朊蛋白病所致精神障礙誤診為抑郁發(fā)作1例

肖心怡，張 新，蘇中華*

（1.濟寧醫(yī)學院精神衛(wèi)生學院，山東 濟寧 272067；2.山東省戴莊醫(yī)院，山東 濟寧 272051

朊蛋白病也稱傳染性海綿狀腦?。╰ransmissible spongiform encephalopathy，TES），是由朊病毒引起的可感染人和動物的致死性神經退行性疾病[1]，朊蛋白病導致的前驅癥狀大多沒有特異性，目前尚無治愈該疾病的方法[2]。本案例患者為青年男性，早期表現為抑郁癥狀，起病有一定誘因，實驗室檢查未見明顯異常，難以通過臨床表現和普通實驗室檢查進行早期診斷。通過對此案例的解析，以期為臨床早發(fā)現早診斷朊蛋白病提供一定的思路，減少誤診和漏診。

1 病 例

患者，男性，29歲，漢族，已婚，因“心煩、少語、懶動、失眠半年余”于2020年4月首診于我院?；颊甙肽昵耙蚣彝リP系緊張誘發(fā)亞急性起病，主要表現為心煩，少語，回避與人交流，乏力，懶動，行走稍不穩(wěn)2個月，興趣較前減退，多考慮不開心的事，自覺疲憊，焦慮、緊張，近5個月來記憶力下降，飲食和睡眠差，易醒，體重自發(fā)病后下降50余斤。既往無重大疾病史，無藥物過敏史。病前性格內向，家族史陰性。入院后可見行走稍不穩(wěn)，其余軀體及神經系統(tǒng)檢查未見明顯異常。精神檢查：意識清，時間、地點、人物及自我定向力準確。接觸主動，但語音低、語量少。思維遲緩，反應遲鈍，思考力下降，對生活厭煩，未查出妄想及其他病理性信念。無感知覺障礙。注意力集中，記憶、智能正常。情緒低落，焦慮、緊張，情感反應與外界環(huán)境協(xié)調，意志活動減退，懶動，工作及學習能力在一定程度上受損，自知力部分存在。入院時風險評估：自傷、自殺及其他風險因素評估量表評分3分（低度風險）。入院后完善輔助檢查：心電圖示顯著心電軸右偏；顱腦CT示局限性腦皮質萎縮，肝腎功能、心肌酶、血糖血脂、血細胞分析、血清電解質、血沉等化驗結果均正常。漢密爾頓抑郁量表24項版（Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24）評分20分，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評分9分，日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）評分16分。結合病史及輔助檢查，依據《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10），初步診斷為：中度抑郁發(fā)作，伴軀體癥狀。治療方案：度洛西?。ㄗ畲髣┝?0 mg qd）、米氮平（最大劑量45 mg qn）改善情緒，奧氮平（最大劑量10 mg qn）小劑量改善抑郁癥狀及睡眠，治療18天后患者抑郁癥狀明顯好轉，表現為情緒改善，常面帶微笑，主動性增強，積極配合治療。思維聯(lián)想改善，自覺反應較前增快，睡眠規(guī)律，飲食增加，無明顯藥物不良反應。復查HAMD-24評分3分，HAMA評分1分，ADL評分14分，副反應量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評分 0分。治療第20天時，患者自述全身乏力，走路東倒西歪，行走時身體明顯往前傾斜，情緒較前波動增大，因米氮平缺藥，換為米安色林（30 mg qn）。治療第26天，情緒仍不穩(wěn)定，心情變差，將米安色林加量至30 mg bid聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片（0.25 g bid）治療4天后，抑郁情緒有所好轉，走路東倒西歪、身體前傾情況減輕。治療第34天，患者走路不穩(wěn)，身體向前傾斜情況再次加重，考慮可能與奧氮平不良反應有關，故將奧氮平減量至5 mg qn。但上述情況仍繼續(xù)加重，表現為走路東倒西歪，短時記憶減退，說話口齒不清，情緒激動時癥狀突出，將其抗抑郁藥、抗精神病藥逐步減量至停用，復查肝功谷丙轉氨酶（ALT）為92 U/L，經葡醛內酯（0.2 g tid）治療10天后肝功能異常指標恢復正常，顱腦MRI示腦皮質萎縮，腦電圖示界限性腦電圖，具體為中等波幅β活動分布廣泛或數量超過40%?；颊哂?020年5月出院，出院后停用所有精神科藥物，由于存在不明確的軀體癥狀（走路東倒西歪、身體前傾、口齒不清等），建議患者至綜合性醫(yī)院進一步明確診斷及治療。出院后，患者首先至上海市某三甲綜合醫(yī)院就診，查自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤綜合征抗體均為陰性，入院后給予激素沖擊治療，效果不佳。出院后行走不穩(wěn)及言語不清呈進行性加重，逐漸不能獨立行走，短時記憶下降明顯，計算力、定向力尚可，聽力理解、閱讀寫作能力正常。2020年8月又在北京市某三甲綜合醫(yī)院住院治療，以“失眠14個月，記憶力下降9個月，行走不穩(wěn)6個月”收入院。入院后檢查：短時記憶力下降，右側眼球輕度水平斜向下眼震，掌頜反應陽性，左側指鼻試驗欠穩(wěn)準，雙上肢輪替試驗欠靈活，左側跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，Romberg征睜眼及閉眼站立欠穩(wěn)，醉酒步態(tài)；其余軀體及神經系統(tǒng)檢查未見異常。簡易精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分25分（輕度認知功能障礙）。入院診斷為：認知障礙。完善輔助檢查，風濕三項-免疫五項：免疫球蛋白M 0.40 g/L，補體C3 0.71 g/L；風疹病毒IgG測定：陽性；巨細胞病毒IgG測定：陽性；腰穿檢查示：壓力正常；腦脊液常規(guī)示：白細胞計數正常，腦脊液蛋白47 mg/dL，腦脊液涂片未找見細胞、真菌及抗酸桿菌，腦脊液免疫球蛋白IgA 0.42 mg/dL，墨汁染色未找見隱球菌，新型隱球菌莢膜抗原檢測陰性，腦脊液細胞學：鏡下見個別淋巴細胞，14-3-3蛋白陽性。極長鏈脂肪酸結果正常，朊蛋白基因（PRNP）基因檢測結果回報：該樣本在PRNP基因1-2號外顯子區(qū)域一代測序未見異常。血清維生素E：5.5 mg/L，維生素B1：175.1 nmol/L；血有機酸、尿有機酸未見異常。頸動脈彩超示右椎動脈走形變異；腹部彩超示腹腔脹氣；頭顱平掃+冠薄掃+DW+增強掃描示：左側側腦室前角內側缺血灶？磁敏感加權成像（SWI）未見明顯異常。全身正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）結果回報：①雙側額葉、頂葉及顳葉葡萄糖代謝輕中度減低，以左側為著；②雙側丘腦代謝中重度減低；③腦萎縮；④右肺上葉小結節(jié)，代謝未見增高；⑤雙腎小囊腫。睡眠監(jiān)測結果示：①睡眠效率正常，睡眠潛伏期縮短，睡眠中覺醒時間正常，覺醒次數增多；②睡眠結構紊亂，N1期比例增高，N2期比例降低，N3期比例正常，R期比例正常，R期潛伏期延長；③睡眠監(jiān)測中未見異常行為發(fā)作；④睡眠監(jiān)測結果符合中度睡眠呼吸暫停低通氣事件，睡眠呼吸紊亂指數（AHI）為25.5次/小時，最低血氧飽和度為82%；⑤睡眠監(jiān)測結果符合重度周期性腿動事件，周期性肢體運動（PLM）指數為60.3次/小時；⑥R期未見異常肌電活動增高。腦電圖結果回報：全導較多低幅快波。具體診治不詳，患者于2020年9月出院，結合其臨床表現、應鑒別疾病的相關實驗室檢測結果均正常、腦電圖示全導較多低幅快波、腦脊液14-3-3蛋白陽性，出院診斷：朊蛋白病，出院后建議胞磷膽堿鈉膠囊（0.2 g tid），甲鈷胺膠囊（0.5 mg tid），維生素B1片（10 mg tid），葉酸片（5 mg qd）治療。后隨訪患者已于2021年5月15日死亡，距首次發(fā)病一年余。

2 討 論

朊蛋白病是一種罕見的、致命性的中樞神經系統(tǒng)變性疾病，根據人類朊蛋白病的流行病學特點，可分為散發(fā)性、遺傳性和獲得性三種類型[2]。在人類朊蛋白病中，80%～95%為散發(fā)性，10%～15%為遺傳性（通常是家族性的），不到1%為獲得性[3]。通常，朊蛋白病患者從確診到死亡只有6個月的時間[4]。朊蛋白病既是傳染性疾病，也是遺傳性疾病，可經口或多種醫(yī)療操作等途徑進行傳播，且朊蛋白病可跨種屬屏障傳播，如瘋牛病可從牛傳染給人，即人海綿狀腦病[5]。在獲得性朊病毒疾病中，感染通常由口腔接觸引起，即食用受朊病毒污染的食品[6]。朊蛋白病可引起多變的臨床癥狀，這給早期診斷帶來了困難。其首發(fā)癥狀包括快速進展性癡呆、緩慢進行性加重的癡呆、精神癥狀、視覺障礙、小腦癥狀和錐體外系癥狀等[7]，這些癥狀大多沒有特異性，并且同種類型和不同類型的朊蛋白病的臨床表現也不同[8]。朊蛋白病導致的與軀體相關的臨床癥狀多數是由大腦功能不可逆的損傷所致，并且一旦出現就不會消失，相比之下，朊蛋白病的精神癥狀會產生波動并有所改善，但患者常出現的一些思維聯(lián)想障礙（如思維貧乏、思維破裂等），會限制其表達自身精神狀態(tài)[9]。抑郁癥患者也常出現一些復雜多樣的軀體化癥狀，與大多軀體疾病的臨床癥狀類似，最常見的主訴癥狀為睡眠障礙、疲勞（或虛弱）和慢性疼痛，但在給予抗抑郁藥物治療后，患者的軀體癥狀往往會隨著抑郁情緒改善而減輕，也有很多患者在恢復期或慢性化過程中，有軀體癥狀的殘留[10]，這就給鑒別朊蛋白病與伴軀體癥狀的抑郁發(fā)作帶來了困難，需要通過實驗室檢查來進一步鑒別。既往研究表明，一些常見的人類朊蛋白病臨床檢測方法包括人的腦組織、外周組織、體液（如腦脊液、血液、尿液等）中異常朊蛋白（Pr PSc）的檢測，還可通過檢測腦脊液中14-3-3蛋白來協(xié)助診斷；腦組織病理學檢查可見腦組織廣泛海綿樣的改變，淀粉樣蛋白沉積以及神經退行性改變；頭部影像學檢查，典型的變化是雙側沿皮層溝回走行的改變和基底節(jié)區(qū)的異常高信號；腦電圖檢查，其特征性表現是周期性尖慢復合波[11]。朊蛋白病臨床表現的非特異性容易讓臨床醫(yī)生放松警惕，所以臨床醫(yī)生必須擁有一個敏感的思維去捕捉朊蛋白病的特征，并針對性地完善相關實驗室檢查。

綜上所述，此病例早期表現類似于伴軀體癥狀的抑郁發(fā)作，在病程進展中，出現了持續(xù)無法緩解的軀體癥狀（包括身體前傾、行走不穩(wěn)）以及記憶減退，這些癥狀在抑郁發(fā)作患者中也常見，但當無法緩解的軀體癥狀與好轉的抑郁癥狀分離，就應引起臨床醫(yī)生的警惕。雖然朊蛋白病至今尚無有效的治愈方法，但早期和準確的診斷，可讓患者及其家屬為預期的結局做好準備[12]，對于一些可引起類似朊蛋白病癥狀和體征的神經系統(tǒng)疾病，例如蛛網膜下腔出血、腦炎、腦膜炎、急性缺血性腦病、多發(fā)性梗死性癡呆、腦腫瘤、副腫瘤性神經系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默病等[13]，及早的鑒別可以幫助臨床醫(yī)生采取更及時有效的治療。在此案例中，患者2020年4月在我院住院治療時主訴為心煩、少語、懶動、失眠，對于其中一些容易被忽略的癥狀未引起重視，臨床醫(yī)生往往容易產生先入為主的觀點，側重于診斷患者的抑郁情緒，而忽略這些異常癥狀，將之歸于患者抑郁情緒引起的軀體化癥狀，隨著疾病的進展，行走不穩(wěn)、口齒不清、短時記憶障礙進行性加重時，再考慮到與朊蛋白病相鑒別。故此案例提示臨床醫(yī)生應更敏銳地關注到此患者不同于典型抑郁發(fā)作的異常，縱向比較患者的異常情況，在排除神經系統(tǒng)疾病導致的精神癥狀后，再考慮診斷精神疾病。