骨轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌223Ra核素治療安全共識

(中國醫(yī)療保健國際促進(jìn)交流會泌尿健康促進(jìn)分會，中國研究型醫(yī)院學(xué)會泌尿外科學(xué)專業(yè)委員會，中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會治療學(xué)組)

1 轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌治療概述

目前，針對雄激素受體(androgen receptor，AR)信號通路的新型內(nèi)分泌藥物以及細(xì)胞周期相關(guān)的細(xì)胞毒性化療藥物是去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)的兩大標(biāo)準(zhǔn)治療模式[1]。超過85%的CRPC患者會出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic CRPC，mCRPC)，其中最常見的轉(zhuǎn)移部位是骨[2]。骨轉(zhuǎn)移引發(fā)的骨相關(guān)不良事件(skeletal related event，SRE)，如病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥及骨痛等，會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量并減少生存時間[2]。在mCRPC患者的全程管理中，除了延長生存時間外，減少骨轉(zhuǎn)移相關(guān)不良事件的發(fā)生及提高患者的生活質(zhì)量同樣重要。

骨轉(zhuǎn)移的治療包括局部轉(zhuǎn)移病灶放療、手術(shù)、放射性核素治療、骨保護(hù)劑(雙膦酸鹽、地舒單抗等)及其他對癥治療等[3]。值得注意的是，骨保護(hù)劑雖能延緩SRE的發(fā)生，但并不能延長患者的生存時間[3]。相較之下，放射性核素治療具有更好的療效和延長生存的潛力[4]。與β-射線類核素放射治療藥物相比，α-射線類的氯化鐳(radium Ra 223 dichloride，223Ra)對腫瘤具有更高的殺傷精準(zhǔn)度，且穿透力弱，對周圍組織尤其是骨髓的影響小，在提高治療效果的同時保證了安全性[5-6]。

2013年，Ⅲ期臨床試驗(yàn)ALSYMPCA研究的結(jié)果顯示，223Ra可顯著延長mCRPC患者的總體生存率(overall survival，OS)[7]。同年，223Ra被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于伴有癥狀且無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的骨轉(zhuǎn)移性mCRPC患者的治療。2020年8月中國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)也正式批準(zhǔn)223Ra的臨床使用。

本共識將從國內(nèi)外關(guān)于223Ra的最新研究及臨床實(shí)踐出發(fā)，對223Ra在mCRPC患者治療中的安全規(guī)范進(jìn)行探討。共識將從條件保障、人員培訓(xùn)、放射性核素223Ra處理流程、不良反應(yīng)防治和患者管理等方面，多角度、全方面介紹223Ra治療骨轉(zhuǎn)移性mCRPC的相關(guān)問題，以期為223Ra在中國骨轉(zhuǎn)移性mCRPC患者中的臨床應(yīng)用保駕護(hù)航。

2 223Ra治療骨轉(zhuǎn)移性mCRPC

2.1223Ra治療原理223Ra是堿土元素，和鈣同族，二者化學(xué)性質(zhì)相似，能與骨骼中的羥基磷灰石形成復(fù)合物，會更多的濃聚在腫瘤骨轉(zhuǎn)移更新活躍的成骨部位[8]。223Ra物理半衰期11.4 d，衰變發(fā)射出短射程(<100 μm)的高能α粒子(5.8 MeV)，屬于高傳能線密度放射性核素(80 keV/μm)，可致鄰近的成骨、破骨細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈斷裂，干擾腫瘤細(xì)胞與成骨和破骨細(xì)胞之間雙向調(diào)節(jié)，改變骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境和免疫環(huán)境，從而減輕骨痛并有一定縮瘤效果[8]。223Ra射程短，在骨表面與紅骨髓吸收劑量比約為10，對骨髓抑制相對較小[9]。223Ra在骨轉(zhuǎn)移部位中位清除半衰期8.2(5.5～11.4)d，每次50 kBq/kg注射骨轉(zhuǎn)移部位中位吸收劑量為0.7(0.2～1.9)Gy；相對生物效應(yīng)加權(quán)吸收劑量為 899(340～2 450)mGy/MBq[10]。223Ra血液清除快，注射后1 h血液中的放射性為給藥量的6%，24 h 低于1%；223Ra主要通過腸道排泄，腎臟排泄<5%，腎功能不全患者安全性好[11]。223Ra可發(fā)射1.1% γ射線，其在骨轉(zhuǎn)移病灶的濃聚與99mTc-亞甲基二磷酸鹽(99mTc-methylene diphosphonate，99mTc-MDP)骨顯像有很好一致性，治療前進(jìn)行99mTc-MDP骨顯像可預(yù)測223Ra在骨轉(zhuǎn)移病灶的濃聚情況[10]。

2.2223RaI治療mCRPC的現(xiàn)狀A(yù)LSYMPCA研究是首個報(bào)道223Ra治療mCRPC的國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該研究針對有癥狀、≥2個骨轉(zhuǎn)移灶、無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、既往接受過多西他賽治療或不適合/不接受多西他賽治療的mCRPC患者，連續(xù)6次注射223Ra或相匹配的安慰劑治療，同時所有患者均接受最佳標(biāo)準(zhǔn)治療[7]。研究結(jié)果證實(shí)：與安慰劑組相比，223Ra顯著改善了患者OS，降低30%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(14.9個月vs.11.3個月，P<0.001)；推遲首次出現(xiàn)癥狀相關(guān)骨事件(symptomatic skeletal event，SSEs)5.8個月(15.6個月和 9.8個月，P<0.001)[7]；亞組分析亦證實(shí)，無論之前是否進(jìn)行過化療，患者均能從223Ra治療中獲益[12]。223Ra在亞洲人群中的研究數(shù)據(jù)與ALSYMPCA研究相當(dāng)，中位OS 達(dá)14.0個月，出現(xiàn)SSEs中位時間達(dá)到26個月[13]。此外，來自德國、美國及荷蘭等國家的多項(xiàng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)也證實(shí)了223Ra在mCRPC患者中的OS獲益(10.0～17.5個月)[14]。同時，以上研究亞組也顯示，不能完成5～6次注射治療的患者，其中位OS短于能完成5～6次注射的患者(6個月vs.16個月)[14]。

223Ra最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)(adverse event，AE)包括骨髓抑制和消化道不良反應(yīng)，但與安慰劑組相比，223Ra組患者發(fā)生的3級或4級AE(56%vs.62%)、嚴(yán)重AE(serious AE，SAE)(47%vs.60%)和因AE停藥(16%vs.21%)的比例更低[7, 13]。

此外，一些臨床參數(shù)也可作為預(yù)測223Ra療效的標(biāo)志物。是否接受多線治療、美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(tài)評分、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、總ALP(total ALP，tALP)和骨ALP(bone-ALP，b-ALP)、Ⅰ型原膠原氨基端肽(N-terminal propeptide of type 1 collagen，P1NP)、Ⅰ型膠原羧基端交聯(lián)肽(C-terminal telopeptides of type I collagen，CTX)、Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽(pyridinoline cross-linked N-telopeptides of type 1 collagen，NTx)和 C-端肽(C telopeptide，CTP)等指標(biāo)，均可能與223Ra療效相關(guān)[15]。近期研究更發(fā)現(xiàn)：患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞的變化以及同源重組修復(fù)基因缺陷狀態(tài)，均可能提示更好的223Ra療效[16-18]。

目前，223Ra治療mCRPC已被NCCN指南、AUA指南、EAU指南、CSCO指南及CUA指南等國內(nèi)外各大指南推薦用于伴有癥狀性骨轉(zhuǎn)移且無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者的治療。

專家共識推薦:223Ra作為α核素治療藥物，對有癥狀骨轉(zhuǎn)移且無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者可延長OS、延緩SSEs、緩解疼痛、改善生活質(zhì)量且不良反應(yīng)較小，是治療骨轉(zhuǎn)移性mCRPC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，值得臨床推薦使用。

3 醫(yī)院及科室開展223Ra治療的條件保障

3.1 組織架構(gòu)223Ra治療屬于開放性放射性核素內(nèi)照射治療的一種，需遵循國家對于放射性藥品管理、輻射防護(hù)等的專門要求，必須在具備使用放射性核素治療資質(zhì)的核醫(yī)學(xué)科進(jìn)行。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)的核醫(yī)學(xué)科應(yīng)具有二類以上的《放射性藥品使用許可證》，配備經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的有放射性核素診療工作資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員，并在國家放射診療許可范圍內(nèi)開展診療活動。同時，為保證mCRPC患者223Ra治療的順利進(jìn)行，醫(yī)院需設(shè)置有泌尿腫瘤內(nèi)/外科專業(yè)團(tuán)隊(duì)。

3.2 醫(yī)護(hù)人員的配置多學(xué)科協(xié)作診療(multi-disciplinary treatment，MDT)模式正日益成為腫瘤規(guī)范化治療的金標(biāo)準(zhǔn)，在提高腫瘤患者生存率方面發(fā)揮了重要作用[19]。

泌尿腫瘤MDT團(tuán)隊(duì)配置應(yīng)至少包括泌尿外科、核醫(yī)學(xué)科、腫瘤內(nèi)科(放療科/化療科)、病理科、放射科及超聲科等。在進(jìn)行223Ra治療之前，泌尿外科/腫瘤內(nèi)科首先對患者進(jìn)行全面仔細(xì)的評估，篩選出可能從223Ra治療中獲益的患者。核醫(yī)學(xué)科則與放射科等聯(lián)合進(jìn)行詳細(xì)的影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查評估，判斷其是否達(dá)到223Ra治療的指征。與患者充分溝通后，確定治療方案，嚴(yán)格按照223Ra治療流程進(jìn)行診療，觀察治療反應(yīng)并對其毒副作用及時處理。基于223Ra治療僅是前列腺癌綜合治療的一個環(huán)節(jié)，后期隨訪需要核醫(yī)學(xué)科與泌尿腫瘤專科共同參與，并根據(jù)情況制定、調(diào)整系統(tǒng)性治療方案。

專家共識推薦:骨轉(zhuǎn)移性mCRPC患者在接受223Ra治療期間，推薦進(jìn)行泌尿腫瘤MDT綜合評估，共同制定科學(xué)、合理、規(guī)范的治療方案。

3.3 設(shè)備配置

3.3.1單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像(single-photon emission computed tomography, SPECT)設(shè)備 SPECT是采用223Ra治療前后進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移核素顯像必備的檢查設(shè)備，推薦帶有診斷級計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(computed tomography, CT)的SPECT-CT。

3.3.2X線、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) X線、CT、MRI均可用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷及治療評估，其中MRI是評價骨轉(zhuǎn)移骨髓浸潤的首選工具之一[20]。

3.3.3PET-CT及PET-MRI PET-CT及PET-MRI對骨轉(zhuǎn)移病灶和軟組織轉(zhuǎn)移均有較高檢測價值，但其價格相對昂貴，有條件的醫(yī)院可以使用。

3.3.4放射性活度計(jì) 放射性活度計(jì)是測定放射性核素活度的設(shè)備，需定期完成強(qiáng)制性檢定和質(zhì)量控制測試。常規(guī)活度計(jì)無223Ra核素測量鍵，需自定義添加校準(zhǔn)。

專家共識推薦:SPECT及放射性活度計(jì)為開展223Ra治療的必備設(shè)備；CT、MRI、PET-CT及PET-MRI是重要的補(bǔ)充檢查設(shè)備。

3.4 患者教育及管理①對骨轉(zhuǎn)移mCRPC患者進(jìn)行普及性教育，介紹223Ra治療的原理、方法及治療目的等。②評估患者一般情況、體能狀態(tài)及疼痛等內(nèi)容，了解聯(lián)合治療方案及其他用藥，停用有礙治療或禁用藥物。③告知治療期間注意事項(xiàng)，包括不良反應(yīng)管理、營養(yǎng)支持及心理調(diào)節(jié)等。④告知223Ra治療期間個人輻射防護(hù)措施，衣物、排泄物及體液等污物處理；原則上除孕婦及幼兒外，不限制與成人的接觸[21]。⑤治療期間和治療結(jié)束后半年內(nèi)采取有效的避孕措施。

3.5 知情同意223Ra治療前需要患者本人或親屬簽署知情同意書。由核醫(yī)學(xué)科專業(yè)醫(yī)師交待療效、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、輻射防護(hù)注意事項(xiàng)、隨訪及療效評估等全流程管理情況。

專家共識推薦:對于接受223Ra治療的mCRPC患者，需向其介紹223Ra治療原理、適應(yīng)證、潛在不良反應(yīng)及輻射防護(hù)措施等，做好基本評估及管理，盡到告知義務(wù)并簽署知情同意書。

4 實(shí)施操作

4.1223Ra治療的適應(yīng)證223Ra 作為一線或二線治療藥物用于mCRPC患者，其適應(yīng)證為：伴有癥狀性骨轉(zhuǎn)移且無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者。一般情況下，應(yīng)存在2個或2個以上有癥狀的骨轉(zhuǎn)移病灶[22-24]。

223Ra治療mCRPC目前沒有絕對禁忌證，相對禁忌證包括：①已知有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；②首次治療前，中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)(absolute neutrophil count，ANC)<1.5×109個/L，血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)<100×109個/L，Hb<10 g/dL；或再次治療前，ANC<1×109個/L，PLT<50×109個/L；③患者正在使用阿比特龍和潑尼松/潑尼松龍；④18歲以下患者[25-26]；⑤身體機(jī)能狀況差(Karnofsky評分<50分或ECOG評分>2分)、伴有大便失禁的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎采用223Ra治療[25]。

需特別指出的是，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不作為223Ra治療的禁忌證，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶大于3 cm或發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者接受223Ra治療后生存獲益可能有限，使用前應(yīng)充分評估并明確治療目的[25]。

4.2 治療前評估223Ra治療前全面、系統(tǒng)、準(zhǔn)確地評估患者基線狀態(tài)和體內(nèi)病灶情況是保證223Ra治療安全、有效的重要前提。

4.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查 血液和尿液檢查是223Ra治療開始前和每次給藥前必須評估的項(xiàng)目，檢測時間應(yīng)在治療前10 d內(nèi)。主要檢測內(nèi)容包括：血常規(guī)及血清生化(電解質(zhì)、肝腎功能、ALP、LDH及PSA等)。因223Ra治療存在潛在凝血功能影響，必要時可根據(jù)患者情況增加彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)常規(guī)檢查，如凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化的部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原時間-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(prothrombin time-international normalized ratio, PT-INR)、D-二聚體。尿常規(guī)主要用于評估是否存在尿路感染。

4.2.2影像學(xué)檢查 ①99mTc-MDP全身骨顯像：應(yīng)作為治療前首選且必需的影像學(xué)檢查，評估時間應(yīng)在治療前3個月內(nèi)；并根據(jù)圖像特點(diǎn)，選擇是否進(jìn)行SPET-CT融合顯像。② CT和/或MRI：CT和MRI可以評估骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的病理性骨折、脊髓壓迫等情況，更重要的是可判斷淋巴結(jié)及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況，有利于篩選適宜接受223Ra治療的患者，因此，223Ra治療前建議同時進(jìn)行CT和/或MRI全身評估。③ 氟18-氟化鈉(18F-Sodium Fluoride，18F-NaF)、鎵68(68Gallium，68Ga)或氟18(18fluorine，18F)標(biāo)記前列腺癌特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)顯像：18F-NaF顯像只針對骨骼病變，68Ga或18F-PSMA顯像則針對PSMA表達(dá)的腫瘤病灶，有條件的單位可用于全身評估，但應(yīng)注意病灶不表達(dá)或低表達(dá)PSMA會造成顯像陰性[27-31]。

4.2.3疼痛及機(jī)能評估 治療前應(yīng)對患者的疼痛程度、身體機(jī)能狀況和生活質(zhì)量進(jìn)行評估，既有助于判斷患者病情的嚴(yán)重程度，更有利于評估療效。其中，骨痛的良好控制是患者接受223Ra治療的重要期望目標(biāo)，評估疼痛程度是評價223Ra臨床有效性的重要內(nèi)容。疼痛評估推薦采用簡明疼痛問卷(brief pain inventory short form，BPI-SF)，其可換算出疼痛嚴(yán)重程度評分和整體疼痛干擾評分，評分范圍為0～10分，評分越高表示疼痛/干預(yù)的水平越高[32]。疼痛進(jìn)展時間指通過疼痛調(diào)查表評價首次給藥至疼痛進(jìn)展的時間；由于接受首劑223Ra后部分患者可能出現(xiàn)疼痛反跳現(xiàn)象，因此連續(xù)2次24 h內(nèi)測量間隔4周的疼痛最劇烈程度至少升高 30%，且鎮(zhèn)痛劑的使用量未降低；或連續(xù) 2 次鎮(zhèn)痛劑的使用量至少增加 30%，評估為疼痛進(jìn)展。

身體機(jī)能和體力狀況評估推薦ECOG體能狀態(tài)評分(Zubrod-ECOG-WHO) 和卡氏(Karnofsky)評分法[25]。生活質(zhì)量評估量表可采用歐洲癌癥研究和治療組織生活質(zhì)量問卷 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30，EORTC QLQC30)、癌癥治療功能評估問卷-前列腺癌(Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate，F(xiàn)ACT-P)以及腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量問卷(the bone metastasis Quality of Life Questionnaire，BOMET-QOL)等[33-34]。

專家共識推薦:223Ra治療適用于伴有癥狀性骨轉(zhuǎn)移且無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者；雖然目前沒有223Ra 治療的絕對禁忌證，但相對禁忌證患者需要臨床醫(yī)師重視。223Ra治療前應(yīng)進(jìn)行血、尿常規(guī)及血生化等基線評估。治療前影像學(xué)評估包括：99m>Tc-MDP全身骨顯像評估骨轉(zhuǎn)移病灶情況、傳統(tǒng)影像學(xué)檢查或者新型影像技術(shù)評估淋巴結(jié)及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況。

4.3 臨床操作

4.3.1藥物準(zhǔn)備 由核醫(yī)學(xué)科具有放射性核素治療資質(zhì)的工作人員確定治療劑量及治療計(jì)劃，并按治療計(jì)劃訂購223Ra注射液。應(yīng)指定核醫(yī)學(xué)科專人收取和保管藥品，到貨后迅速交接并妥善保存于高活室，直至到達(dá)注射時間。保存期間嚴(yán)格執(zhí)行雙人雙鎖，防止丟失。

4.3.2治療操作流程 ①治療前準(zhǔn)備：檢查各項(xiàng)知情同意書，保證操作環(huán)境整潔無雜物，符合無菌操作要求及放射防護(hù)安全管理；進(jìn)行藥物準(zhǔn)備，確保藥物質(zhì)量合格；治療前使用放射性活度計(jì)檢測藥物活度，推薦注射劑量為55 kBq/kg，且重復(fù)治療應(yīng)間隔4周。②治療全程均需嚴(yán)格執(zhí)行核對制度，按照無菌、嚴(yán)防泄漏、防輻射等要求，執(zhí)行具體注射藥物流程，確保治療安全；注射時間應(yīng)在1 min之內(nèi)，在注射本品之前和之后必須使用生理鹽水沖洗靜脈導(dǎo)管或靜脈置管。③治療后，需嚴(yán)格按照防護(hù)及污物處理要求，處理治療環(huán)境、醫(yī)療廢棄物等，并做好用藥后的患者宣教工作。

4.4 輻射安全管理根據(jù)放射性藥物223Ra的核物理特征，依據(jù)GBZ120-2020核醫(yī)學(xué)放射防護(hù)要求[35]、HJ1188-2021核醫(yī)學(xué)輻射防護(hù)與安全要求[36]，在使用過程中要確保輻射安全，需采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。同時應(yīng)按照α衰變放射性廢物進(jìn)行收集、儲存、處理。放射性廢物的暫存和處理應(yīng)安排專人負(fù)責(zé)，并建立廢物暫存和處理臺賬。①嚴(yán)格遵照前述操作流程的各個環(huán)節(jié)執(zhí)行：在懷疑有藥物外溢的情況時，必須停止給藥[37]。②藥物污染處理：若皮膚和眼睛接觸到藥物應(yīng)立即用清水沖洗。如果藥液溢出應(yīng)立即聯(lián)系放射安全管理人員，采取必要的措施和規(guī)定流程以清洗污染。推薦使用絡(luò)合劑去除污染。③放射性廢物處理：在223Ra給藥過程中產(chǎn)生的放射性污染或殘留的物品視為放射性廢物。放射性廢物應(yīng)收集于具有電離輻射標(biāo)志的塑料屏蔽材質(zhì)容器中，表面應(yīng)注明223Ra、α衰變、入庫日期等信息，做好登記記錄，置于放射性廢物儲存區(qū)域。醫(yī)療固體廢物及殘余藥液按照相關(guān)輻射管理規(guī)定，放入放射性廢物儲存間10個半衰期(114 d)后按照普通醫(yī)療廢物處理。④治療后患者體液處理：患者排便后應(yīng)盡量多次沖洗，陪護(hù)人員在處理體液時應(yīng)佩戴手套并洗手，患者糞便或尿液污染衣物時應(yīng)立即單獨(dú)清洗。

專家共識推薦:223Ra治療過程中，應(yīng)嚴(yán)格按照國家核醫(yī)學(xué)放射防護(hù)要求及標(biāo)準(zhǔn)，采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施，確保輻射安全。應(yīng)按照α衰變放射性廢物進(jìn)行收集、儲存、處理；放射性廢物的暫存和處理應(yīng)安排專人負(fù)責(zé)，并建立廢物暫存和處理臺賬，應(yīng)避免藥物污染，規(guī)范處理患者排泄物。

4.5 治療期間安全性及療效評估

4.5.1血液學(xué)及尿液評估 ①血常規(guī)：包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等指標(biāo)的評估，評價223Ra治療期間是否引起骨髓抑制等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。②血清生化：除了進(jìn)行常規(guī)肝腎功能的安全性評估外，尤其要注意ALP、LDH及PSA等與療效相關(guān)指標(biāo)的評估。tALP是判斷223Ra治療后患者預(yù)后的重要指標(biāo)。tALP在治療12周后下降(比基線值降低，3周后再次檢測確證)的患者較未下降的患者有更好的OS[38]，但是治療后tALP變化尚不能作為OS的替代指標(biāo)。LDH在治療后12周下降與更長的OS相關(guān)[38]，但是治療后LDH變化尚不可作為OS的替代指標(biāo)。治療12周后PSA水平變化對OS沒有影響[38]，故不應(yīng)僅根據(jù)PSA決定繼續(xù)或停止治療。③尿常規(guī)：治療期間建議行尿常規(guī)檢查，以便于及時發(fā)現(xiàn)、治療尿路感染。④凝血功能：包括D-二聚體檢測，用于判斷有無治療相關(guān)凝血功能障礙。

4.5.2影像學(xué)評估 在223Ra治療后每12周均應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)評估，包括99mTc-MDP全身骨顯像、CT、MRI或者PET-CT等。當(dāng)骨顯像發(fā)現(xiàn)>2個新病灶時，需要再次骨顯像確認(rèn)，若新病灶>2個方可認(rèn)為疾病進(jìn)展(可參考PCWG3標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估及判斷)。若CT、MRI或PET-CT發(fā)現(xiàn)新的淋巴結(jié)或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，可考慮終止223Ra治療。具體治療進(jìn)程及方案變更建議提請MDT團(tuán)隊(duì)討論確定。

需要注意的是，223Ra治療3個月內(nèi)，可能出現(xiàn)驟升現(xiàn)象，即PSA、臨床或影像進(jìn)展，但不應(yīng)以此作為停止治療的依據(jù)。

4.5.3疼痛評估及生活質(zhì)量評估 在223Ra治療過程中，推薦每4周分別進(jìn)行BPI-SF評估并與基線進(jìn)行對比，判斷患者疼痛緩解或進(jìn)展情況。治療過程中一旦出現(xiàn)骨痛進(jìn)展，應(yīng)考慮聯(lián)合使用鎮(zhèn)痛藥、骨保護(hù)劑或更換治療方案。

生活質(zhì)量的改善也是223Ra治療的重要目標(biāo)之一。推薦進(jìn)行223Ra治療過程中每4周重復(fù)進(jìn)行各項(xiàng)生活質(zhì)量量表評估。值得注意的是，疼痛問卷和生活質(zhì)量問卷應(yīng)由患者獨(dú)立完成，避免陪同人員及醫(yī)護(hù)人員誘導(dǎo)式評估。

專家共識推薦:接受223>Ra治療的mCRPC患者治療期間應(yīng)每月進(jìn)行安全性評估，包括血、尿常規(guī)及血清生化指標(biāo)監(jiān)測；建議每3個月進(jìn)行一次影像檢查以進(jìn)行療效評估，并結(jié)合生化指標(biāo)和患者報(bào)告結(jié)局變化等綜合評估治療效果(可參考PCWG3標(biāo)準(zhǔn))；建議每月進(jìn)行1次疼痛和生活質(zhì)量評估。

5 不良反應(yīng)及管理

在接受223Ra治療過程中，最常見(≥10%)的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐、血小板減少癥等，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥。223Ra治療相關(guān)不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)參考腫瘤治療常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)5.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0，CTCAE 5.0)。

5.1 全身性不良反應(yīng)223Ra治療期間常見的全身性不良反應(yīng)包括疲勞、乏力、體重下降、發(fā)熱、食欲減退等。在ALSYMPCA臨床研究中，疲勞和乏力的總體發(fā)生率高達(dá)32%，而3/4級全身性不良反應(yīng)發(fā)生率較低，僅1%～4%。

全身性不良反應(yīng)建議對癥支持處理，疲勞和乏力可能與機(jī)體肌肉減少、脂肪增加、同時合并疼痛和抑郁等原因有關(guān)，應(yīng)在充分心理疏導(dǎo)的基礎(chǔ)上鼓勵患者體育鍛煉、均衡膳食、提高睡眠質(zhì)量來改善癥狀。

5.2 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)223Ra治療期間部分mCRPC患者會出現(xiàn)骨髓抑制，但骨髓嚴(yán)重抑制的發(fā)生率較低。在ALSYMPCA臨床研究中，血液系統(tǒng)3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率較低(22%)，但發(fā)生1例可能與治療藥物相關(guān)的5級不良反應(yīng)(嚴(yán)重血小板減少癥，但死于嚴(yán)重肺炎)。若在223Ra治療前已存在骨髓功能受損(如化療或放射治療之后)，或者存在晚期彌漫性轉(zhuǎn)移性骨浸潤，患者血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

接受223Ra治療前已存在骨髓受損或治療后出現(xiàn)1/2級骨髓抑制者，可采用口服藥物預(yù)防或治療不良反應(yīng)，如升白細(xì)胞藥物、維生素B12和鐵劑等；3/4級骨髓抑制者，應(yīng)根據(jù)病情分別輸注紅細(xì)胞或血小板，選擇性使用促紅細(xì)胞生成素、集落刺激因子、重組人白細(xì)胞介素11或重組人血小板生成素等治療[39-40]。4級粒細(xì)胞減少者，無論有無發(fā)熱，必須預(yù)防性使用抗生素。3/4級血小板減少者，還應(yīng)注意避免劇烈運(yùn)動，防止受傷，避免增加腹壓的動作，保持大便通暢和鎮(zhèn)咳，減少黏膜損傷的機(jī)會。若患者發(fā)生3/4級的骨髓抑制，應(yīng)延遲223Ra給藥，直至恢復(fù)至2級或更好；若患者發(fā)生3/4級的骨髓抑制且持續(xù)時間>14 d，必須終止223Ra治療。

5.3 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)223Ra治療期間常見的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、嘔吐及便秘等。在ALSYMPCA臨床研究中，消化系統(tǒng)3級不良反應(yīng)發(fā)生率較低，惡心為2%、腹瀉為2%、嘔吐為2%、便秘為1%；無4/5級不良反應(yīng)。消化系統(tǒng)不良反應(yīng)可采取對癥處理，如少量飲水和進(jìn)食流質(zhì)飲食，同時適當(dāng)給予抑酸止吐等治療。不建議對消化系統(tǒng)不良反應(yīng)采取預(yù)防性治療。若3/4級不良反應(yīng)未能恢復(fù)到2級及以下，不得再進(jìn)行223Ra治療。

5.4 骨骼肌肉系統(tǒng)不良反應(yīng)223Ra治療期間骨骼肌肉系統(tǒng)常見不良反應(yīng)為病理性骨折和肌無力。在ALSYMPCA臨床研究中，骨骼肌肉系統(tǒng)3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率較低；其中3級不良反應(yīng)中，病理性骨折占2%、肌無力<1%；4級不良反應(yīng)中肌無力<1%。因223Ra治療導(dǎo)致的局部放射性水腫有可能增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，若治療前患者有病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，原則上是不推薦使用223Ra治療。出現(xiàn)骨骼肌肉系統(tǒng)不良反應(yīng)時，以保守治療為主，情況嚴(yán)重者，應(yīng)終止223Ra治療，必要時可采用外科手術(shù)或介入手術(shù)治療骨相關(guān)并發(fā)癥。

5.5 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)223Ra治療期間常見的神經(jīng)性不良反應(yīng)為頭暈、失眠、脊髓壓迫等。在ALSYMPCA臨床研究中，神經(jīng)系統(tǒng)3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率較低；3級不良反應(yīng)中，頭暈為<1%、脊髓壓迫為2%；4級不良反應(yīng)中，脊髓壓迫為1%(6例)；但發(fā)生1例可能與治療藥物無關(guān)的5級不良反應(yīng)(嚴(yán)重脊髓壓迫)。由此可見，因223Ra治療導(dǎo)致的局部放射性水腫有可能增加或加重脊髓壓迫風(fēng)險(xiǎn)，若有潛在或已有輕度脊髓壓迫者，原則上不推薦使用223Ra治療。出現(xiàn)頭暈、失眠時，以保守治療為主；出現(xiàn)脊髓壓迫或癥狀加重者，應(yīng)終止223Ra治療，必要時可采用外科手術(shù)或介入手術(shù)治療相關(guān)并發(fā)癥。

5.6 泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)223Ra治療期間常見的泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)為尿路感染、血尿及尿潴留。在ALSYMPCA臨床研究中，泌尿系統(tǒng)3級不良反應(yīng)發(fā)生率較低，感染為1%、血尿?yàn)?%、尿潴留為2%，無4/5級不良反應(yīng)。出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)時，以對癥治療為主，嚴(yán)重者需積極干預(yù)，以抗炎、止血、解痙、膀胱沖洗等對癥處理為主。

5.7 呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)223Ra治療期間常見的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)包括呼吸困難及肺炎。在ALSYMPCA臨床研究中，呼吸系統(tǒng)3級不良反應(yīng)發(fā)生率較低，呼吸困難為2%，肺炎2%；無4級不良反應(yīng)發(fā)生，但發(fā)生1例可能與治療藥物無關(guān)的5級不良反應(yīng)(死于嚴(yán)重肺炎)。出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)情況嚴(yán)重者，必要時行氣管切開插管治療。

專家共識推薦:223Ra治療mCRPC期間可能出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，各治療單位應(yīng)制定相應(yīng)不良反應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案，積極處理不良事件，以利于患者管理。

6 聯(lián)合治療模式探索

6.1 聯(lián)合骨保護(hù)劑傳統(tǒng)的骨保護(hù)劑治療包含以唑來膦酸為代表的雙膦酸鹽類藥物和RANKL抑制劑地舒單抗。223Ra作為一種針對骨轉(zhuǎn)移灶的核素治療，與2種藥物聯(lián)合使用時，可以進(jìn)一步減少骨不良事件的發(fā)生。研究顯示，在mCRPC階段，223Ra與地舒單抗合用可以延長患者的OS且不會顯著增加不良反應(yīng)[41]；與雙膦酸鹽合用可以改善患者骨狀況，但沒有額外的生存獲益[24]。

盡管將223Ra與這2種藥物聯(lián)合使用不會增加新的不良反應(yīng)，但均應(yīng)注意監(jiān)測血鈣，并補(bǔ)充鈣與維生素D。對于重度腎功能不全的患者，禁用雙膦酸鹽，但可使用地舒單抗。值得注意的是，這2種骨保護(hù)劑均可能導(dǎo)致下頜骨壞死，盡管發(fā)生的機(jī)率非常低(分別約1.3%和1.8%)[42]，但發(fā)生率可隨用藥時間延長而增加，而使用糖皮質(zhì)激素也會增加此并發(fā)癥的發(fā)病率。因此，在聯(lián)合使用這2種骨保護(hù)藥物前，應(yīng)明確口腔情況；在用藥過程中，注意口腔衛(wèi)生并避免侵入性口腔操作[43]，若發(fā)生下頜骨壞死等并發(fā)癥應(yīng)及時前往口腔科就診，并永久停止骨保護(hù)劑的使用。

專家共識推薦:223Ra與骨保護(hù)劑聯(lián)合使用，在不增加不良反應(yīng)的前提下，可以進(jìn)一步改善患者的骨狀況，減少骨相關(guān)不良事件的發(fā)生。用藥前和用藥期間應(yīng)注意腎功能、血鈣及下頜骨壞死等情況。

6.2 mCRPC的223Ra聯(lián)合治療方案探索目前，已有關(guān)于mCRPC患者223Ra聯(lián)合其他系統(tǒng)性治療的臨床試驗(yàn)及臨床實(shí)踐探索，為mCRPC患者的聯(lián)合治療提供了一個方向。

6.2.1223Ra聯(lián)合多西他賽化療223Ra聯(lián)合多西他賽治療骨轉(zhuǎn)移性mCRPC的Ⅰ/Ⅱ期均顯示了聯(lián)合治療的療效和安全性[44-45]，目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)多中心Ⅲ期研究(DORA/NCT03574571)，可能會提供更多的223Ra聯(lián)合多西他賽治療mCRPC的療效和安全性數(shù)據(jù)。

6.2.2223Ra聯(lián)合新型抗雄藥物治療223Ra聯(lián)合阿比特龍治療的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(ERA 223)，由于聯(lián)合治療導(dǎo)致的嚴(yán)重骨折發(fā)生而中止，故臨床不推薦聯(lián)合使用這2種藥物[46]。隨后有關(guān)223Ra聯(lián)合恩扎盧胺治療的PEACE-3 研究則顯示，聯(lián)合治療在獲得更好療效的同時，若合并使用骨保護(hù)劑，可明顯降低骨折跌倒事件的發(fā)生率[47]。此外，還有一些223Ra聯(lián)合其他新型抗雄藥物的研究正在進(jìn)行，如ESCALATE研究(Ⅲ期)，對比223Ra 聯(lián)合達(dá)羅他胺/恩扎盧胺與單用達(dá)羅他胺/恩扎盧胺的療效及安全性。

6.2.3223Ra聯(lián)合PARP抑制劑治療 一項(xiàng)關(guān)于223Ra聯(lián)合尼拉帕利用于既往化療或未經(jīng)化療治療mCRPC的Ib期臨床研究顯示，223Ra聯(lián)合尼拉帕利在生存獲益上呈現(xiàn)出較好的趨勢，且安全性較好。關(guān)于223Ra聯(lián)合奧拉帕利治療mCRPC的Ⅰ/Ⅱ期研究(COMLADE)也正在進(jìn)行中。

專家共識推薦:基于目前證據(jù)，223Ra與其他治療性藥物的聯(lián)合應(yīng)用均處于臨床探索或臨床試驗(yàn)階段(包括多西他賽、新型抗雄藥物及PARP抑制劑等)，推薦適合的患者積極參加相關(guān)臨床試驗(yàn)。

7 結(jié) 語

223Ra治療癥狀性骨轉(zhuǎn)移性mCRPC具有良好的臨床效果，可以延長患者生存時間、延緩骨不良事件的發(fā)生、改善生活質(zhì)量且不良反應(yīng)較小。受限于放射性核素治療資質(zhì)及硬件設(shè)施等要求，能夠開展該治療的醫(yī)療中心較少，但已有不少的患者接受了223Ra治療。本共識詳細(xì)總結(jié)并分析了223Ra治療mCRPC骨轉(zhuǎn)移患者過程中的安全性問題，可為臨床醫(yī)生提供更多的理論支持和臨床實(shí)踐指導(dǎo)，確保223Ra的安全正確合理使用。

編輯與撰寫專家(按姓氏拼音排序)

陳曉良 重慶市腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

樊 衛(wèi) 中山大學(xué)腫瘤防治中心核醫(yī)學(xué)科

范 巖 北京大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

范 宇 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

黃 蕤 四川大學(xué)華西醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

李永紅 中山大學(xué)腫瘤防治中心泌尿外科

沈朋飛 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科

王 喆 西安國際醫(yī)學(xué)中心核醫(yī)學(xué)科

王志華 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

鮮 鵬 重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

楊 志 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

曾 浩 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科

張峰波 北京友誼醫(yī)院泌尿外科

朱小華 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

審稿與討論專家(按姓氏拼音排序)

高再榮 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

何朝紅 河南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科

何志嵩 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

賀大林 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

姜昊文 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院泌尿外科

李 林 四川大學(xué)華西醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

李思進(jìn) 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

李亞明 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

劉 南 重慶市腫瘤醫(yī)院泌尿外科

劉興黨 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院(浦東醫(yī)院)核醫(yī)學(xué)科

盛錫楠 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤內(nèi)科

田 野 北京友誼醫(yī)院泌尿外科

汪 靜 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

魏 強(qiáng) 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科

吳建臣 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

楊 輝 河南省腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

楊 勇 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院泌尿外科

楊愛民 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

楊吉剛 北京友誼醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

楊增悅 西安國際醫(yī)學(xué)中心泌尿外科

張 寧 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院泌尿外科

周芳堅(jiān) 中山大學(xué)腫瘤防治中心泌尿外科