根治性膀胱切除術(shù)后再發(fā)上尿路尿路上皮癌的研究進(jìn)展

張海寶，朱國(guó)棟

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

膀胱癌(bladder cancer，BCa)是泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率具有明顯的性別和地域差異性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年美國(guó)新發(fā)BCa患者83 730例，其中男性64 280例，女性19 450例；BCa的發(fā)病率和死亡率在全美男性惡性腫瘤中分別位于第4位和第8位[1]。BCa在發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率高于發(fā)展中國(guó)家。吸煙、飲酒、藥物、職業(yè)暴露等因素都與BCa的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。BCa是高復(fù)發(fā)性腫瘤，在臨床實(shí)踐中可分為非肌層浸潤(rùn)性BCa(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)和肌層浸潤(rùn)性BCa(muscle invasive bladder cancer，MIBC)，前者一般采用經(jīng)尿道腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)聯(lián)合術(shù)后化療藥物灌注或卡介苗免疫治療；后者惡性程度高，易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移，根治性膀胱切除術(shù)并尿流改道為其標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，術(shù)后進(jìn)展期BCa患者的預(yù)后較差，上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)就是疾病進(jìn)展的結(jié)局之一。

UTUC是來(lái)源于腎盂和輸尿管尿路上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，占全部尿路上皮癌的5%～10%，具有發(fā)病率低、惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、病程隱匿的特點(diǎn)[3]。據(jù)報(bào)道，根治性膀胱切除術(shù)后UTUC發(fā)病率較低，同時(shí)，受到疾病本身的影響，國(guó)內(nèi)外多中心隨機(jī)對(duì)照研究相對(duì)較少，因此尚未完全了解其發(fā)病特點(diǎn)、臨床過(guò)程、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、治療轉(zhuǎn)歸等。本文就根治性膀胱切除術(shù)后，UTUC的發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制、高危因素、診斷、治療及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后等進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，以期為BCa患者術(shù)后再發(fā)UTUC的隨訪及診治提供借鑒。

1 根治性膀胱切除術(shù)后繼發(fā)UTUC的發(fā)病概況

BCa患者行根治性切除術(shù)后，伴隨疾病進(jìn)展可能出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，呈現(xiàn)出2種不同的腫瘤學(xué)復(fù)發(fā)模式，即“早期”復(fù)發(fā)和“晚期”復(fù)發(fā)[4]。早期復(fù)發(fā)常出現(xiàn)在術(shù)后3年之內(nèi)，主要位于尿路上皮之外，包括骨盆、盆腔淋巴結(jié)、內(nèi)臟等，約占復(fù)發(fā)病例的80%，盡管通過(guò)常規(guī)監(jiān)測(cè)可發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)早期復(fù)發(fā)病例、給予手術(shù)干預(yù)或輔助性全身治療，該隊(duì)列依然預(yù)后較差；晚期復(fù)發(fā)病例多表現(xiàn)為UTUC，發(fā)病率低且常繼發(fā)于根治性膀胱切除術(shù)后3年以上，患者常在出現(xiàn)血尿、脅腹疼痛、腎積水等腫瘤相關(guān)癥狀后就診，往往延誤治療時(shí)機(jī)[5]。

GAKIS等[6]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了1970-2016年的57項(xiàng)關(guān)于根治性膀胱切除術(shù)后殘余尿路上皮的轉(zhuǎn)歸，發(fā)現(xiàn)84%的病例無(wú)轉(zhuǎn)移，而UTUC的復(fù)發(fā)率為0.8%～6.4%；同時(shí)對(duì)術(shù)后無(wú)癥狀患者的檢測(cè)和對(duì)癥治療可將腫瘤特異性死亡率及整體死亡率降低約30%。WRIGHT等[7]開展了針對(duì)100 000例BCa患者的大型隊(duì)列研究，接受根治性切除術(shù)治療的病例共6 216例，其中只有26例患者術(shù)后繼發(fā)UTUC，復(fù)發(fā)率僅為0.4%。VOLKMER等[5]對(duì)8項(xiàng)系列文獻(xiàn)中6 381例接受根治性膀胱切除術(shù)的患者進(jìn)行了綜述，發(fā)現(xiàn)205例患者術(shù)后繼發(fā)UTUC，復(fù)發(fā)率為3.2%；并且手術(shù)質(zhì)量不能決定UTUC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，他們發(fā)現(xiàn)自膀胱切除術(shù)后到確診腫瘤復(fù)發(fā)的平均間隔為32～40個(gè)月，UTUC的發(fā)病速率隨時(shí)間推移而出現(xiàn)線性增加。另外PICOZZI等[8]主導(dǎo)的一項(xiàng)包含13 185例根治性膀胱切除術(shù)患者的Meta分析指出，在0.36～349.20個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)，術(shù)后UTUC的發(fā)病率為0.75%～6.4%，腫瘤復(fù)發(fā)集中出現(xiàn)在2.4～164.0個(gè)月之間，并且處于疾病晚期(64.6%)或腫瘤轉(zhuǎn)移狀態(tài)(35.6%)，患者的預(yù)后較差。

2 UTUC的發(fā)病機(jī)制

根治性膀胱切除術(shù)已成為浸潤(rùn)性BCa和具有高度進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的淺表性腫瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，并非所有患者UTUC的發(fā)病傾向均相同，但依然表現(xiàn)出機(jī)制上的共性。

首先，腫瘤的進(jìn)展分為若干階段，每個(gè)階段都與特定的遺傳改變有關(guān)。絕大多數(shù)UTUC起源于尿路上皮，它們可位于下尿路(膀胱、尿道)或上尿路(腎盂、輸尿管)。上尿路上皮和下尿路上皮之間的生物學(xué)差異導(dǎo)致UTUC和BCa具有不同的發(fā)病機(jī)制[9]。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)在BCa中的發(fā)生率約占3%；而在散發(fā)的UTUC中，發(fā)生率超過(guò)15%[10]。具有遺傳缺陷特征的散發(fā)性腫瘤其發(fā)病機(jī)制都可能涉及錯(cuò)配修復(fù)基因系統(tǒng)。因此，UTUC的遺傳風(fēng)險(xiǎn)是多因素的，高M(jìn)SI水平的UTUC患者中，往往具有相同的家族史及很強(qiáng)的遺傳性[11]。

此外，泌尿道腫瘤通常為多灶性移行細(xì)胞癌，雖然最常累及膀胱移行上皮，但腎盂、輸尿管的移行上皮也處于暴露之中?！皥?chǎng)變化假說(shuō)”認(rèn)為，尿液中的誘變劑與整個(gè)尿路上皮接觸，上皮細(xì)胞能夠在不同部位進(jìn)行轉(zhuǎn)化，從而誘導(dǎo)多個(gè)腫瘤克隆的形成[12]；“植入假說(shuō)”認(rèn)為，尿路管腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞的遷移播種，以及源自初始克隆的腫瘤細(xì)胞植入，導(dǎo)致尿道上皮內(nèi)多個(gè)部位的復(fù)發(fā)，同時(shí)尿路上皮癌與泛尿路上皮“視野缺損”有關(guān)，其特征是頻繁發(fā)生的多克隆、異時(shí)性腫瘤[13]。

3 根治性膀胱切除術(shù)后繼發(fā)UTUC的高危因素

根治性膀胱切除術(shù)后繼發(fā)UTUC的概率較低，但仍有許多潛在的高危因素，膀胱腫瘤分級(jí)、分期和位置對(duì)UTUC的發(fā)生具有重大影響。一項(xiàng)根治性膀胱切除術(shù)后患者的病例研究指出，當(dāng)影響UTUC復(fù)發(fā)的3～4個(gè)高危因素共同存在時(shí)，疾病的復(fù)發(fā)率將升高至13.5%[5]。

GAKIS等[6]指出，影響UTUC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是高級(jí)別尿路上皮癌、合并膀胱原位癌、NMIBC病史、輸尿管口或輸尿管遠(yuǎn)端腫瘤侵犯以及輸尿管或尿道切緣陽(yáng)性。當(dāng)膀胱腫瘤累及輸尿管口、輸尿管遠(yuǎn)端、膀胱頸或膀胱三角時(shí)，患者術(shù)后容易發(fā)生輸尿管狹窄伴或不伴膀胱輸尿管反流，術(shù)后上尿路復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加了將近2倍，而合并膀胱原位癌及腫瘤侵襲尿道是UTUC的重要危險(xiǎn)因素，風(fēng)險(xiǎn)比(odds ratio，OR)分別為5.8和8.1[14-16]。輸尿管或尿道切緣陽(yáng)性患者的OR值為7.2[8]，基于“場(chǎng)變化假說(shuō)”和“植入假說(shuō)”，尿路上皮多個(gè)腫瘤克隆灶的形成；同時(shí)，UTUC的累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨最初確診時(shí)間和首次外科治療后殘余的尿路上皮量而增加。另外，與臨床分期(>pT2)或淋巴結(jié)陽(yáng)性的BCa患者相比，器官局限性(≤pT2N0)、NMIBC以及局部淋巴結(jié)未受侵犯的患者更容易繼發(fā)UTUC，這可能是由于低臨床分期及淋巴結(jié)未受侵犯的原發(fā)性BCa患者具有更長(zhǎng)的生存期，因此再發(fā)UTUC的累積風(fēng)險(xiǎn)增加[17]；同時(shí)膀胱多發(fā)腫瘤、既往單側(cè)UTUC病史或多次尿路上皮癌復(fù)發(fā)患者也具有較高的UTUC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]。此外，其他因素如吸煙、年齡、前列腺或腎臟疾病史等也有可能促進(jìn)繼發(fā)UTUC[18]。

4 繼發(fā)性UTUC的隨訪與診斷

根治性膀胱切除術(shù)后進(jìn)行隨訪的根本理念是盡可能早期診斷腫瘤復(fù)發(fā)，為確診的復(fù)發(fā)患者提供更好治療手段并改善患者的預(yù)后。目前大多數(shù)根治性膀胱全切術(shù)后繼發(fā)UTUC的患者，是通過(guò)癥狀而非影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的，這些患者大多腫瘤已至晚期或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時(shí)才被確診，因此預(yù)后較差。目前研究認(rèn)為，繼發(fā)性UTUC患者預(yù)后不良的主要原因是診斷延遲，定期隨訪可及早發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展并采取治療可改善這類患者的預(yù)后。隨訪項(xiàng)目包括體格檢查、血清生化、胸部平掃、腹部和盆腔CT檢查等。目前普遍認(rèn)為，對(duì)所有患者常規(guī)進(jìn)行尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查，在預(yù)測(cè)繼發(fā)性UTUC中可發(fā)揮重要作用。CHEN等[19]指出，根治性膀胱切除術(shù)后，通過(guò)尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查，確診復(fù)發(fā)性UTUC的概率為9.9%，診斷任何部位的復(fù)發(fā)性UTUC敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為82%、97%、75%和98%。PICHLER等[20]評(píng)估了尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查在根治性膀胱全切術(shù)后診斷復(fù)發(fā)性UTUC中的作用，其診斷復(fù)發(fā)性UTUC的敏感度和特異度分別為56.3%和98.8%。與陰性檢查結(jié)果相比，尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性與膀胱全切術(shù)后患者較低的腫瘤特異性生存率及總體生存率相關(guān)。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查雖然可作為膀胱全切患者術(shù)后繼發(fā)UTUC的一種早期診斷工具，但檢測(cè)樣本中包含許多退化、脫落的上皮細(xì)胞，且高度依賴于腫瘤的等級(jí)和分期，診斷的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性受病理科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、臨床醫(yī)生的專業(yè)知識(shí)等因素的影響。另外，靜脈腎盂造影(intravenous pyelogram，IVP)和CT尿路造影等影像學(xué)檢查的聯(lián)合使用，也可用于診斷繼發(fā)性UTUC。

對(duì)于根治性膀胱全切術(shù)后患者，歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南建議至少進(jìn)行5年的隨訪[21]，避免因病程隱匿導(dǎo)致腎積水、血尿、脅腹痛等癥狀出現(xiàn)而貽誤治療時(shí)機(jī)。同時(shí)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)早期癥狀或尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查呈陽(yáng)性時(shí)，建議采用更加積極的診斷策略[22]。另外，即使沒(méi)有任何高危因素的患者，仍要定期進(jìn)行常規(guī)尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查或常規(guī)影像學(xué)檢查，同時(shí)結(jié)合患者的具體病程進(jìn)展適當(dāng)調(diào)整[23]。

5 繼發(fā)性UTUC的治療

外科手術(shù)是繼發(fā)性UTUC治療的首選方式。由于腫瘤的侵襲程度、患者基本情況的差異，術(shù)前進(jìn)行全面而準(zhǔn)確的病情研判和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方可制定個(gè)性化的治療方案。繼發(fā)性UTUC的手術(shù)治療可以分為兩類[24]：低危患者由于預(yù)后較好，適于接受根治性腎輸尿管切除術(shù)并行輔助化療；高危患者由于預(yù)后較差，適于接受保留腎單位的姑息性手術(shù)。

根治性手術(shù)是治療UTUC的首選方式，隨著光纖技術(shù)的發(fā)展和儀器口徑的不斷縮小，開放式手術(shù)正逐漸被微創(chuàng)內(nèi)鏡手術(shù)所取代，相關(guān)研究表明，微創(chuàng)腹腔鏡手術(shù)及開放手術(shù)在總體生存率、腫瘤特異性生存率及再次復(fù)發(fā)等方面無(wú)明顯差異[17]。具有肌層浸潤(rùn)特征或高?；颊咴诟涡允中g(shù)前接受新輔助化療可改善患者的預(yù)后。經(jīng)皮腎鏡或輸尿管鏡下激光或電切除腫瘤手術(shù)適用于低?；颊撸荒[瘤為局部單發(fā)的低?；颊撸孢M(jìn)行術(shù)前檢查后也可行輸尿管部分切除再吻合術(shù)。此外，新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑，對(duì)晚期及具有轉(zhuǎn)移潛能的患者帶來(lái)了福音，但這些研究目前尚處于臨床試驗(yàn)階段，缺乏大型的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

6 繼發(fā)性UTUC的預(yù)后與展望

根治性膀胱全切術(shù)后繼發(fā)UTUC患者的中位生存期為10個(gè)月，但接受根治性腎輸尿管切除術(shù)后，患者的中位生存期可延長(zhǎng)至26個(gè)月[16]。對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者必須在根治性膀胱切除術(shù)后進(jìn)行更加全面的監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)給予適當(dāng)?shù)闹委熡锌赡芨纳苹颊叩念A(yù)后。對(duì)根治性膀胱全切術(shù)后的患者需要建立術(shù)后復(fù)發(fā)早期診斷且適應(yīng)長(zhǎng)遠(yuǎn)風(fēng)險(xiǎn)管控的方案、開發(fā)新型的尿路上皮癌診斷體系將對(duì)膀胱全切術(shù)后應(yīng)對(duì)可能復(fù)發(fā)UTUC的患者提供完備的診療隨訪策略。近年研究認(rèn)為，腫瘤生物標(biāo)志物有望成為UTUC檢測(cè)的一種方式，其靈敏度高于尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查，以Cxbladder Monitor為代表的多基因尿液生物標(biāo)志物檢測(cè)方法在復(fù)發(fā)性UTUC的排除診斷方面顯示出一定價(jià)值[25]。目前盡管CT尿路造影成像和尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查在臨床實(shí)踐中普遍應(yīng)用，學(xué)者們?nèi)约南Ｍ诮㈩A(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性UTUC的腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物，同時(shí)不斷尋找新輔助化療、靶向治療和免疫治療的候選藥物，以提高膀胱全切術(shù)后繼發(fā)UTUC患者的生存質(zhì)量。