高原缺氧腦損傷分子機制的研究進展＊

李夢馨 黃雅倩 李永平

高原缺氧環(huán)境會造成機體腦、肺、心等重要器官的損傷。對缺氧十分敏感的腦組織在高原缺氧環(huán)境下會受到損傷，進而出現高原性頭痛、急性高山病、高原性腦水腫等腦損傷表現。目前對于急性高原缺氧腦損傷尚無特效藥及規(guī)范化的預防處理措施，因此尋找有效的治療靶點與預防措施非常重要，近年來雖然對高原缺氧腦損傷進行了大量的研究，但其機制仍不完善。本文就近期對高原缺氧腦損傷分子機制的研究進行了歸納總結，希望為高原缺氧腦損傷的研究提供新的思路和方向。

1 高原缺氧腦損傷分子機制

高原缺氧環(huán)境會造成人體中的腦、肺、心、胃腸等重要器官損傷，其中代謝旺盛、血流量大、耗氧量大的腦組織對缺氧耐受性非常差，極易受到缺氧損害。機體急進缺氧環(huán)境會出現急性高山?。╝cute mountain sickness，AMS）、高原性頭痛（high altitude headache，HAH）、高原性腦水腫（high altitude cerebra edema，HACE）等腦損傷表現。HAH表現為不同程度的頭痛反應。AMS在頭痛基礎上出現頭暈乏力、食欲不振、惡心嘔吐、睡眠困難等癥狀。HACE作為高原性腦損傷最嚴重的發(fā)展結果，會有共濟失調和進行性意識障礙的表現，如果不能及時得到治療，將會危及生命。一般認為，高原缺氧環(huán)境下的腦損傷與腦血管通透性升高、腦血流量增加、腦灌注壓升高等腦血管的適應性變化，腦組織形態(tài)結構的損傷，腦細胞代謝障礙，神經元數目與活性的改變，炎癥反應等都有著密不可分的關系。

1.1 神經元線粒體自噬

線粒體是人體中主要供能的細胞器，其作用是合成三磷酸腺苷，其對氧氣狀態(tài)高度敏感，會受到高原低壓缺氧環(huán)境的嚴重影響。缺氧情況下細胞色素c氧化酶由于O2不足導致電子運輸障礙，線粒體和細胞受損，線粒體氧化磷酸化的能力下降并大量生成活性氧（ROS），這些改變誘導了線粒體自噬[1]。腦毛細血管內皮細胞質中含有大量線粒體，低壓缺氧造成的線粒體功能障礙會嚴重影響腦毛細血管內皮細胞的功能運轉，造成血腦屏障異常，進而導致腦損傷。短期與長期缺氧的情況下，腦組織的適應性代償機制與線粒體膜電位的變化和神經元中NO的代謝有著密不可分的關系。線粒體膜蛋白BNIP3L/NIX主要作用是維持線粒體生理功能的運轉，通過BNIP3L/NIX與LC3分子通路的線粒體自噬可以在新生兒缺氧缺血的情況下保護皮層神經元，但BNIP3與LC3增強作用后超過正常水平的線粒體自噬會損傷細胞，甚至導致細胞死亡[2]。

1.2 細胞內鈣超載

高原缺氧環(huán)境中，低氧分壓導致線粒體正常的氧化磷酸化功能受阻，能量合成下降，使得細胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性減弱、鈣泵功能障礙，同時缺氧狀態(tài)下谷氨酸受體啟動，線粒體、內質網對鈣離子阻滯能力下降，這些因素共同作用下會打開細胞膜上的Ca2+通道，令細胞中游離的Ca2+水平升高，而作為血腦屏障主要生理結構的血管內皮細胞中的鈣超載會使得內皮細胞及細胞間緊密連接受到損傷，血腦屏障的通透性增強，水、血漿蛋白、電解質等物質進入腦組織，導致腦水腫產生[3]。

高原缺氧環(huán)境中，機體會出現神經元水腫的情況，進一步發(fā)展會出現細胞毒性高原性腦水腫。高原缺氧環(huán)境下，星形膠質細胞和腦血管內皮細胞會受到缺氧損傷，血腦屏障通透性升高，血管源性高原性腦水腫產生。氧化應激會使腦神經元的功能形態(tài)出現異常，進而導致腦神經元死亡[4]。

1.3 血腦屏障損傷（腦血管通透性升高）

血腦屏障（blood-brain brrier，BBB）是調控血液與腦組織中物質交換，保證大腦內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要屏障。機體急進低壓缺氧環(huán)境會使得BBB的通透性發(fā)生改變，水、血漿蛋白質等物質滲入腦組織，導致腦水腫的產生。

最新研究表明高原缺氧環(huán)境中，腦組織中的氧自由基含量升高會破壞血管內皮細胞，導致BBB通透性升高。主要存在于腦星形膠質細胞中的S100B的升高亦會使BBB通透性升高[5]，造成高原缺氧腦損傷。對缺氧狀態(tài)十分敏感的血管內皮生長因子（VEGF）會影響內皮細胞緊密連接，改變BBB的通透性進而導致高原缺氧腦損傷[6]。缺氧條件下的神經血管內皮細胞通過感應細胞內Fe（Ⅱ）離子引起的氧濃度降低和隨后產生的ROS，介導了缺氧條件下神經血管屏障的破壞，這是一種獨立于缺氧誘導因子HIF1α和HIF-2α的途徑[7]。生理情況下，高原環(huán)境中生活的牦牛相較于低海拔的普通牛，其大腦中的水通道蛋白4（AQP4）在許多腦區(qū)低表達[8]。而病理情況下，缺氧通過促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）受體1型（CRFR1）激活cAMP/PKA和Ca2+/PKCε信號傳導激活皮質中的局部CRF神經元介導缺氧，觸發(fā)星形膠質細胞中的AQP4磷酸化和基因表達，導致腦水腫和星形膠質細胞腫脹的產生[9]。

1.4 腦血流量的變化

腦血流量（cerebral blood flow，CBF）與腦灌注壓和腦血管血流阻力的變化、動脈血氧濃度等息息相關，主要通過自身、神經和CO2調節(jié)幾種方式進行調節(jié)。高原地區(qū)的急性高山病患者癥狀愈加明顯的同時，大腦中動脈血流流速也會明顯升高，這表明腦血流量增加可能與高原性腦損傷有著密不可分的關系[10]。且腦血流量的調節(jié)還存在前部和后部的區(qū)域性差異，在高海拔地區(qū)需要維持大腦血流和供氧的情況下，維持大腦后部的供血供氧較前部更為優(yōu)先[11]。當機體面對缺氧環(huán)境時，前腦動脈和中樞動脈血流量會增加，后動脈血流量減少，但CBF的區(qū)域性降低，可能伴隨著腦動脈血容量的增加，這可能是大腦通過增加平均毛細血管通過時間和灌注異質性，以及促進氧氣和葡萄糖提取來抵御缺氧的機制。而局部血流量的降低可能是認知功能減退，局部失活（代謝活性降低）的結果，這表明局部腦血流量的變化與高原低氧損傷認知功能密切相關[12]。

最新研究表明，缺氧會刺激周圍化學感受器，通過多種方式對CBF進行調節(jié)。腦血流量的增加可以通過小動脈平滑肌松弛和血管擴張來反映缺氧刺激的嚴重程度[13]。高海拔環(huán)境下，平均動脈壓（MAP）對CO2反應性顯著增強，但腦血管反應性并未發(fā)生改變，這是腦進行自動調節(jié)的一個佐證[14]。動態(tài)腦自動調節(jié)可能是通過一條獨立于全身O2可用性改變的途徑來實現的[15]。缺氧環(huán)境下，受損線粒體能量合成障礙使得腦血管平滑肌細胞上的K+離子通道開放，令其去極化，出現腦血管舒張、腦血流量增加的改變。缺氧可能是通過自主神經系統(tǒng)從而以神經調節(jié)的方式影響CBF，如頸動脈介導了缺氧條件下機體出現的主要反射性呼吸和交感反應[16]。在常氧和缺氧條件下，星形膠質細胞對于腦血流量調節(jié)也有著不可忽視的影響[17-18]。腦血流量會受到CO2的雙向調控，CO2可以通過細胞外的H+等調節(jié)血管直徑，進而影響血管阻力的方式來調節(jié)腦血流量。高碳酸血癥會擴張腦血管、增加腦血流量，低碳酸血癥會收縮腦血管、減少腦血流量[19-20]。

1.5 炎癥反應

炎癥反應是一種非特異性的免疫反應，是高原缺氧腦損傷病理進程中的重要環(huán)節(jié)。小膠質細胞被認為是炎性介質的來源，會誘導缺氧條件下中樞神經系統(tǒng)炎癥的產生。缺氧后，全身炎癥通過破壞血腦屏障的通透性、激活小膠質細胞及增強AQP4的表達，從而加重腦損傷[21]。急性缺氧（acute hypoxia，AH）可能通過缺氧誘導因子（HIF）和核因子-κB（NF-κB）途徑增加急性期炎癥反應的主要介質IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA水平。AH調節(jié)了自主神經核中炎癥介質的表達，被調節(jié)的介質可能參與了對化學感受器激活的反應[22]。

全身炎癥通過Toll樣受體4（TLR4）和促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）/促腎上腺皮質激素釋放激素受體1型（CRHR1）信號轉導上調AQP4和水滲透性，星形膠質細胞和小膠質細胞的相互作用促進缺氧性腦水腫的發(fā)作[23]。缺氧會增加循環(huán)中促炎性細胞因子和ROS標志物的水平，同時伴有的血管滲漏可能是導致高海拔志愿者的腦水腫的一個重要原因。在大鼠中，炎癥會導致星形膠質細胞腫脹并破壞BBB。當誘發(fā)神經炎癥時，促炎細胞因子是引起B(yǎng)BB破壞的主要因素。促炎細胞因子還可以上調VEGF的表達，而VEGF是BBB滲透性的關鍵調節(jié)因子，AQP4上調，進一步表明腦水腫的發(fā)生。

2 認知功能受損

認知功能是人們在接受外界的信息刺激后，大腦將之加工處理，形成心理活動，從而進行認識和學習的過程，包括記憶力、理解力、注意力、判斷力等。復雜的認知過程更容易受到與高海拔相關的損傷的影響。機體急性暴露于缺氧環(huán)境時，海拔越高，認知功能受到的損傷越大。在認知功能測試過程中，受試者的表現除了會受到缺氧的影響外，還與受試者個體的年齡、性別、受教育程度等因素相關[24]。相較于受試者復雜的注意力、復合記憶能力和心理變化速度來講，執(zhí)行能力對嚴重缺氧的耐受力比較強。

高原缺氧環(huán)境下，乏氧性缺氧刺激外周化學感受器，導致肺過度通氣誘發(fā)低碳酸血癥，進而增加血紅蛋白對氧氣的親和力，使得組織中的氧氣釋放量減少；低碳酸血癥使血管收縮，影響神經血管耦合反應，導致腦組織供氧出現障礙，低碳酸血癥引發(fā)的這兩種變化可能與缺氧導致的認知功能障礙有著緊密的聯(lián)系。

最新研究表明，低碳酸血癥會影響受試者在常氧和低氧環(huán)境下的簡單反應時間與五選項選擇反應時間，但對受試者工作記憶的認知表現影響不明顯[25]。在危險和陌生環(huán)境中冒險的人，他們對環(huán)境的關注程度和及時做出相應的應對決策需要更高階的認知功能，低碳酸血癥對這樣的認知功能的影響是致命的[26]。高海拔暴露下很多人會出現睡眠障礙，這可能也會影響受試者的認知功能。缺氧環(huán)境影響到大腦的氧合作用時，可能會降低神經糖原和葡萄糖的利用率，如機體在低氧環(huán)境中長時間運動可能會使得腦氧合和腦糖原水平下降，進而損傷認知功能。

3 展望

對高原缺氧腦損傷分子機制的研究可以幫助我們更好地應對急性高原缺氧腦損傷，尋找有效的預防、治療靶點，并指導臨床上的針對性用藥，進而擴展人們的生活工作范圍，減輕高原環(huán)境對人體腦功能的破壞，響應西部大開發(fā)戰(zhàn)略，有助于健康中國、健康青海戰(zhàn)略的落實。目前為止對于高原腦損傷的分子機制研究并不完善，不足以為應對高原缺氧腦損傷提供有效的預防措施和治療方法。本文對近年來的一些研究成果進行了整理歸納，希望為接下來高原缺氧腦損傷分子機制研究提供更多的思路。