體積的大小與血流灌注量成反比。子宮微環(huán)境中，血管內(nèi)皮生長因子及其受體的高表達(dá)對子宮肌瘤血管的生成也發(fā)揮了重要作用[30]，活躍的血管形成將促進(jìn)肌瘤的復(fù)發(fā)，肌瘤的生長速度與其內(nèi)血管比例呈正相關(guān)[31]。因此，明顯強(qiáng)化的子宮肌瘤HIFU 治療后接受再次干預(yù)治療的風(fēng)險(xiǎn)較輕度強(qiáng)化的肌瘤更大。

擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging,DWI）是目前唯一能反映活體生物組織內(nèi)部微觀分子結(jié)構(gòu)運(yùn)動的成像方式，常規(guī)單指數(shù)模型DWI只反映了組織中水分子的擴(kuò)散運(yùn)動，忽略了活體組織中毛細(xì)血管網(wǎng)中血流灌注對ADC 值的影響。采用多b 值掃描的IVIM-DWI 基于雙指數(shù)模型計(jì)算出SlowADC 值、FastADC值、f值，無需對比劑就能分辨出組織的擴(kuò)散信息和灌注信息，可更為全面地反映目標(biāo)組織純水分子的擴(kuò)散和微循環(huán)灌注的特征。本研究中納入了4 種擴(kuò)散相關(guān)參數(shù)，即StandardADC 值、SlowADC 值、FastADC值和f值，最終只有SlowADC值進(jìn)入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸方程。SlowADC 值即真性擴(kuò)散系數(shù)，基于高b 值（b 值＞200 s/mm2）計(jì)算得出，反映體素內(nèi)水分子真實(shí)擴(kuò)散狀態(tài)，主要受細(xì)胞結(jié)構(gòu)、密集度和核質(zhì)比等因素影響[32-33]，通常認(rèn)為SlowADC值與組織細(xì)胞數(shù)目、核質(zhì)比呈負(fù)相關(guān)。高SlowADC值說明水分子擴(kuò)散快、細(xì)胞密度低[34]。而SlowADC 值較低的肌瘤平滑肌細(xì)胞含量豐富、排列緊密，細(xì)胞外間隙較小、間質(zhì)膠原纖維較少、水分子擴(kuò)散明顯受限[35]，這樣的微觀結(jié)構(gòu)與富細(xì)胞型肌瘤鏡下表現(xiàn)比較符合，也符合既往研究富細(xì)胞型子宮肌瘤消融困難的結(jié)論[36]。Cox 回歸分析顯示SlowADC 值與子宮肌瘤HIFU 治療術(shù)后再干預(yù)呈負(fù)相關(guān)，即SlowADC值越低，再干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)越高。

本研究中，患者年齡與再干預(yù)情況呈負(fù)相關(guān)，與既往研究結(jié)論一致[10]。子宮肌瘤是激素依賴性腫瘤，其生長與激素水平有密切聯(lián)系，相比年齡較大的女性，年輕女性通常具有較高的雌孕激素水平。年齡較大的女性尤其是圍絕經(jīng)期女性，子宮往往存在不同程度的萎縮，肌瘤血供也相應(yīng)減少[37]。少血供是超聲能量易于沉積的一個重要因素，這可能是年齡較大女性HIFU療效較好的原因之一。在隨訪的過程中我們還觀察到，個別圍絕經(jīng)期女性即使在HIFU 治療后癥狀緩解不明顯或癥狀復(fù)發(fā)，也未進(jìn)行再干預(yù)治療，追問原因是患者期望進(jìn)入絕經(jīng)期后癥狀無好轉(zhuǎn)再進(jìn)行干預(yù)，這可能也是年齡較大組患者再干預(yù)率低的原因之一。再者，年輕女性距離絕經(jīng)期的生命周期更長，這也增加了肌瘤復(fù)發(fā)的可能性。

3.2 列線圖模型的臨床實(shí)用價(jià)值

上述研究結(jié)果表明，年齡＜34歲、T2WI呈均勻高信號或混雜高低信號、T1WI 增強(qiáng)呈顯著強(qiáng)化、SlowADC值＜0.83×10-3mm2/s，存在這些特點(diǎn)的患者HIFU 術(shù)后有再次干預(yù)治療的風(fēng)險(xiǎn)，可能并不適合進(jìn)行HIFU 治療，或者在進(jìn)行子宮肌瘤HIFU 消融時(shí)針對該部分患者應(yīng)適當(dāng)增大治療功率或延長消融時(shí)間，在其治療前應(yīng)與患者進(jìn)行充分溝通告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況，制訂更為精確的個性化治療方案，以降低再干預(yù)的發(fā)生率，提高子宮肌瘤患者術(shù)后的長期生活質(zhì)量，可縮短患者住院時(shí)間、間接降低社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.3 局限性與展望

本研究的局限性：（1）本次研究為回顧性研究，選擇研究對象時(shí)只納入了單發(fā)肌瘤或多發(fā)肌瘤中最大的肌瘤進(jìn)行分析，同時(shí)部分信息不完整的患者被排除，研究對象的選擇存在一定的偏倚；（2）因本研究中再干預(yù)患者人數(shù)有限，僅進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，無法獲取足夠的人群進(jìn)行有效外部驗(yàn)證；（3）再干預(yù)治療的影響因素較多，患者經(jīng)濟(jì)條件、受教育程度、心理因素等均可能影響其是否接受再干預(yù)治療，這些異質(zhì)性可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生不同程度的影響。后期研究中，將針對這些問題做更大樣本量、多中心、多因素的前瞻性研究。

綜上所述，我們基于多參數(shù)MRI評估了子宮肌瘤患者HIFU 治療后再干預(yù)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，并進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)分層，所構(gòu)建的列線圖可以客觀、較準(zhǔn)確地預(yù)測子宮肌瘤HIFU 術(shù)后的預(yù)后，并且可以帶來潛在的臨床獲益。對列線圖預(yù)測模型進(jìn)行充分、合理地利用，可以幫助臨床醫(yī)生制訂個體化治療方案，從而降低子宮肌瘤HIFU治療后再干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。