基于腸腎軸理論談通腑泄?jié)岱ㄖ委熉阅I臟病

雷芷晗，呂靜

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 11032；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110032)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的概念于2002年被首次提出[1],是指具有對(duì)健康產(chǎn)生影響的腎臟損傷標(biāo)志或腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)低于60 mL/(min·1.73 m2)，持續(xù)至少3個(gè)月的病理狀態(tài)[2]。隨著生態(tài)環(huán)境的改變以及人口老齡化趨勢(shì)，CKD患病率逐年升高，全球患病率約為9.1%[3]，且起病隱匿，預(yù)后不良，死亡率高，已經(jīng)成為嚴(yán)峻的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)2012年全國(guó)CKD流行病學(xué)調(diào)查報(bào)道[4]，我國(guó)CKD患病率達(dá)10.8%，據(jù)此估算我國(guó)成年CKD患者約有1.2億，如何緩解CKD進(jìn)展，提高診療效果是亟待解決的重要問(wèn)題，具有重要經(jīng)濟(jì)和社會(huì)意義。

腸道是人體最大的消化和排泄器官，也是人體最大的免疫系統(tǒng)。腸道內(nèi)滋養(yǎng)了超過(guò)100萬(wàn)億的微生物，構(gòu)成了復(fù)雜的腸道微生態(tài)系統(tǒng)[5]。最新臨床研究顯示[6-11]，腸道微生態(tài)系統(tǒng)與臨床多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[6]，帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化和自閉癥等大腦疾病[7]，結(jié)直腸癌[8]，肥胖[9]，心血管疾病[10]，腎臟疾病[11]等。2011年Meijers等[12]在國(guó)際透析大會(huì)上首次提出“腸-腎軸(gut-kidney axis)”學(xué)說(shuō)，在此基礎(chǔ)上，2015年，Pahl等[13]提出“慢性腎臟病-結(jié)腸軸(chronic kidney disease-colonicaxis)”概念，闡釋了腸道菌群的紊亂、腸道屏障功能受損、全身微炎癥反應(yīng)與CKD生理病理機(jī)制上存在的密切關(guān)系，為延緩CKD進(jìn)展提供了新的思路，使“從腸治腎”成為CKD治療的新途徑。

1 腸-腎軸理論與慢性腎臟病

腸-腎軸理論的核心觀點(diǎn)主要包括以下兩方面內(nèi)容：一方面CKD患者由于腎功能受損，導(dǎo)致體內(nèi)部分毒素不能及時(shí)排出體外，通過(guò)腸壁血管滲入到腸腔內(nèi)，使得尿毒癥毒素在腸道內(nèi)蓄積，進(jìn)而引起腸道微生態(tài)系統(tǒng)紊亂，干擾腸道菌群的組成和代謝，致使腸道內(nèi)有益菌減少，條件致病菌增加，加劇腸源性尿毒素、內(nèi)毒素的積蓄，加重腎功能損害，形成腸、腎之間的惡性循環(huán)[14]。另一方面，腸道菌群失衡導(dǎo)致腸道上皮屏障功能受損，腸上皮細(xì)胞間的通透性增加，腸源性尿毒素和條件致病菌易位進(jìn)入到血液循環(huán)中，進(jìn)而激活腸道粘膜免疫系統(tǒng)，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟微炎癥狀態(tài)，加劇CKD的進(jìn)展[14]。

腸道代謝所產(chǎn)生的腸源性尿毒素是加重CKD進(jìn)展的重要因素。腸源性尿毒素主要包括硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對(duì)甲酚(PCS)以及三甲胺-N-氧化物(TMAO)等蛋白結(jié)合類毒素；尿素氮、肌酐、尿酸等小分子尿毒素以及β2微球蛋白等中分子尿毒素[15]。IS和PCS是最廣泛研究的腸源性尿毒素[16]。腸道內(nèi)的細(xì)菌(如大腸埃希菌等)酵解色氨酸產(chǎn)生吲哚類物質(zhì)，經(jīng)肝臟代謝后產(chǎn)生IS；酵解酪氨酸和苯丙氨酸經(jīng)肝臟代謝后產(chǎn)生PCS[17]。IS或PCS的積累能夠促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，引起腎小管上皮細(xì)胞和腎間質(zhì)細(xì)胞的變性，最終導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化[18]。有研究發(fā)現(xiàn)[19]，在患有慢性腎衰竭的患者中，PCS和IS的血清水平分別升高了約10倍和50倍。IS和PCS水平升高引起的腎小管及腎間質(zhì)變性使得尿毒癥毒素更難以排泄，進(jìn)一步加重腎功能損傷。腸道菌群酵解膽堿、磷脂酰膽堿和L-肉堿等物質(zhì)，再經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生TMAO[20]。多項(xiàng)研究表明[21]，高血漿TMAO水平與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有顯著關(guān)聯(lián)。也有研究表明[22]，血漿TMAO水平與進(jìn)行性腎纖維化和功能受損相關(guān)且影響CKD患者長(zhǎng)期存活率。

CKD患者由于飲食限制，胃腸功能障礙以及抗生素的使用，常出現(xiàn)腸道營(yíng)養(yǎng)不良，易引起腸道菌群的變化[23]。有研究發(fā)現(xiàn)[24]，較健康人群相比，CKD患者腸道內(nèi)腸桿菌科、短狀桿菌、假單胞菌科、鹽單胞菌科和發(fā)硫菌屬等條件致病菌菌群顯著增加，而乳桿菌科、雙歧桿菌等有益菌屬顯著減少。腸道營(yíng)養(yǎng)不良在慢性全身性炎癥的發(fā)病機(jī)理中起著至關(guān)重要的作用[23]。腸道菌群失調(diào)可以刺激尿毒癥毒素的積累，進(jìn)而可以增加促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[23]。尿素氮在腸道最終被代謝成NH4OH，NH4OH是一種能夠引起細(xì)胞毒性和組織損傷的苛性堿，尿素氮的積累會(huì)導(dǎo)致腸道PH值上升，破壞腸道微生態(tài)系統(tǒng)[25]，NH4OH還會(huì)腐蝕腸上皮細(xì)胞緊密連接(TJ)蛋白。腸上皮細(xì)胞緊密連接(TJ)蛋白對(duì)腸道黏膜屏障功能起著重要作用,其受損會(huì)導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞間通透性增加，這樣腸腔內(nèi)的細(xì)菌、毒素等物質(zhì)就可以穿透腸黏膜，進(jìn)入其他組織、器官或循環(huán)系統(tǒng)，發(fā)生細(xì)菌或毒素移位[26]。這些腸道細(xì)菌、毒素的移位可以刺激免疫系統(tǒng)細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞被激活并分泌多種促炎性細(xì)胞因子，引起機(jī)體微炎癥反應(yīng)。另外含有腸桿菌科和變形桿菌科的革蘭陰性菌增多時(shí)，也可破壞腸道黏膜屏障功能、增加腸上皮細(xì)胞通透性[27]。腸道營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)還有利于炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素、干擾素γ和腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生。這些炎癥介質(zhì)引起的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)均可導(dǎo)致CKD患者微炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)，使患者長(zhǎng)期處于腎臟微炎癥狀態(tài)[28]。微炎癥狀態(tài)是公認(rèn)的導(dǎo)致CKD進(jìn)展的不良因素，能夠加重腎臟損傷，加速疾病進(jìn)程。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)于腸-腎軸的認(rèn)識(shí)

古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中并無(wú)CKD病名，按其臨床癥狀，可以將CKD歸屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“腰痛”“癃閉”“關(guān)格”“虛勞”“溺毒”等范疇。CKD病位主在脾腎，與五臟六腑相關(guān)。CKD病機(jī)復(fù)雜，病程纏綿，多屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。本虛多以脾腎虛衰為主，標(biāo)實(shí)多與濕濁、瘀血、毒邪有關(guān)，治療上應(yīng)補(bǔ)腎健脾，活血通絡(luò)，解毒化濁。

腎主藏精，為先天之本，脾主運(yùn)化，為后天之本。二者相互資生，共司水液代謝。“小腸受盛化物，大腸傳化糟粕”，腸道的消化吸收功能與“脾主運(yùn)化”密切相關(guān)，歸屬藏象學(xué)說(shuō)中脾胃運(yùn)化范疇?！毒霸廊珪て⑽浮穂29]云：“水谷之海本賴先天為之主，精血之海又必賴后天為之資。”由此可見(jiàn)，“腸-脾胃-腎”之間的相互關(guān)系是“腸-腎軸”理論的體現(xiàn)之一[30]。此外，“腎主水”“小腸主液，大腸主津”，腸與腎同屬下焦，共司水液代謝,也體現(xiàn)了腸-腎之間的密切關(guān)聯(lián)。

腎開(kāi)竅于二陰，主司二便。CKD患者多臟腑功能虛損，腎氣不固，膀胱氣化失司，開(kāi)闔不利，濁毒邪氣難以從小便排出，使得濕濁、瘀毒留于體內(nèi)，形成“溺毒”。《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》[31]有云：“其在皮者，汗而發(fā)之；其高者，因而越之；其下者，引而竭之；其中滿者，瀉之于內(nèi)”，亦有“清陽(yáng)出上竅，濁陰出下竅之言。因此想要祛除濁毒，必須令其有出路。故對(duì)CKD濕濁內(nèi)蘊(yùn)、彌漫三焦、蘊(yùn)結(jié)胃腸致腑氣不通者，常以通腑泄?jié)岱ㄔ鰪?qiáng)腸腑傳道功能，瀉濁排毒，使?jié)彡幍媒?，清?yáng)得升，恢復(fù)脾胃氣機(jī)升降，從而調(diào)節(jié)人體氣血、津液、陰陽(yáng)，祛邪以安正[32]。《素問(wèn)·五藏別論》[31]謂大腸“此受五臟濁氣，名曰傳化之府，此不能久留，輸瀉者也”，明確指出大腸傳導(dǎo)糟粕，排出代謝廢物[33]。由此可見(jiàn)，腸道是通腑泄?jié)岬闹饕饔貌课弧?/p>

3 通腑泄?jié)岱ㄖ委熉阅I臟病的臨床應(yīng)用

通腑泄?jié)岱ㄊ峭ㄟ^(guò)加強(qiáng)腸腑傳化功能，使蓄積于腸道的濕濁毒邪從大便排出，進(jìn)而調(diào)節(jié)臟腑氣機(jī)，祛邪以扶正，與腸腎軸理論不謀而合。臨床上通腑泄?jié)岱ǘ嘤糜贑KD后期，應(yīng)用最多的是以大黃為主的口服制劑或中藥灌腸方，運(yùn)用口服或中藥灌腸的方法，促進(jìn)腸道動(dòng)力，蕩滌腸腑積滯，攻下祛邪，臨床療效顯著。

3.1 口服湯藥以通腑泄?jié)?/h3>

通腑泄?jié)犷惙絼┒嘤山?jīng)方“大黃附子湯”加減化裁，通過(guò)辨證分析，配以清熱涼血、祛濕化濁、健脾補(bǔ)腎之品，蕩滌腸腑，扶正祛邪，標(biāo)本兼顧。

大黃是通腑泄?jié)犷惙絼?yīng)用最多的藥物，《神農(nóng)本草經(jīng)》[33]謂：“蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”。多項(xiàng)現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究表明[34-37]，從大黃中提取的5種單體可顯著降低腸黏膜通透性并增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞緊密連接(TJ)蛋白的表達(dá)，還能抑制腸道炎癥，降低人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，防止毛細(xì)血管滲漏，減少腸道損傷，保護(hù)腸粘膜屏障功能，進(jìn)而阻止細(xì)菌或毒素移位。也有研究表明[38]，大黃對(duì)腸道菌群紊亂有糾正作用，但有待進(jìn)一步證實(shí)。

郝鵬飛等[39]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，分析篩選大黃附子湯治療慢性腎衰竭的成分、作用靶點(diǎn)及富集通路，側(cè)面印證了大黃附子湯復(fù)方配伍的科學(xué)性及必要性，為其治療慢性腎衰竭提供現(xiàn)代藥理學(xué)支持。戴銘卉等[40]實(shí)驗(yàn)研究通腑泄?jié)岱?生大黃20 g，生槐花30 g，六月雪30 g，蒲公英30 g，生牡蠣30 g，附子10 g)對(duì)CKD模型大鼠腸道菌群及炎癥狀態(tài)改善情況以及其對(duì)腎功能的保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，通腑泄?jié)岱侥軌蛴行p少CKD模型大鼠糞便中大腸桿菌含量，增加雙歧桿菌含量，降低IL-6、TGF-β1及血Scr、BUN、UA、Cys C、IS水平，改善炎癥狀態(tài)，延緩腎臟損傷。

3.2 中藥灌腸以通腑泄?jié)?/h3>

中藥灌腸療法最早見(jiàn)于張仲景《傷寒雜病論》的“蜜煎導(dǎo)法”及“豬膽汁導(dǎo)法”，是通腑泄?jié)岱ǖ木唧w體現(xiàn)之一，自20世紀(jì)60年代初開(kāi)始廣泛應(yīng)用于CKD的治療且取得良好療效。中藥灌腸的方式使灌腸藥物可以直接作用于腸道黏膜或通過(guò)腸黏膜吸收，進(jìn)而保護(hù)腸黏膜屏障功能，調(diào)節(jié)腸道菌群，減少腸源性尿毒素(如IS)的產(chǎn)生和吸收，抑制腎臟微炎癥狀態(tài)，從而減少腎纖維化并延緩CKD進(jìn)展。

陳杰等[41]觀察降酐合劑保留灌腸治療毒邪蘊(yùn)結(jié)型腎功能不全患者的臨床療效，結(jié)果表明降酐合劑組的CRE、BUN、UA、Cys C水平均低于對(duì)照組，且炎癥因子(MCP-1)、TNF-α、IL-6水平均低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，降酐合劑灌腸能有效改善患者腎功能、減輕患者炎癥反應(yīng)，臨床療效顯著。ZENG等[42]用大黃素結(jié)腸沖洗5/6腎切除術(shù)的大鼠CKD模型，發(fā)現(xiàn)大黃素結(jié)腸沖洗能改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，減少了梭狀芽胞桿菌等條件致病菌的數(shù)量，增加了乳酸桿菌的數(shù)量，顯著降低了CKD模型大鼠BUN和IS水平，表明大黃素結(jié)腸沖洗引起的腸道菌群變化與尿毒癥毒素的減少和腎臟損傷的減輕密切相關(guān)。這一研究結(jié)果也可提示，對(duì)于慢性腎衰竭模型大鼠而言，以大黃為主的中藥灌腸方改善其體內(nèi)尿毒素蓄積的靶點(diǎn)可能不是腎臟，而是腸道。曾玉群[43]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)大黃素灌腸治療能夠減少CKD模型大鼠系統(tǒng)炎癥和腎臟損害，調(diào)節(jié)腸道微生物群的結(jié)構(gòu)，增加腸道中有益菌數(shù)量，減少致病菌數(shù)量，且尿素氮和IS尿毒素水平與致病菌呈正相關(guān)，與有益菌呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步明確大黃活性成分大黃素可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群改善腎功能、腎臟微炎癥狀態(tài)及腎纖維化，延緩CKD進(jìn)展。

除了單純的中藥灌腸療法，高位結(jié)腸透析聯(lián)合中藥灌腸及中藥結(jié)腸透析療法也在臨床上廣泛應(yīng)用且療效顯著。丁保明等[44]臨床觀察發(fā)現(xiàn)絡(luò)降濁湯保留灌腸聯(lián)合結(jié)腸透析治療組在hs-CRP、TNF-α、IL-6、BUN、CCr水平、中醫(yī)證候評(píng)分等方面均優(yōu)于單純結(jié)腸透析治療，且療效確切。喬茜[45]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)益腎湯經(jīng)結(jié)腸透析可以提高CKD 3～5期患者血清自噬相關(guān)蛋白Beclin1、LC3Ⅱ水平，增強(qiáng)患者自噬活性，改善微炎癥狀態(tài)，延緩CKD患者腎功能進(jìn)展。

4 小結(jié)及展望

基于腸-腎軸理論提出的“從腸治腎”思路與中醫(yī)學(xué)應(yīng)用通腑泄?jié)岱ㄖ委熌I病的方法不謀而合。目前，應(yīng)用以大黃為主的通腑泄?jié)犷惙絼┛诜蛑兴幑嗄c的方式治療CKD已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，且其臨床療效也通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究得以印證，足以證實(shí)應(yīng)用通腑泄?jié)岱ㄖ委烠KD的可行性。但通腑泄?jié)岱▽儆诠ハ蚂钚胺?，臨證時(shí)應(yīng)辨證論治，注意顧護(hù)正氣，另外大劑量大黃的長(zhǎng)期使用是否會(huì)引起大腸黑病變等問(wèn)題也需要進(jìn)一步關(guān)注。

隨著對(duì)腸道菌群在CKD發(fā)病機(jī)理中關(guān)鍵作用認(rèn)識(shí)的激增，腎病學(xué)者對(duì)腸道的關(guān)注度增高，并將其作為CKD相關(guān)并發(fā)癥的潛在原因?！皬哪c治腎”逐漸成為治療CKD及延緩CKD進(jìn)展的新手段。益生元、益生菌、口服吸附劑(AST-120)、α-葡萄糖苷酶的抑制劑、腸道微生物移植等腸道治療方式也逐漸被研究并應(yīng)用于CKD的治療，但其療效仍需進(jìn)一步證實(shí)[16]。但腸-腎軸理論的成熟及通腑泄?jié)岱ǖ呐R床應(yīng)用無(wú)疑為延緩CKD進(jìn)展提供了新的治療思路與方法。