• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    eEF2K在癲癇突觸可塑性的研究進(jìn)展*

    2022-11-27 23:35:55楊茜3
    關(guān)鍵詞:可塑性磷酸化海馬

    楊茜3

    (1. 右江民族醫(yī)學(xué)院病理診斷與疾病中心,廣西 百色 533000;2. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院臨床病理科,廣西 百色 533000;3. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)科學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室,廣西 百色 533000)

    癲癇是一種反復(fù)發(fā)作的慢性腦部神經(jīng)系統(tǒng)疾病,全世界有超過7000萬人受累[1]。癲癇發(fā)作是由于興奮性和/或抑制性突觸傳遞失調(diào)引起的神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是一種抑制性神經(jīng)元,通過超極化抑制其突觸后靶點(diǎn),為興奮性神經(jīng)傳遞提供必要平衡。Heise C等[2]通過eEF2K基因敲除小鼠和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),eEF2K可以負(fù)向調(diào)控GABA,打破神經(jīng)元興奮性與抑制性之間的穩(wěn)態(tài),誘導(dǎo)癲癇的發(fā)生。激活eEF2K,不僅可以誘發(fā)癲癇發(fā)作,還參與了學(xué)習(xí)和記憶能力的調(diào)節(jié)。目前可用的癲癇藥物雖然可以緩解癲癇發(fā)作,但沒有改變潛在致病過程。長(zhǎng)期反復(fù)癲癇發(fā)作的患者仍伴有學(xué)習(xí)、記憶能力的下降,而背后的分子信號(hào)機(jī)制卻令人難以捉摸。

    突觸可塑性是指突觸對(duì)其神經(jīng)元回路中的活動(dòng)做出適應(yīng)改變的能力。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression,LTD)是兩種編碼記憶的突觸可塑性形式。這種突觸傳遞強(qiáng)度的長(zhǎng)期變化被假設(shè)為支持信息存儲(chǔ),因此突觸可塑性被認(rèn)為是構(gòu)成學(xué)習(xí)與記憶的基礎(chǔ)。大量證據(jù)表明,蛋白質(zhì)從頭合成和mRNA翻譯是持久記憶和突觸可塑性形成的必要條件[3]。激活eEF2K誘導(dǎo)eEF2磷酸化并抑制eEF2活性,阻礙核糖體沿著mRNA移動(dòng)合成蛋白質(zhì)[4]。因此,eEF2作為蛋白質(zhì)合成的重要調(diào)節(jié)因子,是突觸可塑性、記憶鞏固作用的潛在調(diào)節(jié)因子[5]。最近研究表明,阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease,AD)存在LTP功能減弱,這是由于AD中存在eEF2過度磷酸化,導(dǎo)致海馬CA1區(qū)LTP損傷加重學(xué)習(xí)和記憶缺陷[6-7]。癲癇與AD存在共病——學(xué)習(xí)和記憶能力下降,我們有理由認(rèn)為癲癇患者中學(xué)習(xí)和記憶能力下降是eEF2/eEF2K通過調(diào)節(jié)突觸可塑性功能來發(fā)揮了重要的細(xì)胞學(xué)機(jī)制。

    1 eEF2K結(jié)構(gòu)與功能

    eEF2K活性依賴于鈣/鈣調(diào)蛋白(Ca/CaM)的調(diào)節(jié),又被稱為鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅲ(CaMKⅢ)。eEF2K的結(jié)構(gòu)與常規(guī)的蛋白激酶不同,在序列上與主要的蛋白激酶超家族(絲氨酸/蘇氨酸/酪氨酸激酶)具有有限的相似性和同源性[8]。

    細(xì)胞和生物體的生存都需要蛋白質(zhì)合成來維持,而eEF2K使eEF2在Thr56位點(diǎn)上發(fā)生磷酸化,抑制其與核糖體的相互作用,阻礙蛋白的合成[4]。eEF2磷酸化與蛋白質(zhì)從頭合成的減少有關(guān),Beckelman BC等[6]在證明Tg19959 AD模型小鼠中存在p-eEF2高表達(dá)的情況下通過翻譯表面?zhèn)鞲?SUnSET)方法檢測(cè)到小鼠海馬區(qū)蛋白質(zhì)從頭合成顯著減少。這進(jìn)一步驗(yàn)證了eEF2/eEF2K在mRNA翻譯的延伸期調(diào)控中發(fā)揮核心作用,eEF2去磷酸化是促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的重要角色。

    2 eEF2K活性的調(diào)節(jié)

    eEF2K的活性除受鈣離子調(diào)節(jié)外,還受多種通路的調(diào)控。目前已知的影響eEF2K活性的上游分子有mTOR、AMPK和ERK[8]。mTOR是細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)及能量維持的重要傳感器,是eEF2K重要的上游分子,可以負(fù)向調(diào)節(jié)eEF2K活性,解除對(duì)eEF2的抑制[9]。mTORC1在Ser70、Ser78、Ser359、Ser392、Ser396、Ser470、Ser2448和Ser2481位點(diǎn)上抑制eEF2K的活性,阻止eEF2磷酸化,誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成[10-11]。mTORC1還可能激活核糖體蛋白S6激酶(S6K),促進(jìn)eEF2K在Ser366處被S6K磷酸化[12]。有趣的是,抑制eEF2K活性不能反向影響mTORC1信號(hào)傳導(dǎo),p-mTOR(S2448)及其2個(gè)已知的下游底物p-70S6K(Thr389)和p-4EBP1水平?jīng)]有改變[13]。

    ERK是eEF2K另一個(gè)的負(fù)向調(diào)控因子,包括ERK1和ERK2,在細(xì)胞周期中起到調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和G1/S轉(zhuǎn)換作用[14]。ERK可以通過兩種不同的方式調(diào)節(jié)eEF2K的活性,第一種涉及eEF2K在Ser359的直接磷酸化,導(dǎo)致eEF2K失活[14]。第二種方式是ERK通過誘導(dǎo)p90核糖體蛋白S6激酶(p90RSK)使eEF2K的Ser366位點(diǎn)磷酸化,導(dǎo)致其失活[12]。在2007年一項(xiàng)研究中,eEF2K的Ser377位點(diǎn)也被ERK信號(hào)磷酸化[14]。此外,ERK1/2通過激活CDKs和mTOR途徑驅(qū)動(dòng)某些癌癥的發(fā)展,導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)展和蛋白質(zhì)合成。反之,ERK1/2的過度激活可以導(dǎo)致細(xì)胞增殖停滯、細(xì)胞凋亡、自噬和衰老。ERK1/2的活性不僅受外源正信號(hào)的介導(dǎo),還受內(nèi)源性負(fù)信號(hào)的介導(dǎo),如AMPK[15]。ERK通路在神經(jīng)性疾病受到的關(guān)注相對(duì)較少,在癌癥中有更深入的研究。

    除Ca2+/CaM可以正向調(diào)節(jié)eEF2K外,AMPK也被認(rèn)為是eEF2K活性的正調(diào)控因子[16]。AMPK是一種關(guān)鍵的能量傳感器,它通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝來維持能量穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)AMPK激活后通過磷酸化eEF2K來抑制蛋白質(zhì)延伸以保存能量,它還可以促進(jìn)p53的磷酸化,阻止DNA合成,導(dǎo)致G1期細(xì)胞周期停滯[17]。在細(xì)胞ATP低下的情況下,AMPK可通過多個(gè)位點(diǎn)磷酸化激活eEF2K,而新發(fā)現(xiàn)的Ser398[18]或Ser491/Ser492[19]對(duì)eEF2K在Ser366的磷酸化產(chǎn)生負(fù)面影響[14]。多種細(xì)胞應(yīng)激可以激活A(yù)MPK并增加eEF2 Thr56磷酸化,比如已被證實(shí)的有營(yíng)養(yǎng)剝奪[14]、核糖體應(yīng)激[20]和pH值的變化[21]。其中營(yíng)養(yǎng)剝奪誘導(dǎo)的AMPK激活阻斷了eEF2K和雙特異性絲裂絲溶蛋白激酶(MEK)1/2之間的相互作用,導(dǎo)致MEK1/2-ERK1/2核糖體蛋白S6激酶α-1(P90RSK)-eEF2K-MEK1/2信號(hào)環(huán)被破壞,從而導(dǎo)致ERK1/2的失活[14]。

    eEF2K似乎還參與了關(guān)鍵信號(hào)分子的激活,如PI3K/Akt、Src/FAK、MAPK、整合素β1、MCP1、細(xì)胞周期蛋白D1和c-myc以及腫瘤微環(huán)境[22]。除外在的信號(hào)通路調(diào)節(jié)外,eEF2K也受自身磷酸化調(diào)節(jié),Ser78、Ser359和Ser366磷酸化導(dǎo)致p-eEF2水平降低,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成增加,而Ser392、Ser398和Ser499殘基的磷酸化導(dǎo)致eEF2K激活和蛋白質(zhì)合成減少[22]。上述表明,eEF2K的活性受不同途徑的密切調(diào)控,但目前活性調(diào)節(jié)的確切機(jī)制尚不清楚。

    3 eEF2/eEF2K在突觸可塑性改變的作用

    eEF2/eEF2K信號(hào)通路通過調(diào)節(jié)突觸可塑性的形式來影響記憶形成,常見調(diào)節(jié)類型為代謝型谷氨酸受體依賴性LTD(deficiency of metabotropic glutamate receptor 5-dependent LTD,mGluRLTD)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(drain-derived neurotrophic factor,BDNF)誘導(dǎo)LTP[23-24]。在老年APP/PS1 AD模型小鼠中,加用eEF2K基因的抑制劑NH125后降低了eEF2磷酸化,挽救了小鼠海馬mGluR-LTD缺陷[25]。eEF2K另一高度選擇性抑制劑A484954不僅通過抑制eEF2K活性來增強(qiáng)海馬突觸傳遞,還增加海馬神經(jīng)元的活性[26]。Beckelman BC[6]在eEF2K+/-和Tg19959 /eEF2K+/-AD模型中同樣發(fā)現(xiàn)eEF2K基因減少抑制eEF2過度磷酸化,改善Tg19959AD模型LTP的損傷,但不影響β-淀粉樣蛋白病理改變。目前與X染色體相關(guān)的智力障礙蛋白聚谷氨酰胺結(jié)合蛋白1(PQBP1)被定為翻譯延伸和mGluR-LTD的新型調(diào)節(jié)劑,特異性結(jié)合非磷酸化eEF2并抑制eEF2K介導(dǎo)的磷酸化來調(diào)節(jié)海馬mGluR-LTD和mGluR-LTD相關(guān)行為[27]。老年小鼠隨著年齡增加,LTP也會(huì)減弱,而抑制eEF2K,減低eEF2的磷酸化,可以緩解AD小鼠在新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)(new object recognition,NOR)和水迷宮實(shí)驗(yàn)(morris water maze,MWM)任務(wù)中的記憶缺陷[6]。在前期研究中,給予小鼠腹腔注射鋰-匹羅卡品誘導(dǎo)小鼠癲癇發(fā)作,并對(duì)其進(jìn)行了場(chǎng)景恐懼行為學(xué)測(cè)試,結(jié)果顯示慢性癲癇小鼠恐懼記憶的形成及對(duì)場(chǎng)景恐懼記憶的回憶均受到了損害,而且LTP明顯減弱[28]。這些數(shù)據(jù)表明,不管是AD或癲癇小鼠,eEF2/eEF2K分子通過改變突觸可塑性來損害了學(xué)習(xí)記憶能力。

    腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)是調(diào)節(jié)突觸可塑性的核心因子,調(diào)節(jié)著海馬體和其他腦區(qū)LTP[24]。當(dāng)eEF2K失活,eEF2去磷酸化增加海馬BDNF蛋白合成[5]。靶向破壞BDNF基因的小鼠表現(xiàn)出SC-CA1突觸的基礎(chǔ)突觸傳遞和LTP改變,這可以通過外源性應(yīng)用重組BDNF來挽救。在PD患者和PD動(dòng)物模型中也存在突觸可塑性改變和認(rèn)知障礙現(xiàn)象,檢測(cè)海馬(CA1和CA2區(qū))中eEF2K活性增加,紋狀體、黑質(zhì)內(nèi)側(cè)核和迷走神經(jīng)背核(DMX)的eEF2K表達(dá)增加[7],在黑質(zhì)紋狀體通路中發(fā)現(xiàn)BDNF水平降低[29]。AD模型小鼠也表現(xiàn)出一致的現(xiàn)象,但經(jīng)過八臂迷宮和Y-maze水迷宮訓(xùn)練后,空間記憶的提高增加了海馬的BDNF mRNA水平,也改善了LTP的損傷[30]。eEF2K減少抑制AD小鼠相關(guān)的eEF2過度磷酸化,改善了記憶缺陷和海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)的損傷,從而挽救突觸收縮。

    樹突棘是神經(jīng)元突觸輸入的主要位點(diǎn),神經(jīng)元可塑性的形態(tài)相關(guān)性由樹突棘的密度和形態(tài)表示。樹突棘的數(shù)量或形狀的變化與突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶密切聯(lián)系[31]。eEF2K的減少減輕了樹突棘形態(tài)、突觸后密度形成、從頭蛋白質(zhì)合成和樹突多核糖體組裝方面的AD相關(guān)缺陷[6]。BDNF通過激活翻譯起始和延伸過程誘導(dǎo)樹突中的局部蛋白質(zhì)合成[32]。這是由mTORC1-真核引發(fā)因子4E結(jié)合蛋白(4EBP)信號(hào)傳導(dǎo)和mTORC1- eEF2信號(hào)傳導(dǎo)的介導(dǎo)的[33]。綜上認(rèn)為,eEF2/eEF2K路通對(duì)學(xué)習(xí)、記憶的影響主要體現(xiàn)在改變突觸可塑性的活性和形態(tài)及從頭蛋白合成,并通過多條通路實(shí)現(xiàn)。

    4 eEF2/eEF2K在癲癇中的作用

    癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,除表現(xiàn)出復(fù)雜的癲癇發(fā)作外,認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)/記憶、行為靈活性、精神疾病(如抑郁癥、焦慮癥、精神病和自閉癥譜系障礙)可合并存在[34]。GABA的紊亂被認(rèn)為是癲癇發(fā)作的關(guān)鍵,eEF2K負(fù)向調(diào)控GABA釋放,導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性和抑制性突觸傳遞之間的不平衡,增加癲癇的易感性[2]。另一項(xiàng)研究描述了在原代培養(yǎng)的海馬細(xì)胞中特異性抑制eEF2K導(dǎo)致不規(guī)則神經(jīng)元活動(dòng)變得同步化[42]。

    眾所周知,慢性癲癇患者除反復(fù)癲癇發(fā)作外還合并有學(xué)習(xí)和記憶能力減弱現(xiàn)象。激活eEF2K活性誘導(dǎo)癲癇發(fā)生同時(shí),還抑制相關(guān)蛋白合成及導(dǎo)致突觸可塑性失調(diào),加重認(rèn)知障礙。突觸蛋白(synapsins)在神經(jīng)傳遞中受到阻礙,突觸功能、突觸形態(tài)的選擇性分布都可導(dǎo)致興奮性和抑制性突觸傳遞之間的紊亂,導(dǎo)致癲癇發(fā)生[22]。eEF2/eEF2K通路在mRNA翻譯水平上調(diào)節(jié)海馬區(qū)興奮性/抑制性平衡,該通路的抑制將平衡推向抑制性一側(cè),而Synapsin1-KO小鼠eEF2K的遺傳或藥理學(xué)缺失可能挽救該小鼠的癲癇發(fā)作[2]。確實(shí),與WT小鼠以及synapsin1/eEF2K雙KO小鼠相比,Synapsin1-KO小鼠表現(xiàn)出強(qiáng)烈的癲癇表型[2]。有趣的是,磷酸化eEF2的水平在Synapsin1-KO中含量比WT高3倍多,當(dāng)它經(jīng)eEF2k抑制劑NH125處理后磷酸化eEF2歸一化到WT水平時(shí),Synapsin1-KO小鼠的癲癇表現(xiàn)得到解救[2]。Guo D等[35]研究人員發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇小鼠組中,mTOR信號(hào)通路異常激活。給予雷帕霉素治療后,在長(zhǎng)達(dá)4個(gè)月的視頻追蹤過程中,研究人員發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可以緩解甚至逆轉(zhuǎn)創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇小鼠的癲癇發(fā)作。Yang F等[36]建立了一個(gè)黑素細(xì)胞系mTOR過度激活的小鼠模型(Mitf-M-CreTsc2KO mice;cKOmice)),研究mTOR通路在黑色素生成中的調(diào)節(jié)作用,令人意外的是,這個(gè)小鼠模型出現(xiàn)了自發(fā)性復(fù)發(fā)性癲癇。eEF2K是 mTOR 信號(hào)通路中重要的靶物之一,并與蛋白質(zhì)翻譯密切相關(guān),因此,mTOR-eEF2K分子信號(hào)傳導(dǎo)通路可能是研究癲癇發(fā)病機(jī)制的重要的候選通路之一。

    Taha E等[8]發(fā)現(xiàn)eEF2/eEF2K通路是海馬神經(jīng)發(fā)生的上游,eEF2控制海馬齒狀回(dentate gyrus,DG)中神經(jīng)發(fā)生相關(guān)蛋白的表達(dá)。當(dāng)DG興奮性成熟神經(jīng)元中eEF2K-KO可增加幼齡小鼠神經(jīng)發(fā)生水平,改善海馬依賴性行為,并使老齡小鼠的認(rèn)知能力恢復(fù)至幼齡小鼠的認(rèn)知能力[8],說明eEF2/eEF2K信號(hào)對(duì)于成熟DG的神經(jīng)發(fā)生和特定相關(guān)行為能力起著關(guān)鍵作用。而調(diào)控eEF2磷酸化可以改變DG的興奮/抑制平衡,同時(shí)改善對(duì)癲癇的抵抗[2]。eEF2/eEF2K也可定位于突觸后間隙,Ca2+通過突觸后通道內(nèi)流,以及從內(nèi)部?jī)?chǔ)存釋放,激活神經(jīng)元樹突中eEF2/eEF2K通路,在過程中NMDA受體與谷氨酸結(jié)合介導(dǎo)的突觸后Ca2+內(nèi)流[5],這也就是說明激活NMDA受體可提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平,引起神經(jīng)元興奮性增加,誘發(fā)癲癇發(fā)作,而eEF2K介導(dǎo)的eEF2磷酸化參與其中。突觸活動(dòng)中除了NMDA型谷氨酸受體之外,MEK/ERK和mTORC1通路的調(diào)節(jié),以及AMP激酶的調(diào)節(jié),也可導(dǎo)致eEF2K活性快速而短暫的增加[4]。重要的是,突觸活動(dòng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元mTORC1和MEK/ERK的刺激需要Ca2+內(nèi)流。綜合起來,這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈表明eEF2K通過影響興奮/抑制平衡,成為治療疾病系統(tǒng)疾病,包括但不限于癲癇[2]。

    5 結(jié)語

    eEF2K在調(diào)整蛋白質(zhì)合成和特定mRNAs的翻譯中的作用越來越清楚。人們對(duì)于eEF2/eEF2K在癲癇/致癇發(fā)生和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究越來越深入,但仍缺乏關(guān)于癲癇發(fā)生及反復(fù)抽搐導(dǎo)致的學(xué)習(xí)和記憶能力的下降神經(jīng)病理生理學(xué)的確切機(jī)制的信息,以及這種獨(dú)特的激酶及其底物在神經(jīng)系統(tǒng)疾病蛋白翻譯功能障礙的作用。目前存在很多eEF2K有效的抑制劑,但作用仍是局限的。為了將eEF2/eEF2K靶向治療藥物用于各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究,開發(fā)更多的分子抑制劑在內(nèi)的高效、特異的治療策略仍然是當(dāng)務(wù)之急。

    猜你喜歡
    可塑性磷酸化海馬
    海馬
    甲基苯丙胺改變成癮小鼠突觸可塑性基因的甲基化修飾
    內(nèi)源性NO介導(dǎo)的Stargazin亞硝基化修飾在腦缺血再灌注后突觸可塑性中的作用及機(jī)制
    超聲刺激小鼠伏隔核后c-Fos蛋白及結(jié)構(gòu)可塑性改變的實(shí)驗(yàn)
    海馬
    ITSN1蛋白磷酸化的研究進(jìn)展
    “海馬”自述
    MAPK抑制因子對(duì)HSC中Smad2/3磷酸化及Smad4核轉(zhuǎn)位的影響
    轉(zhuǎn)GDNF基因的BMSCs移植對(duì)大鼠腦出血突觸可塑性的影響
    海馬
    成人一区二区视频在线观看| 老司机福利观看| av卡一久久| 99在线人妻在线中文字幕| 久久中文看片网| 久久久久久伊人网av| 国产 一区精品| 五月伊人婷婷丁香| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲精品自拍成人| 亚洲中文字幕日韩| 精品不卡国产一区二区三区| 少妇的逼水好多| av在线老鸭窝| 国产淫片久久久久久久久| 亚洲欧洲日产国产| 中文字幕av成人在线电影| 国产高清不卡午夜福利| 岛国毛片在线播放| 久久久久国产网址| 中文字幕精品亚洲无线码一区| av在线播放精品| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲av男天堂| 亚洲美女视频黄频| 国产精品久久久久久精品电影| avwww免费| 久久亚洲精品不卡| 美女大奶头视频| 亚洲国产精品sss在线观看| 日韩中字成人| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 久久欧美精品欧美久久欧美| 欧美+亚洲+日韩+国产| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 国产精品蜜桃在线观看 | 99精品在免费线老司机午夜| 欧美高清性xxxxhd video| 午夜激情福利司机影院| 久久久久网色| 精品免费久久久久久久清纯| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲精品国产成人久久av| 亚洲av免费在线观看| 国产成人福利小说| 亚洲欧洲日产国产| АⅤ资源中文在线天堂| 国产高清激情床上av| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 欧美精品一区二区大全| 1000部很黄的大片| .国产精品久久| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 99久久精品一区二区三区| 亚洲三级黄色毛片| 国内精品久久久久精免费| 又爽又黄a免费视频| 九九爱精品视频在线观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 人妻久久中文字幕网| 嘟嘟电影网在线观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产乱人偷精品视频| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 变态另类成人亚洲欧美熟女| 波野结衣二区三区在线| 成人特级黄色片久久久久久久| 免费观看在线日韩| 在线天堂最新版资源| 人妻夜夜爽99麻豆av| 一进一出抽搐gif免费好疼| 免费看a级黄色片| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 精品人妻视频免费看| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲欧美精品专区久久| 26uuu在线亚洲综合色| 国产高清激情床上av| 成人国产麻豆网| 欧美日韩在线观看h| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 日韩三级伦理在线观看| 国产一区二区在线av高清观看| 久久久久久大精品| 亚洲av一区综合| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 日韩欧美精品免费久久| 99久久精品国产国产毛片| 日韩欧美精品免费久久| 日本欧美国产在线视频| 给我免费播放毛片高清在线观看| 99在线视频只有这里精品首页| 国产成人aa在线观看| 人妻系列 视频| 中出人妻视频一区二区| 亚洲图色成人| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产精品人妻久久久久久| 97超碰精品成人国产| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产激情偷乱视频一区二区| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 又爽又黄a免费视频| 国产精品嫩草影院av在线观看| 毛片一级片免费看久久久久| 国产精品爽爽va在线观看网站| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品精品国产色婷婷| 精品免费久久久久久久清纯| 欧美成人a在线观看| 99久久精品一区二区三区| a级毛色黄片| 国产成人aa在线观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久久久性生活片| 美女高潮的动态| 亚洲图色成人| 日韩一区二区视频免费看| 成人欧美大片| 精品久久久久久久久久免费视频| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 久久精品影院6| 淫秽高清视频在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 欧美成人a在线观看| 久久久国产成人免费| 免费看日本二区| 亚洲人成网站在线播| 人妻久久中文字幕网| av在线老鸭窝| 搞女人的毛片| 欧美日韩综合久久久久久| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 日本五十路高清| 99久久精品热视频| 色吧在线观看| 青青草视频在线视频观看| 亚洲四区av| 精品人妻熟女av久视频| 免费在线观看成人毛片| 免费看日本二区| 久久久精品大字幕| 麻豆成人av视频| 亚洲中文字幕日韩| 国产精品福利在线免费观看| 在线观看一区二区三区| 国产av不卡久久| 国产成人福利小说| 色播亚洲综合网| 在线观看午夜福利视频| 热99re8久久精品国产| 夜夜夜夜夜久久久久| 精品日产1卡2卡| 中文字幕久久专区| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲精品自拍成人| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲国产欧美在线一区| 青春草亚洲视频在线观看| 性色avwww在线观看| 桃色一区二区三区在线观看| 午夜精品国产一区二区电影 | 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 黄色视频,在线免费观看| 一级毛片我不卡| 国产人妻一区二区三区在| 少妇熟女欧美另类| 久久人妻av系列| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 天堂中文最新版在线下载 | 免费看光身美女| 三级国产精品欧美在线观看| av国产免费在线观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 22中文网久久字幕| 亚洲欧美日韩无卡精品| 99热只有精品国产| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲av第一区精品v没综合| 春色校园在线视频观看| 国产视频内射| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 人人妻人人看人人澡| 国产探花极品一区二区| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久精品人妻少妇| 黄片wwwwww| 亚洲18禁久久av| 69av精品久久久久久| 精品一区二区三区视频在线| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 日韩欧美在线乱码| 插逼视频在线观看| 男人舔奶头视频| 丰满的人妻完整版| 久久久久久伊人网av| 成人永久免费在线观看视频| 97超视频在线观看视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 亚洲第一区二区三区不卡| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 伦精品一区二区三区| 色哟哟哟哟哟哟| 99久久精品热视频| 国产精品三级大全| 午夜精品在线福利| 国产av一区在线观看免费| 不卡视频在线观看欧美| 91久久精品电影网| 我的女老师完整版在线观看| 日本av手机在线免费观看| 国产片特级美女逼逼视频| 亚洲图色成人| 99久久九九国产精品国产免费| 久久热精品热| 亚洲av男天堂| 亚洲av熟女| 麻豆av噜噜一区二区三区| 国产日韩欧美在线精品| 国产午夜精品论理片| 欧美又色又爽又黄视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产成人a∨麻豆精品| 麻豆av噜噜一区二区三区| 国产色爽女视频免费观看| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产乱人视频| 国产不卡一卡二| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 欧美一区二区亚洲| 精品人妻熟女av久视频| 国产 一区 欧美 日韩| h日本视频在线播放| av在线观看视频网站免费| 中文字幕熟女人妻在线| 禁无遮挡网站| 一级黄片播放器| 99精品在免费线老司机午夜| 免费观看在线日韩| 久久99热这里只有精品18| 在线观看美女被高潮喷水网站| 老司机影院成人| 亚洲不卡免费看| www.av在线官网国产| 蜜臀久久99精品久久宅男| 哪里可以看免费的av片| 能在线免费看毛片的网站| 亚洲人成网站在线播| h日本视频在线播放| 婷婷色综合大香蕉| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产老妇伦熟女老妇高清| 天堂影院成人在线观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 色噜噜av男人的天堂激情| 观看美女的网站| 国产亚洲欧美98| 内射极品少妇av片p| 国产 一区精品| 欧美日韩乱码在线| 欧美色欧美亚洲另类二区| 中文字幕久久专区| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产成年人精品一区二区| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产综合懂色| 小说图片视频综合网站| 久久久成人免费电影| 国产精品久久视频播放| 久久久国产成人精品二区| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产免费一级a男人的天堂| 免费电影在线观看免费观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 中出人妻视频一区二区| 麻豆成人av视频| 久久99精品国语久久久| 久久人人爽人人爽人人片va| 国内精品宾馆在线| 国产色婷婷99| 日韩一本色道免费dvd| 欧美一区二区国产精品久久精品| 乱系列少妇在线播放| 日韩一区二区视频免费看| 久久精品人妻少妇| 免费看美女性在线毛片视频| 男人狂女人下面高潮的视频| 不卡视频在线观看欧美| 婷婷六月久久综合丁香| 一个人观看的视频www高清免费观看| 99久久人妻综合| 国产老妇女一区| 欧美精品国产亚洲| 国产真实乱freesex| 麻豆一二三区av精品| 久久欧美精品欧美久久欧美| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 91精品国产九色| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产成人91sexporn| 久久午夜亚洲精品久久| 啦啦啦韩国在线观看视频| 中文字幕av成人在线电影| 国产黄a三级三级三级人| 热99re8久久精品国产| 91狼人影院| 日本色播在线视频| 久久韩国三级中文字幕| 直男gayav资源| 天堂中文最新版在线下载 | 欧美三级亚洲精品| 国产亚洲91精品色在线| 欧美色视频一区免费| 久久这里有精品视频免费| 久久久久久九九精品二区国产| 日韩制服骚丝袜av| 麻豆国产97在线/欧美| 简卡轻食公司| 成人亚洲精品av一区二区| 欧美+日韩+精品| 亚洲自拍偷在线| 免费搜索国产男女视频| 观看免费一级毛片| 一进一出抽搐gif免费好疼| 欧美日韩乱码在线| av女优亚洲男人天堂| 啦啦啦韩国在线观看视频| 久久热精品热| 我要搜黄色片| 午夜精品国产一区二区电影 | 热99re8久久精品国产| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 全区人妻精品视频| 色哟哟·www| 国产视频内射| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 美女国产视频在线观看| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产在线男女| 少妇人妻一区二区三区视频| 中国美女看黄片| 少妇的逼水好多| 午夜a级毛片| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 22中文网久久字幕| 一个人免费在线观看电影| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 欧美精品一区二区大全| 免费观看人在逋| 别揉我奶头 嗯啊视频| 我的老师免费观看完整版| 青春草亚洲视频在线观看| 欧美高清性xxxxhd video| 成人毛片a级毛片在线播放| 日本免费a在线| 国产单亲对白刺激| av福利片在线观看| 国产一区亚洲一区在线观看| 日韩一区二区三区影片| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产精品,欧美在线| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 黄色一级大片看看| 床上黄色一级片| 免费看日本二区| 国产精品一区二区性色av| 成人特级av手机在线观看| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 日本黄色视频三级网站网址| 淫秽高清视频在线观看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 日韩人妻高清精品专区| 69人妻影院| 国内精品久久久久精免费| 日日啪夜夜撸| 国模一区二区三区四区视频| 久久久欧美国产精品| 在线观看一区二区三区| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 人妻夜夜爽99麻豆av| 免费观看人在逋| 国产av一区在线观看免费| 大型黄色视频在线免费观看| 色播亚洲综合网| 国产探花在线观看一区二区| av国产免费在线观看| 午夜精品在线福利| 国产午夜精品论理片| 丰满人妻一区二区三区视频av| 三级毛片av免费| 一个人看的www免费观看视频| 九九热线精品视视频播放| 久久久久久久久久久丰满| 波多野结衣高清无吗| 国产精品久久视频播放| 国产成人午夜福利电影在线观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产精品久久视频播放| a级一级毛片免费在线观看| avwww免费| 三级毛片av免费| 黄色日韩在线| 国产精品精品国产色婷婷| 高清毛片免费看| 午夜福利高清视频| 岛国在线免费视频观看| 国产欧美日韩精品一区二区| 精华霜和精华液先用哪个| 久99久视频精品免费| 少妇高潮的动态图| 国产精品日韩av在线免费观看| 直男gayav资源| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 一个人观看的视频www高清免费观看| av专区在线播放| 日韩欧美精品v在线| 美女cb高潮喷水在线观看| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲国产欧美在线一区| 午夜福利成人在线免费观看| 男的添女的下面高潮视频| 欧美成人a在线观看| 人人妻人人看人人澡| www.色视频.com| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| av在线蜜桃| 亚洲七黄色美女视频| 国产激情偷乱视频一区二区| 热99在线观看视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产黄色小视频在线观看| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 丝袜美腿在线中文| 欧美最黄视频在线播放免费| avwww免费| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产成人精品婷婷| 精品久久久久久成人av| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | АⅤ资源中文在线天堂| 国产91av在线免费观看| 1000部很黄的大片| 免费观看人在逋| 欧美一级a爱片免费观看看| 美女国产视频在线观看| 韩国av在线不卡| 亚洲国产高清在线一区二区三| 91久久精品国产一区二区成人| 国产在线男女| 国产伦精品一区二区三区视频9| 人妻系列 视频| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 嫩草影院新地址| 国产精品电影一区二区三区| 看非洲黑人一级黄片| 久久精品国产亚洲网站| 精品不卡国产一区二区三区| 久久综合国产亚洲精品| av在线老鸭窝| 国产一区二区三区av在线 | 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 我要看日韩黄色一级片| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲美女视频黄频| 99热这里只有是精品在线观看| 国产精品一区二区性色av| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲欧美成人精品一区二区| 在线免费观看的www视频| 高清毛片免费看| 国产真实伦视频高清在线观看| 成人av在线播放网站| 一级黄色大片毛片| 91在线精品国自产拍蜜月| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 又粗又硬又长又爽又黄的视频 | 黄色日韩在线| 日本av手机在线免费观看| 中国美白少妇内射xxxbb| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 99久国产av精品国产电影| 少妇的逼水好多| 久久人人爽人人爽人人片va| 欧美另类亚洲清纯唯美| av天堂在线播放| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲第一区二区三区不卡| 天天躁日日操中文字幕| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 婷婷六月久久综合丁香| 久久精品久久久久久久性| 我的老师免费观看完整版| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 久久久久免费精品人妻一区二区| 久久久精品94久久精品| 99热精品在线国产| 精品一区二区免费观看| 干丝袜人妻中文字幕| 亚洲成人久久性| 插阴视频在线观看视频| 久久久久久久久久成人| 色综合站精品国产| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 神马国产精品三级电影在线观看| 久久久国产成人免费| 天堂中文最新版在线下载 | 亚洲欧洲日产国产| 99久久人妻综合| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 三级毛片av免费| 日韩人妻高清精品专区| 在线免费十八禁| 精品熟女少妇av免费看| 亚洲国产精品成人综合色| 欧美日韩国产亚洲二区| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 欧美一级a爱片免费观看看| 久久久久久伊人网av| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 一边摸一边抽搐一进一小说| 内射极品少妇av片p| 青青草视频在线视频观看| 久久这里有精品视频免费| 久久精品影院6| 亚洲第一电影网av| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 国产视频内射| 国产高潮美女av| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 日韩欧美国产在线观看| 久久这里只有精品中国| 极品教师在线视频| 国产极品天堂在线| 乱系列少妇在线播放| 日韩av不卡免费在线播放| 亚洲国产精品成人久久小说 | videossex国产| h日本视频在线播放| 亚洲国产精品成人综合色| 欧美激情国产日韩精品一区| 欧美性猛交黑人性爽| 18+在线观看网站| 亚洲欧洲日产国产| 日本一本二区三区精品| 99久久中文字幕三级久久日本| 99热这里只有是精品50| 免费电影在线观看免费观看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 免费观看a级毛片全部| 午夜精品国产一区二区电影 | 国产精品一区二区在线观看99 | 久久久a久久爽久久v久久| 一区福利在线观看| 国产精品永久免费网站| avwww免费| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产精品永久免费网站| 国产私拍福利视频在线观看| 国产在视频线在精品| 丰满的人妻完整版| 亚洲av成人精品一区久久| 日韩欧美三级三区| 欧美一级a爱片免费观看看| 男女边吃奶边做爰视频| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲无线在线观看| av在线亚洲专区| а√天堂www在线а√下载| 一个人看视频在线观看www免费| 中国国产av一级| 日韩国内少妇激情av| 亚洲av第一区精品v没综合| 国内精品一区二区在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲精品久久国产高清桃花| 在线观看免费视频日本深夜| 禁无遮挡网站| 国产免费一级a男人的天堂| 51国产日韩欧美| 2022亚洲国产成人精品| 亚洲一区高清亚洲精品| 五月伊人婷婷丁香| 日本三级黄在线观看| 久久中文看片网| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲无线在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 欧美变态另类bdsm刘玥| 乱人视频在线观看| 日韩国内少妇激情av| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲最大成人中文|