酒精使用障礙共病抑郁障礙機制研究進展

楊小玉，孔祥娟，蔣鳳霞，劉傳新*

（1.濟寧醫(yī)學院精神衛(wèi)生學院，山東 濟寧 272067；2.山東省戴庒醫(yī)院，山東 濟寧 272051；3.濟寧市榮復軍人醫(yī)院，山東 濟寧 272100

酒精使用障礙是一種慢性復發(fā)性腦部疾病，其特征是個體盡管明白飲酒會帶來明顯問題，但仍無法停止或控制飲酒行為，已成為一個嚴重的全球性公共衛(wèi)生問題。2012年世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內，有害酒精使用導致330萬人死亡，占全球死亡總數(shù)的5.9%；飲酒所致的疾病負擔占全世界疾病負擔的5.1%[1]。抑郁障礙也是一種常見的神經精神障礙，主要表現(xiàn)為顯著且持續(xù)的情緒低落，常伴有興趣和意志活動減退，甚至產生自傷自殺等危險行為。抑郁障礙的確切發(fā)病機制尚不清楚，可能與遺傳、神經遞質、神經內分泌功能改變和社會心理因素等有關。2015年全球疾病負擔研究顯示，重度抑郁障礙是全球致殘的第三大原因[2]。流行病學數(shù)據(jù)顯示，酒精使用障礙和抑郁障礙在臨床樣本中的共病率高達43%～48%[3-4]。二者共病對疾病的治療和預后均存在不良影響。酒精使用障礙加重了抑郁障礙的癥狀，反之亦然。這也許可以解釋為什么酒精使用障礙和抑郁障礙共病患者發(fā)生自殺、疾病復發(fā)和不良生活事件等風險更大[4]。然而，二者共病的機制尚未完全闡明，可能在一定程度上影響臨床中更優(yōu)治療策略的選擇。本文從遺傳基礎、神經生化、神經免疫及內分泌等方面對國內外關于酒精使用障礙和抑郁障礙共病機制的相關研究進行綜述，以期為臨床工作提供新的研究思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

由第一作者、第二作者和第三作者分別對中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed及Web of Science數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索時限為建庫至2021年8月30日。

1.1.2 檢索策略

中文檢索詞：酒精依賴、酒精成癮、慢性酒精中毒、酒精使用障礙、酒精濫用、抑郁障礙、抑郁癥、抑郁綜合征。英文檢索詞：Alcohol Dependence、Alcohol Addiction、Alcoholism、Chronic Alcoholic Intoxication、Alcohol Use Disorder、Alcohol Use Disorders、Alcohol Abuse、Ethanol Abuse、Depressive Disorders、Depressive Disorder、Depressive Neuroses、Depressive Neurosis、Depression、Depressions、Depressive Syndrome、De‐pressive Syndromes。中文檢索式：（酒精依賴or酒精成癮or慢性酒精中毒or酒精使用障礙or酒精濫用）and（抑郁障礙or抑郁or抑郁癥or抑郁綜合征）and（神經生理or病理生理or機制or發(fā)病機理or病因or原因），檢索出59篇中文文獻；利用手工檢索、文獻追溯方法檢索出4篇中文文獻。共63篇中文文獻。英文檢索式：（（（（（（（（"Alcoholism"[Mesh]）OR（Alcohol Dependence[MeSH Terms]））OR（Alcohol Addiction[MeSH Terms]））OR（Chronic Alcoholic In‐toxication[MeSH Terms]））OR（Alcohol Use Disorder*[MeSH Terms]）） OR （Alcohol Abuse[MeSH Terms]））OR（Ethanol Abuse[MeSH Terms]））AND（（（（Depressive Disorder*[MeSH Terms]）OR（De‐pressive Neuro*[MeSH Terms]））OR（Depression*[MeSH Terms]））OR（Depressive Syndrome*[MeSH Terms]）））AND（（（（（（（（（（caus*[Title/Abstract]）OR（patho*[Title/Abstract]））OR（etiology[Title/Ab‐stract]））OR（mechanism*[Title/Abstract]））OR（dysfunction[Title/Abstract]））OR（histopathological[Title/Abstract]）） OR （physiopathology[Title/Ab‐stract]））OR（neurobiology[Title/Abstract]））OR（neurophysiology[Title/Abstract]）） OR （nervous physiology[Title/Abstract]）），檢索出1 522篇英文文獻；利用手工檢索、文獻追溯等方法檢索出49篇英文文獻；共1 571篇英文文獻。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：①中英文文獻；②抑郁、酒精使用障礙及相關發(fā)病機制的文獻；③已發(fā)表的文獻。排除標準：①重復的文獻；②會議摘要；③質量低的文獻；④無法提取數(shù)據(jù)的文獻；⑤病例報告。對于存在爭議的文獻，由所有作者共同討論決定是否納入。

1.3 文獻篩選與質量評估

文獻的篩選由第一作者、第二作者及第三作者協(xié)作完成；第一作者初篩排除重復文獻；第二和第三作者閱讀文章的標題及摘要，篩選符合文章主題的文獻并由第四作者審閱。第四作者對文獻進行質量評估，納入的文獻整體質量較好。

2 結 果

2.1 納入文獻基本情況

初步檢索共獲得中英文文獻1 634篇。其中最早的文獻發(fā)表于1948年，最新的文獻發(fā)表于2021年。通過刪除重復文獻，對標題、摘要及全文進行閱讀，最終納入文獻42篇。由于目前發(fā)表的與本文主題相關的中文文獻原始研究少且質量不高，故最終納入的均為英文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 酒精使用障礙與抑郁障礙共病機制

2.2.1 遺傳基礎

既往雙生子研究表明，抑郁障礙與酒精使用障礙存在大量的基因重疊[5]。在一項酒精使用障礙和抑郁障礙共病的基因連鎖研究中，Nurnberger等[6]分析了來自酒精中毒遺傳學的合作研究（Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism，COGA）的數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)1號染色體上的一個位點（120 cm附近區(qū)域）包含易使人酗酒、抑郁或兩者兼有的基因。候選基因研究報告了可能導致抑郁障礙與酒精使用障礙的基因。Wang等[7]研究表明，CHRM2基因5′末端的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNP）與酒精依賴和重度抑郁癥之間存在很強的相關性，但后續(xù)的研究未能重復此相關性[8]。近年來，隨著全基因組關聯(lián)研究（Genome-wide association study，GWAS）的快速發(fā)展，且其在區(qū)分疾病相關基因位點方面的作用更加強大，正逐漸取代精神遺傳學領域傳統(tǒng)的基因連鎖分析和其他候選基因研究。已有部分研究利用GWAS數(shù)據(jù)測試酒精使用障礙和抑郁障礙之間是否具有相關性。例如，Zhou等[9]分析酒精使用障礙和抑郁障礙的GWAS數(shù)據(jù)，結果表明，二者具有共同的遺傳易感性，并發(fā)現(xiàn)腦信號蛋白3A（semaphorin 3A，Sema3A）基因變異與非裔美國參與者的酒精使用障礙和抑郁障礙共病相關，且這種相關性可復制。Sema3A屬于信號素家族，它是一類參與軸突引導和神經元連接的分泌蛋白和膜蛋白?，F(xiàn)有證據(jù)表明，Sema3A與包括精神分裂癥和阿爾茨海默病在內的許多神經精神疾病有關。然而，Sema3A變異如何導致酒精使用障礙和抑郁障礙共病仍有待確定。Polimanti等[10]對來自精神病基因組學聯(lián)盟和英國生物銀行的GWAS數(shù)據(jù)進行分析，結果表明抑郁障礙與酒精使用障礙之間具有遺傳相關性，且抑郁障礙對酒精使用障礙存在一定影響，但并未發(fā)現(xiàn)酒精使用障礙對抑郁障礙存在影響的證據(jù)。此外，Meta分析表明，攜帶5-羥色胺轉運蛋白相關多態(tài)性區(qū)域（serotonin transporter protein transporter-linked polymorphic region，5-HTTLPR）純合S等位基因的個體共患重度抑郁障礙和酒精依賴的風險增加[11]。5-HTTLPR是5-羥色胺轉運體（serotonin transporter protein，5-HTT）基因啟動子區(qū)域的一個功能性多肽，它主要有兩種等位基因：S等位基因和L等位基因，通過調控5-HTT基因的表達可調節(jié)5-羥色胺（5-HT）從突觸間隙到突觸前神經元的運輸。5HTT的損傷與抑郁癥和酒精依賴等多種精神疾病的易感性有關[11]。因此，神經元的發(fā)育、連接和信號轉導基因的傳遞失調可能會引起神經發(fā)育中斷，并影響皮質和其他涉及執(zhí)行功能、情緒處理和獎賞功能的腦區(qū)，進而導致二者共病。此外，考慮到與復雜疾病相關（包括共病的臨床表現(xiàn)）的基因影響很小，且單個變異在總變異中所占比例非常低，所以需要更大樣本量的研究以闡明這種共病的遺傳結構。

2.2.2 神經生化

2.2.2.1 獎賞系統(tǒng)

H?flich 等[12]研究表明，抑郁障礙患者在獎賞處理過程中皮層下和邊緣區(qū)域（尾狀核、丘腦和前扣帶回皮層、殼核和腦島）的激活減少，且伏隔核（nucleus accumbens，Acb）作為腹側紋狀體（ventral striatum，VS）的一部分，它的活動降低反映了獎賞功能的喪失，會導致患者出現(xiàn)快感缺失等抑郁癥狀。此外，獎賞處理過程中紋狀體激活減少與快感缺失嚴重程度也存在一定關聯(lián)[12]。

大量證據(jù)表明，VS作為獎賞系統(tǒng)的中心節(jié)點，被酒精相關的線索激活，從而產生對酒精的渴望。酒精通過不同的作用機制導致Acb中DA釋放增加，觸發(fā)了酒精的獎賞記憶從而產生依賴行為。相反地，通過降低Acb中DA水平，可以減少酒精使用[13]。此外，利用功能磁共振對酒精使用障礙患者進行酒精相關線索獎賞記憶的喚起，接受藥物干預后，患者左側腹側被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）及雙側杏仁核活動下降，對酒精的渴求程度降低[14]。因此，酒精使用障礙與抑郁障礙發(fā)病機制均與獎賞回路功能失調有關，中腦邊緣獎賞回路功能障礙可能參與了這兩種疾病共病的神經生物學機制。

2.2.2.2 獎賞系統(tǒng)神經遞質水平變化

抑郁障礙與大腦神經遞質水平變化有關，而酒精也與大腦中的DA、谷氨酸（Glu）及5-HT等神經遞質相互作用，導致這些神經遞質功能失調[15]。提示酒精使用障礙和抑郁障礙共病可能涉及大腦內（特別是中腦邊緣獎賞系統(tǒng)）多種神經遞質水平的變化。

慢性輕度應激（the chronic mild stress，CMS）抑郁動物模型研究顯示，CMS抑郁大鼠的Acb中DA能活動降低，且突觸內DA數(shù)量減少[16]。同時，F(xiàn)u等[17]研究表明，雖然急性酒精暴露會增加成年雄性Long-Evans大鼠邊緣結構中VTA的DA神經元放電、DA釋放以及DA神經元激活數(shù)量增加，但長期酒精戒斷會降低VTA中DA神經元活性和Acb中細胞外DA水平，并使大鼠產生抑郁樣行為。然而，導致這種DA功能減退的機制尚不清楚。近期研究顯示，酒精戒斷期間下丘腦外側韁核（the lateral habenula，LHb）神經元的過度活躍可能會抑制VTA中DA能神經元并導致DA功能減退，從而引起快感缺失和焦慮等癥狀[17-18]。

Glu是中樞神經系統(tǒng)中主要的興奮性神經遞質。而N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptors，NMDARs）和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors，AMPARs）是離子型Glu受體的兩個亞型，均是酒精的作用目標，并與酒精使用障礙等多種神經精神疾病有關。AMPARs由四個亞基組成，尤其是GluA1亞基在飲酒和覓酒行為中起著重要作用[18]。Li等[18]研究顯示，具有明顯抑郁癥狀的戒酒Long-Evans大鼠的LHb AMPARs和鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II（calcium/calmodulindependent protein kinase II，CaMKII）活性增加；而抑制LHb AMPARs、CaMKII和LHb神經元活動可減輕大鼠抑郁癥狀、減少飲酒和覓酒行為；相反，激活LHb AMPARs會誘導未飲酒大鼠的抑郁樣行為。LHb在抑郁狀態(tài)和酒精戒斷時過度活躍，使突觸前Glu釋放增加，從而激活CaMKII，進而磷酸化GluA1 C端的第831位絲氨酸，增強AMPARs的活性，從而促進飲酒行為、增加抑郁癥狀[19]。這些結果表明，抑制LHb中AMPARs和CaMKII的活性可以改善抑郁樣行為并減少酒精消耗。此外，正如該研究所示，向LHb內輸注AMPARs拮抗劑6，7-二硝基喹喔啉-2，3-二酮（6，7-dinitroquinoxaline-2，3-dione，DNQX）減少了大鼠的飲酒量及抑郁樣的行為。未來研究靶向抑制CaMKII-AMPARs信號通路的藥物可能對酒精使用障礙和抑郁障礙共病個體有效。

因此，LHb的過度活躍和增強的Glu能傳遞可能是抑郁障礙與酒精使用障礙建立聯(lián)系的神經生化機制。此外，在發(fā)現(xiàn)NMDARs拮抗劑氯胺酮具有顯著抗抑郁作用的基礎上，也有研究表明氯胺酮對酒精使用障礙具有一定的影響。在人類中，氯胺酮可通過阻斷NMDARs的活動而干擾飲酒相關不良獎賞記憶的再鞏固以減少有害飲酒[20]。在成年Wistar雄性大鼠中，氯胺酮（每日腹膜內注射2.5 mg/kg）可減輕酒精戒斷誘發(fā)的抑郁癥狀[21]?？紤]到探索氯胺酮等新療法的必要性，未來研究應進一步評估該藥物的臨床療效和濫用的可能性，以便盡早應用于臨床。

Nishikawa等[22]研究顯示，與健康受試者相比，酒精使用障礙患者大腦前額葉皮層中5-HT合成減少。此外，選擇性繁殖的高飲酒量大鼠的Acb、大腦皮層、紋狀體、間隔核、海馬和下丘腦5-HT以及5-HT1A受體濃度下降[23]。同時，臨床研究結果表明選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective sero‐tonin reuptake inhibitors，SSRIs）能減少非應激小鼠的酒精攝入量[24]。

2.2.3 神經免疫

飲酒和抑郁均會對個體的免疫功能產生影響。Meta分析顯示，抑郁障礙患者外周血IL-1β、IL-6和TNF-α水平增高[25]。抑郁障礙患者的外部和內部應激源，可能導致其腸道通透性增加，進而導致革蘭氏陰性菌的脂多糖易位，從而激活免疫系統(tǒng)，IL-6、IL-1β及TNF-α等腸道黏膜屏障功能受損的免疫因子水平也隨之升高。這些途徑可能導致神經可塑性降低、毒性增加、退行性變以及細胞凋亡等神經病變，可能是抑郁障礙發(fā)病的病理生理學機制[26]。

Mayfield 等[27]指出，酒精可能通過改變腸道菌群的組成及其功能、增加腸道黏膜的通透性以及改變腸道免疫穩(wěn)態(tài)等多種途徑誘發(fā)腸道炎癥。在慢性酒精使用中，這些變化使細菌從腸腔轉移至外周，且滲漏的細菌產物（如脂多糖）會引起肝臟炎癥并將促炎細胞因子（包括IL-1β、IL-6和TNF-α）釋放到體循環(huán)中[27]。外周產生的細胞因子和趨化因子和/或它們的信號最終傳遞到大腦的多個區(qū)域，進一步激活大腦小膠質細胞和星形膠質細胞以產生中樞神經系統(tǒng)炎癥細胞因子[28]。大腦內促炎細胞因子會激活吲哚胺2，3-雙加氧酶，該酶將色氨酸從產生5-HT途徑轉移到神經毒性犬尿氨酸代謝途徑；色氨酸的消耗和犬尿氨酸途徑下游產生的神經毒性代謝物都可能引發(fā)抑郁障礙[29-30]。考慮到酒精使用障礙與抑郁障礙共病率較高，Neupane等[31]分別檢測了伴和不伴抑郁障礙的酒精使用障礙患者血清IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ水平，結果顯示伴抑郁障礙的酒精使用障礙患者IL-6、TNF-α和INF-γ水平較不伴抑郁障礙者更高。此外，Guan等[32]研究表明，脂多糖可以誘導雄性Sprague-Dawley大鼠炎癥細胞因子水平上調、腦源性神經營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）表達降低。同樣，人類慢性飲酒也伴隨著海馬區(qū)BDNF表達降低以及血漿BDNF蛋白水平降低[33]。慢性酒精暴露的雄性Sprague-Dawley大鼠模型表明，通過使用選擇性BDNF酪氨酸激酶B受體激動劑（7，8-二氫黃酮）來增強BDNF的作用可消除戒斷誘導的抑郁樣行為[34]。鑒于酒精使用障礙與抑郁障礙在神經免疫系統(tǒng)各方面重疊的病理生理變化，二者的神經免疫變化可能在以某種方式協(xié)調進而導致共病。因此，有望從病理生理學層面采用新的方法來干預酒精使用障礙與抑郁障礙共病。

2.2.4 神經內分泌

酒精使用障礙患者和抑郁障礙患者通常出現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamus-pituitary-adrenocortical，HPA）功能障礙、高皮質醇血癥及雄激素減少。與女性相比，男性與酒精使用障礙的聯(lián)系更緊密，且男性的性激素水平與抑郁和幸福感之間的聯(lián)系更密切[35]。

在男性中，難治性抑郁癥患者及重度抑郁合并HIV者通常具有較低的睪酮水平[36]。脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）作為睪酮和雌二醇的前體激素，DHEA及雌二醇水平降低與抑郁癥狀有關[37]。此外，HPA軸功能紊亂與抑郁障礙相關，抑郁障礙患者HPA軸可能存在過度活躍，導致其最終產物皮質醇水平升高[38]。

同樣，在酒精使用障礙患者和中度慢性飲酒（尚未達到酒精使用障礙的程度）個體中，也表現(xiàn)出睪酮和DHEA水平降低、皮質醇基礎水平升高[39-40]。長期大量飲酒的患者在酒精戒斷期間HPA軸過度激活，皮質醇分泌晝夜節(jié)律紊亂，且大部分患者在酒精戒斷1～4周后重新建立正常的皮質醇分泌模式[39]。高皮質醇血癥可能導致去甲腎上腺素（NE）和5-HT神經傳遞的改變，根據(jù)兒茶酚胺假說，抑郁障礙可能與大腦突觸間隙NE及5-HT濃度降低有關[38]。相比之下，酒精攝入會抑制下丘腦-垂體-性腺（hypothalamus-pituitary-gonadal，HPG）軸并抑制睪酮的產生，睪酮抑制可能進一步加重抑郁障礙和酒精使用障礙患者的抑郁情緒[41]。臨床前動物模型研究表明[42]，與男性相比，女性的酒精戒斷癥狀嚴重程度較低，在長期飲酒后可能更有能力維持內源性別孕烯醇酮水平，且別孕烯醇酮具有抗焦慮和抗抑郁的特性；故與男性相比，女性患者的酒精戒斷癥狀較輕、戒斷時間較短。提示別孕烯醇酮類似物可能有助于減輕酒精使用障礙和抑郁障礙共病患者的臨床癥狀。

3 小結與展望

盡管酒精使用障礙和抑郁障礙共病已被廣泛報道，但二者共病的潛在機制尚不明確。本文綜述了酒精使用障礙和抑郁障礙共病的潛在遺傳基礎、神經生化、神經免疫及神經內分泌的改變。越來越多的證據(jù)表明酒精使用障礙和抑郁障礙之間存在遺傳重疊，但目前檢測到的遺傳變異位點有限，且這些位點導致二者共病的分子機制仍有待確定。此外，隨著GWAS樣本量增加，未來研究可納入不同種族和性別的共病患者探究遺傳相關性和因果機制。雖然已經確定了酒精使用障礙和抑郁障礙共病涉及大腦獎賞區(qū)域神經遞質的變化，但這些功能區(qū)域與神經遞質是如何協(xié)作并共同整合信息，尚未完全闡明，且由于受到倫理學和技術的限制，許多研究主要通過開展動物實驗，仍需進一步研究以開發(fā)治療酒精使用障礙與抑郁障礙共病的靶向療法。與抑郁障礙和酒精使用障礙共病的大腦功能變化以及與腸道滲漏和細菌脂多糖易位有關的免疫紊亂的研究還不多，可作為進一步研究的目標。需要注意的是，鑒于酒精使用障礙與抑郁障礙病因及致病機制的復雜性，且目前國內外開展二者共病的臨床研究較少，對于其共病的潛在復雜病因，未來仍需進一步探索。