慢性阻塞性肺疾病合并腎功能不全的關(guān)系研究

曾環(huán)峰，孫 杰

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院呼吸內(nèi)科學(xué)，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東 湛江 524000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種緩慢進(jìn)展的疾病，不完全可逆的氣流阻塞為其主要特征。預(yù)估到2030 年，全球每年約有超過450 萬人死于COPD 及其相關(guān)疾病。我國40 歲以上人群COPD患病率為13.7%，有將近1 億COPD 患者[1]，居我國疾病死亡原因的第3 位，其疾病負(fù)擔(dān)已居我國疾病的第2 位[2]，成為重要的衛(wèi)生公共問題。COPD 不僅能表現(xiàn)出肺部病變，還可以表現(xiàn)出各種肺外效應(yīng)和合并癥，顯著增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，多數(shù)的COPD 患者至少具有1 個(gè)相關(guān)合并癥[3]，而腎功能不全是容易被忽視的合并癥之一，其發(fā)病隱匿，癥狀缺乏特異性。該類患者中除因高血壓、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、其他心臟病變導(dǎo)致的心腎綜合征等常見致腎功能損傷的疾病，部分單純COPD患者同樣存在腎功能受損情況。目前對(duì)于COPD 患者腎損害方面的研究結(jié)果有限比較，尚不清楚COPD 與腎功能不全相關(guān)程度。因此，早期發(fā)現(xiàn)COPD 患者腎損害情況較難，尤其是對(duì)于血清肌酐水平正常但估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）降低的患者更為困難。本文就COPD 患者合并腎功能不全的流行病學(xué)特征、危險(xiǎn)因素、生物學(xué)標(biāo)志物，以及可能機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)特征

近年來，COPD 合并腎功能不全已備受關(guān)注。Mapel DW 等[4]通過對(duì)2284 例COPD 患者的研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者中慢性腎功能衰竭的發(fā)生率（2.89%）是對(duì)照組（0.79%）的3 倍以上。COPD 患者的急性腎功能衰竭發(fā)病率（1.40%） 也明顯高于對(duì)照組（0.59%），其中有27.1%的COPD 患者腎臟生物學(xué)標(biāo)志物水平高于正常上限的2 倍，這種差異可能是由于暴露于潛在的腎毒性藥物所致。Navaneethan SD等[5]的研究中發(fā)現(xiàn)COPD 患者和非COPD 患者的隱匿性CRF 發(fā)生率分別為20.8%和10.0%，均高于Mapel DW 等[4]的研究結(jié)果，但低于Incalzi RA 等[6]報(bào)道的43%。Terzano C 等[7]在對(duì)288 例意大利COPD患者7 年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，慢性腎功能衰竭CRF（26.3%）是COPD 患者中第2 常見的合并癥，僅次于高血壓（64.2%），但高于糖尿病（25.3%）和心臟?。?2.1%）。而Gjerde B 等[8]的研究中發(fā)現(xiàn)，來自挪威的COPD 患者腎功能衰竭發(fā)生率要低得多，為6.9%；非COPD 患者的發(fā)生率為0.8%。在性別差異方面，女性COPD 患者的CRF 患病率為9.6%，男性COPD 患者為5.1%。Nicolini A 等[9]的研究顯示，不同性別COPD 患者慢性腎衰竭的發(fā)病率有所不同，其中女性為1.5%，男性為2.6%。這些研究結(jié)果的差異可能是由于納入標(biāo)準(zhǔn)不同以及潛在的地區(qū)差異等多種原因造成的，許多研究報(bào)告COPD 患者隱匿性CRF 仍然不一致，但明確的是COPD 患者腎功能衰竭發(fā)生率較高。

目前僅有少數(shù)研究分析了COPD 于腎功能衰竭之間的聯(lián)系。有報(bào)道顯示[10]，急性腎功能不全是因COPD 急性加重而入院的男性老年人院內(nèi)死亡率（IHM）的重要預(yù)測(cè)因素。此外，COPD 加重后前6 個(gè)月內(nèi)，患有急性腎損傷（AKI）和COPD 惡化的患者其調(diào)整后的死亡率是無AKI 患者的1.80 倍。因此，腎功能可能影響COPD 患者的死亡率。雖然AKI 會(huì)增加死亡率，但穩(wěn)定和加重期的COPD 患者中AKI入院的發(fā)生率，以及COPD 加重時(shí)并發(fā)AKI 對(duì)死亡率的影響尚不清楚。而關(guān)于慢性腎臟?。–KD）對(duì)COPD 患者長期生存影響的證據(jù)也比較有限，一項(xiàng)來自德國的研究顯示，CKD 獨(dú)立于其他心血管合并癥與死亡率增加相關(guān)[11]。Sorino C 等[12]研究了3371例接受血管手術(shù)的患者的臨床資料，結(jié)果顯示中度和重度COPD 與CKD 患者的死亡率增加相關(guān)，而這種聯(lián)系在與中度COPD 患者中最強(qiáng)。

2 危險(xiǎn)因素

COPD 與腎功能不全存在許多共同的危險(xiǎn)因素，這些危險(xiǎn)因素可能對(duì)相關(guān)靶器官產(chǎn)生損傷，導(dǎo)致了疾病的進(jìn)展。COPD 急性加重期（AECOPD）患者發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為高齡、冠心病、貧血、癌癥、慢性腎病、高碳酸性腦病、急性呼吸衰竭和機(jī)械通氣。多變量分析表明，與無AKI 的患者相比，1、2或3 期AKI 患者的住院死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.9 倍、2.1 倍或6.0 倍，AKI 的發(fā)病率逐步上升[13]。其次，機(jī)械通氣是AECOPD 患者的一種重要治療手段，也是發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。有研究顯示[15]，COPDⅢ級(jí)患者發(fā)生腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)較COPDⅠ級(jí)患者升高2.31 倍，Ⅳ級(jí)患者較COPDⅠ級(jí)患者升高3.93倍。病情控制不佳除與炎癥水平相關(guān)外，還可能與重度COPD 易合并感染有一定聯(lián)系，反復(fù)感染以及抗感染治療過程中的藥物使用不當(dāng)，均可能增加腎損害的風(fēng)險(xiǎn)。Incalzi RA 等[6]對(duì)365 例65 歲以上穩(wěn)定期COPD 患者使用MDRD 公式估算eGFR，結(jié)果顯示隱匿性腎衰竭的患病率為20.8%。女性、老年、合并糖尿病、低血漿白蛋白、合并骨骼肌肉疾病患者更易患隱性腎衰竭，這些危險(xiǎn)因素均與去脂體重降低有關(guān)[16]。

3 腎損害生物標(biāo)志

在目前臨床實(shí)踐中，早期篩查COPD 合并腎功能損害的手段仍較欠缺，一些傳統(tǒng)的檢測(cè)項(xiàng)目如尿素氮（BUN）及肌酐（Scr）指標(biāo)體系的檢測(cè)因其非特異性、不敏感的原因，只有當(dāng)腎功能損害顯著時(shí)才有可能出現(xiàn)異常，并不能同步和真實(shí)地反映出腎臟損害[17]。既往有研究根據(jù)Cr 水平和微量白蛋白尿來評(píng)估CKD，但近年來有研究認(rèn)為血清半胱氨酸濃度（Cys）升高可能反映早期腎損害[18]，其作為檢測(cè)早期腎損害的內(nèi)在標(biāo)志而受到關(guān)注。該方法的優(yōu)點(diǎn)是Cys 水平不受肌肉質(zhì)量的影響。因此，推薦基于Cys估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR-Cys）而不是基于Cr 估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR-Cr）作為反映低肌肉質(zhì)量患者早期腎功能下降的指標(biāo)，其認(rèn)為eGFR-Cys 優(yōu)于eGFRCr 且其很少受年齡、肌肉等因素的影響，在輕度腎功能受損時(shí)就能產(chǎn)生變化[19]。

有研究表明[20]，血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）與反映COPD 病情嚴(yán)重程度的CAT 評(píng)分、mMRC 評(píng)分呈正相關(guān)，且PLR 水平越高，患者肺功能越差，IL-8、IL-6、CRP 等炎性因子水平越高。PLR 包含并整合了血小板與淋巴細(xì)胞的所有信息，能綜合地反映機(jī)體血小板激活，凝血系統(tǒng)及免疫炎性的狀態(tài)[21]。PLR 水平增高可作為評(píng)估此類患者預(yù)后的參考指標(biāo)之一，這可能與COPD 的炎癥效應(yīng)相關(guān)[22]。此外，Navaneethan SD 等[5]關(guān)注到了血栓前狀態(tài)、炎癥和CRF 之間可能存在的聯(lián)系，該研究發(fā)現(xiàn)具有血小板反應(yīng)蛋白1 型基序成員13（ADAMTS-13）具有炎癥調(diào)節(jié)作用。血栓前狀態(tài)和全身炎癥狀態(tài)可能有助于解釋COPD 中隱匿性CRF 的高發(fā)生率，血漿ADAMTS-13 水平可能是一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子。

4 潛在機(jī)制

目前，連接COPD 和腎損害的機(jī)制問題尚未完全闡明，系統(tǒng)性炎癥可能是COPD 合并癥機(jī)制的基礎(chǔ)。COPD 與氣道和肺實(shí)質(zhì)的慢性炎癥有關(guān)[23]。肺中的結(jié)構(gòu)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞會(huì)釋放多種炎癥介質(zhì)，包括脂質(zhì)、自由基、細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子。這些介質(zhì)會(huì)導(dǎo)致全身性炎癥，從而增加COPD 患者患心血管疾病、糖尿病和肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[23]。Amdur RL 等[24]研究了炎癥生物標(biāo)志物與CKD 進(jìn)展的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CKD 患者中血漿纖維蛋白原和TNF-α 水平升高以及血清白蛋白降低與腎功能減退相關(guān)。因此，全身炎癥可能是由肺部炎癥溢出到循環(huán)中引起的，這可能會(huì)導(dǎo)致CKD 的發(fā)生和進(jìn)展。此外，COPD 患者的高碳酸血癥和低氧血癥可能與腎功能不全有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[25]，COPD 患者急性發(fā)作期出現(xiàn)的高碳酸血癥和低氧血癥可加重患者的腎血管阻力，導(dǎo)致有效腎臟血流減少及肌酐清除率下降，進(jìn)一步引起腎臟損害，降低腎小球?yàn)V過率，這表明高碳酸血癥和低氧血癥在CKD 中起到了重要作用。其次，長期接觸腎毒性藥物會(huì)增加患CKD 的風(fēng)險(xiǎn)。Mapel DW 等[26]發(fā)現(xiàn)COPD 患者使用心血管藥物、抗生素和鎮(zhèn)痛藥的處方藥數(shù)量明顯高于年齡匹配和性別匹配的對(duì)照組。在另一項(xiàng)研究中，COPD 患者的CKD 患病率是對(duì)照組的3 倍，并且使用的腎毒性藥物約多30%[27]。此外，Oelsner EC 等[28]發(fā)現(xiàn)白蛋白尿與COPD 患者肺功能下降相關(guān)，其增加了COPD 相關(guān)的住院率及死亡率，這表明系統(tǒng)性微血管損傷可能有助于COPD患者發(fā)生CKD，與Gaddam S 等[29]的研究結(jié)論一致。

5 總結(jié)

COPD 已不僅是肺部疾病，而是一種全身性疾病。對(duì)于合并腎功能不全的患者需要進(jìn)行早期識(shí)別和干預(yù)，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)、完善相關(guān)疾病的診療就顯得越發(fā)重要。未來研究更需進(jìn)一步探索COPD 患者發(fā)生腎功能不全的病理生理機(jī)制，以更好地運(yùn)用于改善COPD 的治療，降低COPD 患者腎功能不全的發(fā)生率，進(jìn)而降低死亡率。