MRI直方圖在胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤和彌漫性星形細(xì)胞瘤鑒別診斷中的價(jià)值

趙偉，丁爽，罕迦爾別克·庫錕，王寶龍，王云玲

胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor, DNET）屬于世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）1 級腫瘤，在最新的2021 年WHO CNS 腫瘤分類中屬于膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤，為CNS最常見的癲癇相關(guān)性腫瘤之一[1]，好發(fā)于兒童及青少年，常伴有頑固性癲癇的癥狀，手術(shù)切除是有效的治療方法。DNET 診斷依賴MRI 檢查，然而在很多情況下，DNET 易與彌漫性星形細(xì)胞瘤（diffuse astrocytoma, DA）相混淆，需要影像科醫(yī)師依靠臨床積累的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行鑒別診斷。DA 是一種生長較為緩慢的原發(fā)腦部腫瘤，其惡性程度較低，如不及時(shí)治療，患者預(yù)后差異非常大。一旦發(fā)生惡性分化，則表現(xiàn)為WHO 3 級或4 級腫瘤。大多數(shù)患者僅以癲癇發(fā)作起病，并部分伴有頭痛、頭暈的癥狀，因?yàn)槟[瘤具有浸潤性，手術(shù)全切并根據(jù)基因分型配合放化療治療效果較好[2]。術(shù)前準(zhǔn)確鑒別DA 和DNET，對于指導(dǎo)臨床治療、減少術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生及提高患者生存期有著重要意義。直方圖分析是通過計(jì)算機(jī)后處理技術(shù)，對醫(yī)學(xué)圖像的灰階特征、空間特征及像素間關(guān)系進(jìn)行定量分析[3]，能夠提供肉眼無法看到的信息，不依賴于影像科醫(yī)生的主觀判斷。

近些年來已經(jīng)有文獻(xiàn)[4-6]對DNET 及DA 的MRI 影像特點(diǎn)進(jìn)行了報(bào)道，但大部分是應(yīng)用常規(guī)影像學(xué)檢查方法予以鑒別，如形態(tài)、血供、邊界等，也有一些文獻(xiàn)[7-8]使用了功能磁共振、氟代脫氧葡萄糖（fluoro deoxy glucose,FDG）正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography,PET）/MR、FDG-PET/計(jì)算機(jī)體層攝影（computed tomography,CT）等檢查方法，雖然診斷效果較常規(guī)方式有所提升，但價(jià)格昂貴，需要患者配合度較高，而且部分檢查帶有輻射，并不適用于所有患者。直方圖分析無需圖像二次采集，可直接應(yīng)用于已掃描完成的圖像，節(jié)約患者檢查成本。而有關(guān)DNET 與DA 直方圖分析的相關(guān)內(nèi)容尚無報(bào)道，因此本文創(chuàng)新性地通過對DNET及DA患者的MRI圖像進(jìn)行直方圖特征分析，獲得二者直方圖特征的差異，提高術(shù)前對二者的精確診斷能力，及時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)，改善患者預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2014 年12 月至2021 年12 月經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的DNET患者21例及DA患者35例的一般臨床資料及影像資料。兩組的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)病理證實(shí)；（2）術(shù)前未經(jīng)任何治療；（3）臨床資料完整。兩組的排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）圖像質(zhì)量欠佳，有運(yùn)動偽影；（2）伴有顱內(nèi)其他疾病或精神疾病。在DNET 患者中，男10 例，女11 例，年齡3～38（22.40±9.30）歲。在DA 患者中，男20 例，女15例，年齡2～36（21.20±9.20）歲。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，免除受試者知情同意（審批文號：K202206-04）。

1.2 MRI檢查方法

所有患者均在首次就診時(shí)使用GE 3.0 T Signa Hdx 超導(dǎo)磁共振掃描儀行頭顱MRI 掃描，聯(lián)合8 通道頭部線圈進(jìn)行檢查。

掃描參數(shù)：（1）自旋回波序列。T1WI：TR 200 ms,TE 12 ms, FOV 256 mm×256 mm，層厚6.0 mm，層間距1 mm；T2WI: TR 3900 ms；TE 120 ms, FOV 256 mm×256 mm，層厚=6.0 mm，層間距=1 mm。（2）液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery,FLAIR）序列。TR 7600 ms，TE 170 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，層厚6.0 mm，層間距1 mm。（3）自旋回波平面回波序列。擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging, DWI），b=0、1000 s/mm2，TR 4500 ms，TE 50 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，層厚6 mm，層間距1 mm。

1.3 常規(guī)MRI特征分析及圖像直方圖參數(shù)提取

常規(guī)MRI 特征觀察指標(biāo)：病灶強(qiáng)化程度、瘤內(nèi)分隔、倒三角征及瘤周水腫。

直方圖分析：將患者M(jìn)RI 檢查的T2 FLAIR 影像資料從影像歸檔和通信系統(tǒng)工作站導(dǎo)出并以DICOM格式儲存，最終導(dǎo)入FireVoxel軟件。兩位副主任以上職稱的影像診斷專業(yè)醫(yī)師，在不了解臨床診斷結(jié)果的前提下，在軸位T2 FLAIR 圖像中勾畫感興趣區(qū)（region of interest,ROI）。首先篩選出腫瘤最大范圍的層面，再勾畫出腫瘤的形態(tài)范圍，包括出血、壞死、囊變區(qū)域，避開病灶周圍的水腫區(qū)域（圖1、2）。當(dāng)兩位醫(yī)師存在意見分歧時(shí)，通過共同討論得到一致意見。

通過FireVoxel 軟件對兩名副主任醫(yī)師勾畫的ROI 進(jìn)行直方圖分析，可以得到的直方圖參數(shù)包括均值、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、異質(zhì)性、偏度、峰度、熵值等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。平均值、中位數(shù)、偏度、熵符合正態(tài)分布，計(jì)量資料以（xˉ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。標(biāo)準(zhǔn)差、異質(zhì)性、峰度符合非正態(tài)分布，計(jì)量資料采用中位數(shù)結(jié)合四分位數(shù)間距[M（Q1,Q3）]表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。運(yùn)用多因素邏輯回歸對多種參數(shù)進(jìn)行聯(lián)合分析。采用受試者工作特征曲線分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的直方圖參數(shù)，繪制參數(shù)的曲線下面積（area under the curve,AUC），并以約登指數(shù)（敏感度+特異度-1）最大時(shí)的參數(shù)值為截?cái)啵╟ut-off）點(diǎn)，確定直方圖分析參數(shù)鑒別DNET 與DA 的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

21 例DNET 中，額葉6 例、顳葉8 例、島葉2 例、頂葉3例、枕葉2例。35例DA中，額葉11例、顳葉12例、島葉4 例、頂葉5 例、枕葉3 例。DNET 組與DA 組患者年齡、性別及腫瘤發(fā)生部位比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；颊咭话阗Y料具體見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical information between the two groups of patients

2.2 常規(guī)MRI特征分析及直方圖分析結(jié)果

DNET 組與DA 組病灶強(qiáng)化程度、瘤內(nèi)分隔及瘤周水腫比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；DNET組與DA組倒三角征相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體見表2。

表2 兩組患者常規(guī)影像特征比較Tab.2 Comparison of conventional imaging features between two groups of patients

對DNET 組與DA 組圖像進(jìn)行直方圖分析后發(fā)現(xiàn)，DA 組的平均值、中位數(shù)及峰度均高于DNET 組（P＜0.05），兩組標(biāo)準(zhǔn)差、異質(zhì)性、偏度和熵的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者直方圖分析參數(shù)值比較Tab.3 Comparison of histogram analysis parameter values between two groups of patients

直方圖分析峰度參數(shù)AUC 大于平均值及中位數(shù)的AUC，說明腫瘤峰度參數(shù)優(yōu)于平均值及中位數(shù)。當(dāng)峰度AUC 為0.690，根據(jù)約登指數(shù)得到cut-off 點(diǎn)取值0.107 時(shí)，其鑒別兩種腫瘤的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別是68.6%、66.7%和69.6%，見表4。

表4 直方圖分析參數(shù)鑒別兩種腫瘤的效能Tab.4 Efficacy of histogram analysis parameters to identify two types of tumors

采用logistic回歸分析對多種直方圖參數(shù)進(jìn)行聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，中位數(shù)+峰度及平均值+峰度的鑒別效能有所提高，其中平均值及峰度結(jié)合起來的直方圖參數(shù)相對于其他單一參數(shù)產(chǎn)生了較高的鑒別診斷能力，AUC 值最大（0.721），其敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為66.7%、77.1%、73.2%，三種參數(shù)相結(jié)合的鑒別診斷效能不及兩種參數(shù)相結(jié)合，見表5。

表5 直方圖分析參數(shù)聯(lián)合分析鑒別兩種腫瘤的效能Tab.5 Efficacy of combined histogram analysis parameters to identify two tumors

采用logistic回歸分析對多種直方圖參數(shù)及倒三角征進(jìn)行聯(lián)合分析，三個(gè)參數(shù)結(jié)合倒三角征鑒別效能均有所提高，AUC 值均＞0.80，平均值+中位數(shù)+峰度+倒三角征的鑒別診斷效能最好，AUC值為0.830，敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為85.7%、73.4%及78.6%，見表6。

表6 直方圖分析參數(shù)結(jié)合影像征象鑒別兩種腫瘤的效能Tab.6 Efficacy of histogram analysis parameters combined with imaging signs to identify two types of tumors

3 討論

本研究基于T2 FLAIR序列，首次提出了應(yīng)用MRI直方圖分析技術(shù)結(jié)合常規(guī)MRI 影像特征對DNET 和DA進(jìn)行鑒別診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MRI直方圖分析技術(shù)結(jié)合倒三角征對術(shù)前鑒別診斷DNET 和DA 有一定應(yīng)用價(jià)值，單因素或多因素MRI直方圖參數(shù)鑒別診斷價(jià)值有限。單因素參數(shù)中峰度的鑒別效能最好，多因素參數(shù)中平均值+峰度的鑒別效能最好，而多因素參數(shù)結(jié)合倒三角征鑒別診斷效能有了明顯提高。本研究發(fā)現(xiàn)，倒三角征對診斷DNET 具有一定的特異性，因此本研究創(chuàng)新性地應(yīng)用MRI直方圖分析結(jié)合倒三角征，提高術(shù)前對兩種腫瘤的鑒別診斷能力，對指導(dǎo)臨床治療、提高患者生存期及改善患者預(yù)后具有重要意義。

3.1 DNET影像學(xué)表現(xiàn)分析

DNET 是一種混合的神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤[9]，屬于WHO CNS 1 級腫瘤，由Daumas-Duport 于1988 年首次描述，常導(dǎo)致兒童和青少年早期癲癇發(fā)作[1]。DNET好發(fā)于內(nèi)側(cè)顳葉，其次是額葉，且已被證明是兒童人群中第二常見的致癇腫瘤[10]，其主要分子機(jī)制與BRAF改變和激活Ras/ERK、PI3K/AKT 和mTOR 信號通路有關(guān)[11]，在常規(guī)MRI 中，典型的DNET 常表現(xiàn)為邊界清楚的囊性或多囊性病變，在T1WI上呈低信號，在T2WI和FLAIR上均呈高信號。FLAIR高信號也可以出現(xiàn)在病變周圍的邊緣（環(huán)形征）。DNET 一般少有瘤周水腫和占位效應(yīng)，可能與其良性的傾向有關(guān)。在本研究的病例中，病灶在T2-FLAIR序列表現(xiàn)為稍低信號，由于病灶體積較小，影像科醫(yī)師易誤診為軟化灶。

在CT 和MRI 上，大約三分之一的患者可以看到結(jié)節(jié)狀、環(huán)狀或不均勻的對比增強(qiáng)。有些文獻(xiàn)指出[12-14]，倒三角征對于DNET 的診斷有顯著性作用，這可能與神經(jīng)膠質(zhì)纖維通路放射狀分布有關(guān)[13]。瘤內(nèi)分隔是另一個(gè)較特殊的影像表現(xiàn)，有學(xué)者認(rèn)為腫瘤內(nèi)的分隔反映其結(jié)構(gòu)上的分葉狀改變，其為正常皮質(zhì)、細(xì)胞密集的膠質(zhì)結(jié)節(jié)與疏松的膠質(zhì)神經(jīng)元成分之間的分界[15]。神經(jīng)影像、病理學(xué)、免疫表型和分子標(biāo)志物分析仍然是區(qū)分DNET與其他皮質(zhì)致癇腫瘤的關(guān)鍵因素。手術(shù)治療被認(rèn)為是治療DNET 的金標(biāo)準(zhǔn)，在大多數(shù)情況下，完全切除腫瘤具有良好的治療效果；部分切除或者放化療效果不及完全切除，這與DA手術(shù)切除輔以放化療的治療方案有所不同。DNET 預(yù)后多良好，但也有少數(shù)患者向膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)歸或惡變導(dǎo)致顱內(nèi)出血[16]。DNET主要與DA進(jìn)行鑒別。

3.2 DA影像學(xué)表現(xiàn)分析

星形細(xì)胞瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，結(jié)合新的分類標(biāo)準(zhǔn)、WHO分級標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)惡性表型的分子生物學(xué)標(biāo)志物特征，新版腫瘤分類將DA 分為成人型彌漫性膠質(zhì)瘤、兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤和兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤，而按照2016年的標(biāo)準(zhǔn)分為異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase,IDH）突變型、IDH 野生型和未另行規(guī)定的（not otherwise specified, NOS）類別[9]。DA于成年人多見，多位于大腦半球，其中以額葉較為常見，也可少數(shù)發(fā)生于小腦等其他部位。癥狀多表現(xiàn)為頭暈、頭痛、惡心、癲癇等。病灶在T1WI 呈等或稍低信號，T2WI 及T2 FLAIR 呈高信號，DWI 多以等或低信號，增強(qiáng)掃描病灶多無明顯強(qiáng)化，或局部呈輕度斑片狀或結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，病灶周圍有輕度水腫。DA雖屬于低級別腫瘤，但有進(jìn)展為高級別腫瘤的趨勢，并且術(shù)后易復(fù)發(fā)。DA 的分子分型對于手術(shù)方案及輔助放化療的制訂有著重要的指導(dǎo)作用。IDH突變病例的預(yù)后似乎比IDH野生型要好[2]。對于高風(fēng)險(xiǎn)低級別星形細(xì)胞瘤患者（年齡超過40歲，術(shù)前腫瘤直徑超過5 cm，部分切除，IDH野生型），可以從放射治療中獲益[17]。

3.3 DNET與DA鑒別診斷新技術(shù)

DNET 與DA 在MRI 上表現(xiàn)較為相似，在臨床工作中，誤診率較高。傳統(tǒng)的MRI 序列對于鑒別DNET 與DA的意義有限，F(xiàn)LAIR序列是由美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦的，因?yàn)樗赗OI定位或術(shù)中導(dǎo)航的腫瘤形態(tài)學(xué)表現(xiàn)最好[18-19]。因此本研究選用T2 FLAIR 序列進(jìn)行直方圖分析。一些磁共振功能成像技術(shù)，如：波譜成像、灌注成像、磁敏感加權(quán)成像及擴(kuò)散張量成像等由于掃描時(shí)間較長、價(jià)格昂貴，并不適用于所有患者。雖然病理診斷是金標(biāo)準(zhǔn)，但在術(shù)前對兩種腫瘤進(jìn)行明確的鑒別對患者的治療方式至關(guān)重要，DNET主要是以手術(shù)切除，DA 一般是以手術(shù)輔以放化療，兩者預(yù)后差異較大。

直方圖分析是一種不依賴于主觀判斷的圖像量化方法，通過提取像素間的關(guān)系、灰度分布的特征等獲得不同的直方圖參數(shù)，能夠描述圖像的細(xì)微變化，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)，DNET 組平均值、中位數(shù)均小于DA組，考慮兩者病理基礎(chǔ)有所差異造成。在病理學(xué)上，DNET 主要由少突膠質(zhì)樣細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞和星形細(xì)胞3 種成分混合組成，而DA 主要是星形細(xì)胞起源，因此可能構(gòu)成了平均值及中位數(shù)的差異。峰度描述曲線峰的峰度和/或平坦度；峰越尖銳峰度越高，峰越寬和/或平坦峰度越低。本研究發(fā)現(xiàn)DNET 組峰度為負(fù)峰，而DA組峰度為正峰，考慮峰度可能與腫瘤細(xì)胞的壞死、不均勻分布有關(guān)。

Béresová 等[20]發(fā)現(xiàn)幾個(gè)異質(zhì)性參數(shù)顯示了不同原發(fā)腫瘤腦轉(zhuǎn)移灶之間的差異。Tian 等[21]所提出的放射組學(xué)MRI 方法能夠利用一組2D 直方圖特征高精度地區(qū)分多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，從而有助于快速、非侵入性地診斷腦內(nèi)病變。Su等[22]研究發(fā)現(xiàn)，將直方圖分析應(yīng)用于動態(tài)增強(qiáng)MRI，可以對Ⅱ級和Ⅲ級膠質(zhì)瘤進(jìn)行鑒別，較高的熵和較低的能量表示較高的異質(zhì)性，腫瘤的異質(zhì)性最高的區(qū)域表示腫瘤的級別最高。Sacconi 等[23]的研究表明，在肺腺癌中，均值、標(biāo)準(zhǔn)差及偏度與表皮生長因子受體突變有顯著相關(guān)性，熵與死亡事件相關(guān)，Zhang 等[24]提出，可以應(yīng)用MRI 直方圖分析將低級別膠質(zhì)瘤分為星形細(xì)胞瘤和1p/19q 共缺失型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，此項(xiàng)研究結(jié)果表明，可以為之后對直方圖參數(shù)與基因相關(guān)性探究提供一定的思路。直方圖分析可以用于鑒別不同疾病、鑒別腫瘤良惡性及腫瘤的分型等諸多方面。

3.4 局限性

本研究存在一定的局限性：（1）所研究病例的樣本量較少，并未按照年齡精細(xì)分為兒童組及成人組，得出的結(jié)論需今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證；（2）本研究ROI由兩名醫(yī)師憑主觀經(jīng)驗(yàn)勾畫，遇到觀點(diǎn)不同通過共同討論達(dá)成一致，并沒有客觀方法證明所勾畫ROI 的差異性，可能部分層面有所偏差；（3）本研究僅用T2 FLAIR 序列進(jìn)行直方圖分析，未結(jié)合其他平掃序列及增強(qiáng)掃描序列；（4）本研究所用直方圖分析為2D 分析，未進(jìn)行3D 直方圖分析。在今后的研究中需要逐步增加樣本量，利用多種序列，多種功能磁共振方法加以驗(yàn)證。

綜上所述，DNET在常規(guī)MRI掃描的倒三角征的征象較典型，具有很高的鑒別診斷意義，腫瘤輕度強(qiáng)化對診斷DA可能有一定幫助。直方圖分析參數(shù)的平均值、中位數(shù)及峰度對鑒別DNET 與DA 有一定的效能，平均值+中位數(shù)+峰度結(jié)合倒三角征鑒別能力更好。因此，常規(guī)MRI掃描聯(lián)合直方圖分析可以對兩種腫瘤進(jìn)行更加精確的術(shù)前診斷，對制訂不同的治療方案、提高患者預(yù)后具有重要意義。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。