鈥激光剜除術(shù)聯(lián)合輔助化療及膀胱熱灌注化療治療T2期膀胱癌的臨床療效觀察

楊慶良,陳志鋒,王 軍,張海芳

(安陽市人民醫(yī)院泌尿外科,河南安陽 455000)

膀胱癌是泌尿外科最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)國際癌癥研究所發(fā)布的2015年世界范圍內(nèi)惡性腫瘤最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，膀胱癌發(fā)病率在人惡性腫瘤中位居第9位，死亡率在全部人群惡性腫瘤死亡人數(shù)中排名第13位[1-2]。膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)，其中在初診膀胱癌患者中，70%為NMIBC，30%為MIBC[3]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是手術(shù)治療NMIBC的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]，而根治性膀胱切除術(shù)(radical cystectomy，RC)同時行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。RC手術(shù)難度及風(fēng)險較大，部分患者不能耐受或不愿接受，所以經(jīng)尿道手術(shù)聯(lián)合輔助治療成為治療MIBC的一個研究方向。2018年1月-2019年6月安陽市人民醫(yī)院采用鈥激光剜除術(shù)聯(lián)合輔助化療及膀胱熱灌注化療治療T2期膀胱癌患者42例，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2018年1月-2019年6月我院治療膀胱癌患者的臨床資料，分析其病史、計算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)、膀胱鏡檢查及病理結(jié)果等。結(jié)合國際抗癌聯(lián)盟(International Union Against Canc,UICC)的2009年第7版膀胱癌TNM分期法及WHO 2004年膀胱尿路上皮癌惡性程度分級系統(tǒng)，設(shè)定納入及排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①初發(fā)膀胱腫瘤，術(shù)前影像學(xué)結(jié)合術(shù)后病理證明其臨床分期為T2N0M0；②病理診斷為尿路上皮癌；③采用鈥激光膀胱腫瘤剜除術(shù)治療；④術(shù)后按GC(吉西他濱和順鉑方案)方案化療2個周期；⑤采用膀胱熱灌注化療進(jìn)行治療；⑥腫瘤最大徑小于≤3.0 cm；⑦無伴發(fā)原位癌。經(jīng)篩查后，共有42例患者納入本項研究: 男性26例，女性16例；平均年齡(58.12±10.89)歲；腫瘤個數(shù)1個者31例，2～3個者11例；腫瘤平均直徑(1.76±0.82) cm；腫瘤部位有側(cè)壁腫瘤者26例，無側(cè)壁腫瘤者16例；腫瘤分期T2a者28例，T2b者14例；腫瘤分級低級別者20例，高級別者22例。

1.2 治療方法

1.2.1手術(shù)方法 椎管內(nèi)麻醉生效后，取截石位，消毒鋪巾。經(jīng)尿道置入鈥激光鏡操作鏡，查看膀胱腫瘤位置、數(shù)目、大小等。應(yīng)用美國科醫(yī)人鈥激光治療系統(tǒng)，激光功率調(diào)至15 W，由激光鏡操作通道置入600 μm直射光纖對腫瘤進(jìn)行切除。切除過程中先在膀胱腫瘤四周約0.5 cm處切開膀胱黏膜作為手術(shù)標(biāo)記點，同時封閉腫瘤周圍血管，自此層面對腫瘤進(jìn)行剜除，剜除深度至漿膜層，最后對創(chuàng)面進(jìn)行修整及止血。在切除腫瘤過程中，同時控制膀胱容量，使膀胱黏膜舒展開不影響手術(shù)即可，將膀胱腫瘤切除完畢后，用沖洗器將腫瘤組織沖洗干凈，留置F20三腔尿管，接持續(xù)膀胱沖洗。

1.2.2輔助化療方案 化療前給予充分的評估，同時簽署惡性腫瘤靜脈化療同意書。手術(shù)第8天開始化療，化療采用GC方案，具體為吉西他濱1 000～12 000 mg/m2第1、8天靜脈滴注，順鉑70 mg/m2第2天滴注，每21 d為1個周期，共2個周期。

1.2.3膀胱熱灌注化療方案 術(shù)后24 h內(nèi)在BR-TRG-Ⅰ型體腔熱灌注治療儀輔助下完成第1次膀胱熱灌注化療(吉西他濱1 000 mg，45 ℃，60 min)，此后每周1次共8次，而后每月1次維持至術(shù)后1年。

1.3 術(shù)后隨訪術(shù)后每3個月復(fù)查膀胱鏡、泌尿系超聲、腹部超聲及胸片。

1.4 觀察指標(biāo)觀察及計算手術(shù)時間、術(shù)中出血量[出血量(mL)=1 000×沖洗液中血紅蛋白濃度(g/L)×沖洗液體積(L)/術(shù)前血紅蛋白濃度(g/L)]、并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率等指標(biāo)。

2 結(jié) 果

手術(shù)時間(25.17±8.28)min，運(yùn)用公式計算出術(shù)中出血(10.26±3.27) mL，術(shù)中無閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔及尿外滲發(fā)生；術(shù)后輔助化療期間出現(xiàn)骨髓抑制52.38%(22/42)、消化道癥狀73.81%(31/42)、脫發(fā)14.29%(6/42)、其他19.05%(8/42)等毒性反應(yīng)，給予對癥治療，無致死等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生；膀胱熱灌注化療出血排尿刺激癥狀26.19%(11/42)、肉眼血尿7.14%(3/42)、泌尿系感染16.67%(7/42)、其他11.90%(5/42)等并發(fā)癥，給予相關(guān)治療后癥狀消失。

術(shù)后隨訪12個月時，共5例患者在非手術(shù)部位發(fā)生復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為11.90%：其中腫瘤分期T2a者復(fù)發(fā)率10.71%(3/28)、T2b者復(fù)發(fā)率14.29%(2/14)；腫瘤分級低級別者復(fù)發(fā)率10.00%(2/20)、高級別者復(fù)發(fā)率13.64%(3/22)。

3 討 論

因TURBT具有損傷小、恢復(fù)快、費用低等優(yōu)勢，在臨床中被廣泛用于治療NMIBC，但在臨床應(yīng)用中存在以下不足：切除側(cè)壁膀胱腫瘤時容易發(fā)生閉孔神經(jīng)反射(obturator nerve reflex，ONR)而造成膀胱穿孔；手術(shù)過程中破壞了腫瘤層次，不利于腫瘤分期的判斷，增加了腫瘤種植的風(fēng)險[5]。MIBC保留膀胱的綜合治療是目前臨床研究的一個重要方向[6-7]，而手術(shù)盡可能切除腫瘤是綜合治療的基礎(chǔ)，TURBT是其中的一種手術(shù)方式。因MIBC腫瘤浸潤較深，為達(dá)到盡可能切除腫瘤的目的，切割較深，所以TURBT切除腫瘤時更加容易出血，發(fā)生膀胱穿孔的可能性增大，如切除膀胱側(cè)壁腫瘤，因可能發(fā)生ONR，膀胱穿孔的可能性大大增加。同時，因出血等原因，造成手術(shù)時間延長，術(shù)中發(fā)生腫瘤種植的風(fēng)險加大?；谝陨显?，對于經(jīng)尿道手術(shù)治療MIBC，選擇一種操作精確、止血效果好、無ONR發(fā)生的手術(shù)方式十分重要。

鈥激光是一種固體激光，其波長為2 140 nm，工作模式為脈沖式，很早就被應(yīng)用于臨床，在泌尿外科主要用于碎石和進(jìn)行前列腺剜除[8-9]。近年來，隨著手術(shù)技術(shù)的不斷創(chuàng)新和提高，鈥激光剜除術(shù)也逐漸應(yīng)用于臨床進(jìn)行膀胱腫瘤的剜除[10]。鈥激光膀胱剜除術(shù)治療MIBC的優(yōu)勢如下：術(shù)中不會發(fā)生ONR，降低了膀胱穿孔發(fā)生的幾率；術(shù)中剜除至漿膜層，能最大限度切除病灶，降低了腫瘤殘留的幾率；完整剜除腫瘤，降低了腫瘤細(xì)胞種植的幾率。在醫(yī)用激光中，鈥激光通用性極強(qiáng)，許多基層醫(yī)院均具備此設(shè)備，加之激光光纖操控性好，學(xué)習(xí)曲線短，所以可在臨床進(jìn)行推廣。鈥激光剜除膀胱腫瘤過程中，因MIBC浸潤較深，為完整切除腫瘤，可剜除至漿膜層，且不會發(fā)生ONR，這是這種手術(shù)方式一項很大的優(yōu)勢，但也增加了膀胱穿孔的可能性。術(shù)中嚴(yán)格控制膀胱容量，避免膀胱過度充盈是防止膀胱穿孔的有效方法。本項研究中，我們只納入了T2期膀胱癌，因其浸潤至深肌層，而剜除至漿膜層，理論上完全可將腫瘤切除干凈，更能突出鈥激光剜除的優(yōu)勢。當(dāng)腫瘤較大時，進(jìn)行鈥激光剜除也存在較大的困難甚至難以實施，必要時術(shù)中需將腫瘤分割成幾部分進(jìn)行切除。結(jié)合既往操作經(jīng)驗，當(dāng)腫瘤最大徑>3.0 cm時，進(jìn)行剜除時即存在一定困難。

MIBC經(jīng)尿道切除后，輔助治療是降低腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的有效措施。其中術(shù)后輔助化療是一種常用的輔助方法。術(shù)后輔助化療的目的是鞏固手術(shù)效果、殺滅可能存在的轉(zhuǎn)移灶和殘留的腫瘤細(xì)胞、降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率等。術(shù)后輔助化療的方案包括GC方案、MVAC(甲氨蝶呤、長春堿、阿霉素、順鉑)、CMV(順鉑、甲氨蝶呤、長春堿)方案等，其中GC方案應(yīng)用較多。MIBC經(jīng)尿道手術(shù)后輔助化療周期次數(shù)目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，NCCA膀胱癌指南對RC圍手術(shù)期化療方案可作為參考標(biāo)準(zhǔn)，具體為GC方案4個周期、MVAC方案3～4個周期、CMV方案3個周期[12]。本組資料中，因經(jīng)尿道手術(shù)原則上已經(jīng)完整切除腫瘤，腫瘤殘留的幾率很小，故我們采用GC方案只進(jìn)行了2個周期的化療。化療的副作用有骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等，其中骨髓抑制可以導(dǎo)致血小板及白細(xì)胞降低，可引發(fā)術(shù)后患者感染或創(chuàng)面出血。我們在行輔助化療前，由經(jīng)驗豐富的專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行病例選擇及化療方案的制定，發(fā)生并發(fā)癥后及時處理。本研究中患者在術(shù)后1周開始實施化療，這時患者體質(zhì)已經(jīng)恢復(fù)、創(chuàng)面愈合情況良好，可以耐受化療。本組資料中，發(fā)生了化療常見的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等并發(fā)癥，但無致死等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，說明了這種方案的安全性。膀胱灌注化療是膀胱癌經(jīng)尿道手術(shù)后必不可少的輔助治療措施，其目的是殺滅術(shù)中脫落及殘留的腫瘤細(xì)胞，降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。有研究表明，高溫可直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)機(jī)制，當(dāng)溫度升至43 ℃以上時，細(xì)胞生長已被極大限制，高溫也能使治療藥物對腫瘤細(xì)胞的毒性作用大大增強(qiáng)[13]?；谝陨显?，膀胱熱灌注化療被廣泛應(yīng)用于臨床。相對于普通灌注化療，膀胱熱灌注治療后腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低[14-15]，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[16-17]。同時也有相關(guān)報道表明，術(shù)前或術(shù)后行膀胱熱灌注化療均能取得良好的治療效果[18]。MIBC經(jīng)尿道手術(shù)后膀胱灌注化療方案目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，我們認(rèn)為其灌注頻率不能低于NIBC術(shù)后的灌注方案，所以術(shù)后每周灌注1次共8次，而后每月灌注1次維持至術(shù)后1年。本組資料膀胱熱灌注化療后出現(xiàn)的排尿刺激、血尿等癥狀，均是膀胱灌注的常見不良反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后均消失，證明了這種灌注方案的安全性。本研究，經(jīng)鈥激光剜除聯(lián)合輔助化療及膀胱熱灌注化療治療后，術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)率為11.90%，復(fù)發(fā)率較低，證明了整體治療方案的有效性。

需要指出的是，RC仍是MIBC的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療方式，而本報道中所采用的治療方法是作者在臨床工作中面對不能或不愿行RC手術(shù)的T2N0M0患者時，結(jié)合既往相關(guān)研究結(jié)果所制定的探索性治療方案。此方案在完整剜除腫瘤同時，采用輔助化療及膀胱熱灌注化療殺滅可能殘留的腫瘤細(xì)胞，同時降低腫瘤轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)的幾率，理論上能夠取得良好的治療效果。但本項研究納入病例較少，隨訪時間較短，其遠(yuǎn)期治療效果還需進(jìn)一步觀察。

綜上所述，鈥激光剜除術(shù)聯(lián)合輔助化療及膀胱熱灌注治療T2期膀胱癌安全、有效，是治療腫瘤直徑≤3.0 cm T2期膀胱癌的一種可選擇的方案，但其遠(yuǎn)期治療效果還有待于進(jìn)一步觀察及研究。