活血解毒中藥有效成分以MAPK家族為靶點(diǎn)干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

張 艷，周慶兵，2，李丹丹，張 瑤，3，徐鳳芹，2

心腦血管疾病的發(fā)生率及致殘、致死人數(shù)逐漸升高，嚴(yán)重威脅著人民群眾的健康安全。其中動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病、腦梗死等眾多心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)[1]，其病理過(guò)程涉及血脂浸潤(rùn)、慢性炎性、內(nèi)皮損傷、平滑肌增殖等[2-3]。隨著CANTOS研究的成功，動(dòng)脈粥樣硬化抗炎治療地位更為突出[4]。在炎癥背景下，針對(duì)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)炎癥信號(hào)的治療可以作為干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的潛在策略。MAPK信號(hào)通路主要包括3個(gè)分支，其中細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)參與調(diào)控細(xì)胞增殖和分化，Jun N-末端激酶(Jun N-terminal kinase，JNK)和p38激酶同工酶介導(dǎo)炎癥、應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。同時(shí)MAPK信號(hào)通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化的多種機(jī)制。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為動(dòng)脈易損斑塊破裂引起血栓、炎癥反應(yīng)等形成急性心血管事件的病理特點(diǎn)與毒邪驟發(fā)性、火熱性等特點(diǎn)相契合。基于此，以陳可冀院士為主的科研團(tuán)隊(duì)提出了“瘀毒致變”學(xué)說(shuō)，使活血解毒方藥廣泛應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化的防治中。根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版，活血解毒中藥丹參、虎杖、川芎、梔子等及其活性成分可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化。活血解毒中藥有效成分干預(yù)MAPK與動(dòng)脈粥樣硬化的研究日益增多，基于此，本研究深入分析活血解毒中藥的有效成分，探討其靶向調(diào)節(jié)MAPK參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用機(jī)制。

1 脂質(zhì)浸潤(rùn)

高血脂作為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)斑塊的形成起著基礎(chǔ)性作用。近年來(lái)，植物源降脂藥越來(lái)越受關(guān)注，其中小檗堿(berberine)是目前報(bào)道最多的天然植物藥。與他汀抗羥甲基戊二酰輔酶A還原酶降脂途徑不同，小檗堿通過(guò)激活ERK1/2，穩(wěn)定低密度脂蛋白受體(LDL-R)mRNA的表達(dá)，導(dǎo)致血清低密度脂蛋白(LDL)降低，可作為降脂新途徑[5]。此外，薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以改善血脂異常病人的脂質(zhì)狀態(tài)[6]。川芎嗪(ligustrazine)是從川芎根莖中提取的生物堿成分。Duan等[7]對(duì)RAW264.7巨噬細(xì)胞和載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠主動(dòng)脈斑塊的研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可明顯增加膽固醇外流，抑制氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的吸收，從而改善巨噬細(xì)胞脂質(zhì)積累；川芎嗪通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和p38 MAPK信號(hào)下調(diào)清道夫受體，上調(diào)三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ABCA1)，從而抑制巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)積累。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，進(jìn)一步證實(shí)了川芎嗪對(duì)脂質(zhì)積累的抑制作用。梔子苷(geniposide)主要來(lái)源于中藥梔子，為環(huán)烯醚萜類成分。在體內(nèi)，梔子苷可以抑制西方飲食ApoE-/-小鼠總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。在體外，梔子苷通過(guò)調(diào)節(jié)與p38 MAPK和Akt信號(hào)通路相關(guān)的細(xì)胞膜中多種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)[下調(diào)清道夫受體抗體(SR-A)及上調(diào)ABCA1或清道夫受體B1(SRB1) mRNA和蛋白水平]的表達(dá)平衡，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化且抑制溶血磷脂酸(LPA)誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞形成[8]。在體內(nèi)，番紅花酸(crocetin)通過(guò)抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)和p38 MAPK信號(hào)通路等途徑對(duì)高膽固醇飲食致動(dòng)脈粥樣硬化Wistar大鼠產(chǎn)生降脂作用[9]。此外，丹參酮ⅡA也顯示出降脂潛力[10]。

2 內(nèi)皮損傷

在血脂異常、炎性因子等危險(xiǎn)因素刺激下，LDL-C進(jìn)入受損血管內(nèi)皮被氧化修飾為ox-LDL，加速血管內(nèi)皮的損傷，使得第一道防線被破壞。

2.1 內(nèi)皮細(xì)胞促炎活動(dòng)激活 川芎嗪可以抑制脂多糖(LPS)刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)中白細(xì)胞介素-8(IL-8)的表達(dá)，其機(jī)制可能是與阻斷ERK、p38和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路有關(guān)[11]。丹參屬于活血化瘀中藥，其主要脂溶性成分丹參酮ⅡA、隱丹參酮(cryptotanshinone)參與了抗動(dòng)脈粥樣硬化各個(gè)環(huán)節(jié)[12]。丹參酮ⅡA通過(guò)抑制MAPK通路，阻止晚期糖基化終產(chǎn)物和活性氧(ROS)的積累，從而抑制甲基乙二醛(MGO)誘導(dǎo)的上皮損傷[13]。白藜蘆醇(resveratrol)來(lái)源于中藥虎杖，是一種多酚類化合物。白藜蘆醇通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞ERK/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)-Thr495改善低剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激[14]。此外，白藜蘆醇通過(guò)促進(jìn)sirtuin-1誘導(dǎo)的NF-κB和p38 MAPK抑制作用，保護(hù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)的損傷[15]。宋蕊等[16]研究表明，白藜蘆醇通過(guò)抑制MAPK及NF-κB信號(hào)通路的激活，從而降低動(dòng)脈粥樣硬化家兔血清炎性因子水平白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、TNF-α。此外，王不留行黃酮苷通過(guò)抑制ROS/p38 MAPK，抑制ox-LDL誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)化、炎癥和細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)外抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[17-18]。黃芩苷、漢黃芩素(wogonin)均來(lái)源于中藥黃芩，為黃酮類化合物。在體內(nèi)黃芩苷抑制NF-κB和p38 MAPK信號(hào)通路，通過(guò)抗炎、降脂、抗氧化抑制ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化[19]。丹參酮ⅡA對(duì)ApoE-/-小鼠的干預(yù)研究表明，丹參酮主要通過(guò)調(diào)控競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(ceRNA)網(wǎng)絡(luò)，參與Ras、Rap1、MAPK、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)等炎癥信號(hào)通路的基因來(lái)干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化[20]；可能通過(guò)調(diào)控TNF-α/p38MAPK/NF-κB/視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)信號(hào)通路，發(fā)揮調(diào)脂及抗炎(TNF-α、RBP4)作用[10]。此外，其他一系列化合物也通過(guò)此機(jī)制對(duì)內(nèi)皮損傷表現(xiàn)出抗炎作用[21-23]。

2.2 內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 內(nèi)皮細(xì)胞在不同因素(如ox-LDL、炎性因子)刺激下發(fā)生凋亡。血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡導(dǎo)致內(nèi)皮完整性喪失，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[24]。

在體外，小檗堿通過(guò)阻斷JNK介導(dǎo)的信號(hào)通路，增加髓樣細(xì)胞白血病因子-1(MCL-1)表達(dá)和超氧化物歧化酶(SOD)活性，減輕炎性因子的刺激，保護(hù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞免受脂多糖誘導(dǎo)的凋亡[25]。此外，小檗堿可通過(guò)下調(diào)p38 MAPK和NF-κB信號(hào)通路，降低細(xì)胞炎性因子IL-6、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、白細(xì)胞介素-17A(IL-17A)、TNF-α表達(dá)和心肌細(xì)胞凋亡[26]。丹皮酚(paeonol)是從牡丹皮等中藥中分離得到的活性化合物。丹皮酚通過(guò)激活低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)/p38 MAPK/NF-κB通路抑制ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[27]。

3 巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中起著承上啟下的作用，通過(guò)清道夫受體吞噬ox-LDL轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，形成動(dòng)脈粥樣硬化最早的脂質(zhì)條紋，同時(shí)可分泌多種生長(zhǎng)因子[血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)]和促炎因子[TNF-α、白細(xì)胞介素-1(IL-1)]。許多藥用植物通過(guò)影響巨噬細(xì)胞的行為來(lái)實(shí)現(xiàn)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，如抑制泡沫細(xì)胞形成、抑制巨噬細(xì)胞炎癥、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化等。

3.1 抑制巨噬細(xì)胞炎癥 隱丹參酮通過(guò)抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路，抑制RAW264.7巨噬細(xì)胞炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6)的分泌[28]。趨化因子配體-20(CCL-20)作為一種趨化因子，在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。丹參酚酸A(salvianolic acid A)是從中藥丹參中提取的水溶性生物活性化合物，可通過(guò)抑制p38 MAPK減輕TNF-α誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞及ApoE-/-小鼠中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊趨化因子配體-20的產(chǎn)生，達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化及降脂作用[29]。

3.2 抑制泡沫細(xì)胞形成 巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成最早的脂質(zhì)條紋，是動(dòng)脈粥樣硬化最典型特征。一系列化合物通過(guò)抑制泡沫細(xì)胞形成及脂質(zhì)吸收來(lái)抑制動(dòng)脈粥樣硬化。穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide)屬于二萜內(nèi)酯類活性成分，在體內(nèi)，穿心蓮內(nèi)酯通過(guò)抑制p38 MAPK、ERK1/2和NF-κB信號(hào)通路，從而抑制ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞[30]。姜黃素(curcumin)是來(lái)源于姜黃根莖中的一種多酚類化合物，也可見于郁金、莪術(shù)等活血解毒藥物。姜黃素通過(guò)抑制p38 MAPK磷酸化，從而抑制ox-LDL誘導(dǎo)的CD36表達(dá)和泡沫細(xì)胞的形成[31]。梔子苷具有抗溶血磷脂酸誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞的作用。另外，梔子苷能通過(guò)MAPK、p38 MAPK和NF-κB信號(hào)通路明顯抑制巨噬細(xì)胞泡沫形成、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和促炎細(xì)胞因子表達(dá)[8，32]。此外，紅景天甙也有抑制泡沫細(xì)胞形成作用[33]。

3.3 巨噬細(xì)胞極化 巨噬細(xì)胞主要分為M1、M2巨噬細(xì)胞兩種亞型。M1巨噬細(xì)胞與Th1細(xì)胞交流，分泌基質(zhì)金屬蛋白酶促進(jìn)膠原分解，削弱纖維帽。相反的，M2巨噬細(xì)胞分泌抗炎因子抵消M1巨噬細(xì)胞的促炎作用，同時(shí)分泌促纖維生長(zhǎng)因子，維持斑塊穩(wěn)定[34]。

在體內(nèi)，梔子苷通過(guò)FOS/MAPK信號(hào)通路，分別抑制M1型巨噬細(xì)胞和促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，從而抑制和穩(wěn)定新西蘭兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展進(jìn)程[35]。姜黃素也有抑制M1型巨噬細(xì)胞極化的作用[36]。

3.4 抑制巨噬細(xì)胞凋亡 Guo等[37]研究表明，在RAW264.7巨噬細(xì)胞中，白藜蘆醇通過(guò)減少ROS生成、LOX-1和下調(diào)p38 MAPK通路來(lái)抑制ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡[37]。在體外，黃芩苷通過(guò)劑量依賴性增強(qiáng)p38和JNK磷酸化的表達(dá)促進(jìn)乙酰低密度脂蛋白(acetylate low-densitylipoprotein，AcLDL)和脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡[38-39]。

3.5 維持斑塊穩(wěn)定 姜黃素有降脂、抗炎、穩(wěn)定斑塊、抗氧化及抗巨噬細(xì)胞極化等藥理作用[33]。姜黃素通過(guò)抑制丙二醇甲醚醋酸酯(PMA)或ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/MAPKs和蛋白激酶C(PKC)信號(hào)通路的激活，減輕基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)劑(EMMPRIN)表達(dá)，以維持斑塊穩(wěn)定[40-41]。黃連素、水蛭提取物也有上述類似作用[42-43]。

4 血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)

VSMC是血管中重要的細(xì)胞組成，在動(dòng)脈粥樣硬化早期，VSMCs具有較強(qiáng)的活化增殖能力，對(duì)防止斑塊破裂具有重要的保護(hù)作用；然而，由于斑塊中脂質(zhì)的大量積累以及多種促炎因子生成，使得VSMC被ox-LDL激活，導(dǎo)致VSMC由“收縮”表型轉(zhuǎn)化為“合成”表型，這可能是促進(jìn)炎癥反應(yīng)和斑塊壞死的核心[44]。MAPK家族3個(gè)核心成員ERK、p38 MAPK、JNK與細(xì)胞增殖、遷移及血管重構(gòu)密切相關(guān)[45-46]。因此，靶向MAPK家族的植物源化合物是一種潛在的預(yù)防血管平滑肌細(xì)胞異常增殖和遷移的治療策略。

川芎嗪通過(guò)抑制ROS的過(guò)量產(chǎn)生和p38 MAPK/JNK/ERK的磷酸化，對(duì)高糖誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用[47]。此外，有研究表明，川芎嗪可通過(guò)抑制ERK和P38 MAPK信號(hào)通路的激活，逆轉(zhuǎn)血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF-BB)誘導(dǎo)的增殖表型，部分下調(diào)血小板源生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的VSMC的增殖和遷移[48]。穿心蓮內(nèi)酯以濃度依賴性的方式抑制血小板源生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的VSMC增殖，同時(shí)降低ERK1/2和增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)的表達(dá)[49]。血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)具有抗炎、抗凋亡、抗氧化應(yīng)激的作用[50]。Jiang等[51]研究認(rèn)為以TNF-α誘導(dǎo)VSMC可大量產(chǎn)生ROS，抑制血紅素加氧酶-1產(chǎn)生，并通過(guò)提升ERK1/2蛋白磷酸化水平、激活MAPK信號(hào)通路而誘導(dǎo)VSMC增殖和遷移。梔子苷、丹參酮ⅡA均通過(guò)誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1的表達(dá)、ERK/MAPK和Akt通路的激活以及ROS的產(chǎn)生來(lái)抑制TNF-α誘導(dǎo)的VSMC的遷移和增殖[51]。Li等[52]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA通過(guò)抑制MAPK信號(hào)通路和下調(diào)c-FOS表達(dá)，抑制VSMC增殖和減少內(nèi)膜增生。除此之外，其他一些活性成分，如丹皮酚[53]、白藜蘆醇[54]、漢黃芩素[55]等也通過(guò)靶向MAPK信號(hào)通路調(diào)控平滑肌細(xì)胞遷移與增殖。

5 血栓形成

在管腔局部狹窄等血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化的情況下，血小板活化，在管腔黏附、聚集形成附壁血栓?；罨难“逵诌M(jìn)一步釋放細(xì)胞因子，促進(jìn)VSMC的增殖，形成串聯(lián)，加重動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

Lu等[56]研究表明，穿心蓮內(nèi)酯通過(guò)激活eNOS-NO/cGMP通路，抑制PI3K/Akt/p38 MAPK和PLCγ2-PKC級(jí)聯(lián)，具有較強(qiáng)的抗血小板聚集活性。

6 其他相關(guān)新機(jī)制

6.1 表觀遺傳學(xué) 表觀遺傳學(xué)包括DNA甲基化、乙?；癛NA甲基化等內(nèi)容。最近，有研究通過(guò)DNA甲基化微陣列檢測(cè)發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化病人主動(dòng)脈斑塊內(nèi)存在異常甲基化基因，經(jīng)京都基因與基因組百科全書(KEGG)富集分析發(fā)現(xiàn)主要涉及MAPK通路[57]。Zhou等[58]研究表明，梔子川芎膠囊可調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化家兔異常甲基化基因(PRKCE、CACNB2、PRKCA等)也涉及MAPK信號(hào)通路。此外，梔子苷通過(guò)調(diào)控MAPK信號(hào)通路涉及基因甲基化水平，降低巨噬細(xì)胞泡沫化[59]。丹參酮ⅡA對(duì)ApoE-/-小鼠的非編碼RNA(ncRNA)表達(dá)譜分析表明，主要參與MAPK等炎癥通路，通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來(lái)影響ncRNA的表達(dá)[20]。N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m6A)是存在于多種RNA中的化學(xué)修飾方式。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，m6A研究主要集中在腫瘤領(lǐng)域。有研究發(fā)現(xiàn)m6A與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[60-61]，但目前在此領(lǐng)域研究還比較欠缺。未來(lái)，中醫(yī)藥可以在此領(lǐng)域深入研究。

6.2 腸道菌群 腸道菌群參與機(jī)體代謝及免疫過(guò)程，心血管疾病與腸道菌群緊密聯(lián)系。目前已證實(shí)某些中藥可通過(guò)腸道菌群結(jié)構(gòu)及其代謝產(chǎn)物(氧化三甲胺、膽汁酸)改善動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[62]。羅曉雅[63]研究顯示，小續(xù)命湯可能通過(guò)抑制PI3K/AkT/NF-κB及MAPK/JNK信號(hào)通路，干預(yù)急性腦缺血再灌注大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)以發(fā)揮抗炎和抗凋亡等作用。

7 MAPK信號(hào)通路中的分子對(duì)接模擬

隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接等現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，越利于發(fā)現(xiàn)中草藥中活性成分與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)通路間的聯(lián)系。將單一化合物與靶點(diǎn)通過(guò)IGEMDOCK V2.1軟件模擬，以強(qiáng)調(diào)其與p38 MAPK、JNK1、JNK2、JNK3、ERK1、ERK2和ERK5蛋白的結(jié)合親和力。從圖1可以看出，這些天然化合物均可與p38 MAPK、JNK1、JNK2、JNK3、ERK1、ERK2和ERK5蛋白對(duì)接。分析發(fā)現(xiàn)在所有的中藥中都有結(jié)合強(qiáng)度最低的典型氨基酸，如ASN194、ASN152、ILE70。推測(cè)使用中藥靶向調(diào)節(jié)p38 MAPK/JNK/ERK來(lái)促進(jìn)心臟保護(hù)主要與這些氨基酸有關(guān)。從熱圖可見，與MAPK核心蛋白對(duì)接最緊密的活性成分為黃芩苷，相反川芎嗪最不緊密。

8 問(wèn)題與展望

動(dòng)脈粥樣硬化是發(fā)生在動(dòng)脈血管壁慢性炎癥性疾病，MAPK家族在動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。近年來(lái)，調(diào)控MAPK信號(hào)通路防治動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均取得明顯進(jìn)展。本研究綜述了在體內(nèi)外干預(yù)MAPK級(jí)聯(lián)與動(dòng)脈粥樣硬化的活血解毒中藥活性成分。研究顯示不同的細(xì)胞外刺激可通過(guò)影響MAPK家族單一成員，引起不同的細(xì)胞反應(yīng)。相反，同一刺激可通過(guò)MAPKs家族與動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制間的橋梁，引起不同細(xì)胞反應(yīng)。這與中藥干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化多靶點(diǎn)、多功效的特點(diǎn)不謀而合。

然而，目前中醫(yī)藥通過(guò)MAPK信號(hào)通路干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的研究主要局限于基礎(chǔ)領(lǐng)域，在未來(lái)大規(guī)模應(yīng)用前缺乏臨床研究領(lǐng)域的反證。藥物始終如同一把“雙刃劍”，對(duì)于中藥的安全性需要高度重視。研究應(yīng)深入到通路及具體靶標(biāo)。既往研究也發(fā)現(xiàn)干預(yù)炎癥信號(hào)通路的藥對(duì)具有活血解毒的功效[64]?；钛舛局兴幱行С煞挚赏ㄟ^(guò)調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制與MAPK家族的連接構(gòu)成治療動(dòng)脈粥樣硬化的潛在策略。相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和研究技術(shù)的不斷更新，如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對(duì)接等，將會(huì)進(jìn)一步闡明中藥有效成分誘導(dǎo)MAPK信號(hào)通路改變的新機(jī)制，闡明其對(duì)提高中藥臨床療效的重要性。