前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)在前列腺疾病中的研究進(jìn)展*

任靖文喻 婷李 濤 田 野羅光恒**

1.貴州醫(yī)科大學(xué)（貴州 550001）；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院護(hù)理部（四川 610041）；3.貴州省人民醫(yī)院泌尿外科（貴州 550002）

由于人口老齡化問(wèn)題日益加劇，前列腺疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重且急劇增加[1,2]。探究前列腺疾病的病因?qū)W，探討前列腺疾病新的診療思路是學(xué)術(shù)界經(jīng)久不衰的話題。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，前列腺的導(dǎo)管系統(tǒng)具有獨(dú)特的空間結(jié)構(gòu)，且不同區(qū)域具有不同功能，在前列腺炎、前列腺增生及前列腺癌等疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)、疾病發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。因此，本文通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)與前列腺疾病的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在為前列腺疾病的診療提供新思路與指導(dǎo)。

一、前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)

前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)是在前列腺發(fā)育過(guò)程中形成，一套完整的導(dǎo)管系統(tǒng)由發(fā)育成熟的腺泡構(gòu)成，人的前列腺共有30多個(gè)導(dǎo)管系統(tǒng)，根據(jù)每一部分至尿道部管口的距離可將其分為近端、中段、遠(yuǎn)端3個(gè)區(qū)域，每一區(qū)域有其特有的細(xì)胞形態(tài)和功能[3]。有關(guān)前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)的研究可以追溯到上世紀(jì)90年代，Sugimura等[4]通過(guò)研究小鼠前列腺腹側(cè)和背外側(cè)腺泡的生長(zhǎng)和發(fā)育情況，證實(shí)了小鼠出生時(shí)腹側(cè)的左右葉都由1-3條主要導(dǎo)管組成，這些導(dǎo)管形成了三級(jí)分支；背外側(cè)的左右兩側(cè)每葉有9-12條的主干，但并未形成分支。同時(shí)，Lee等[5]的研究證實(shí)了大鼠前列腺擁有一個(gè)復(fù)雜的導(dǎo)管系統(tǒng)，其分支和亞分支從腹側(cè)延伸到背側(cè)，導(dǎo)管各區(qū)域距離尿道相對(duì)較遠(yuǎn)，可將整個(gè)導(dǎo)管系統(tǒng)分為近段、中間段和遠(yuǎn)段三段。此外，張小馬[6]通過(guò)對(duì)犬類的前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)進(jìn)行鑄型，在電鏡下成功觀察到了犬類前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)的形態(tài)與分支。在前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)研究的基礎(chǔ)上，Prins等[7]發(fā)現(xiàn)，在青春期前、青春期和成年大鼠中，從近端到遠(yuǎn)端導(dǎo)管的任一細(xì)胞類型上的雄激素受體水平均無(wú)明顯差異，并且5α-還原酶活性在導(dǎo)管遠(yuǎn)端和近端區(qū)域是相同的。因此前列腺導(dǎo)管的區(qū)域異質(zhì)性與雄激素受體水平及5α-還原酶活性沒(méi)有聯(lián)系，可能是其他區(qū)域特異性結(jié)構(gòu)、旁分泌因子的作用結(jié)果，在一定程度上解釋了前列腺生長(zhǎng)和功能的區(qū)域異質(zhì)性。此外，Ko等[8]使用2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英誘導(dǎo)哺乳期小鼠前列腺導(dǎo)管異常發(fā)育，最終導(dǎo)致小鼠的前列腺分泌功能出現(xiàn)異常。綜上所述，前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和區(qū)域功能的異質(zhì)性，影響著前列腺的生長(zhǎng)、分泌等功能，這預(yù)示著導(dǎo)管系統(tǒng)的異常改變是前列腺疾病發(fā)生、發(fā)展的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。

二、前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)與前列腺疾病

（一）慢性前列腺炎

慢性前列腺炎是泌尿男科常見(jiàn)的疑難病和多發(fā)病之一[9]。Lummus等[10]指出尿液反流是慢性前列腺炎最常見(jiàn)且最重要的病因。Caropreso等[11]的研究發(fā)現(xiàn)前列腺中的尿液湍流會(huì)導(dǎo)致尿液反流到前列腺導(dǎo)管內(nèi)，從而引起慢性前列腺炎。同年，張小馬等[12]通過(guò)對(duì)犬類前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)進(jìn)行鑄型，觀察到后尿道高壓區(qū)，從空間解剖結(jié)構(gòu)方面說(shuō)明了在后尿道高壓下前列腺導(dǎo)管內(nèi)易發(fā)生尿液反流。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在肉芽腫性前列腺炎中，當(dāng)前列腺導(dǎo)管進(jìn)入尿道的鈍角較小時(shí)，更容易發(fā)生尿液反流，由此推測(cè)前列腺導(dǎo)管的顯微結(jié)構(gòu)在慢性前列腺炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，但其具體的作用機(jī)制尚不清楚[13]。同時(shí)，慢性前列腺炎目前大多采取藥物進(jìn)行保守治療[14]，而前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)為尿液反流學(xué)說(shuō)提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)，這有可能為慢性前列腺炎的治療提供新思路。

（二）良性前列腺增生

良性前列腺增生癥（Benign Prostate Hyperplasia，BPH）是老年男性最常見(jiàn)的臨床疾病之一，60歲男性BPH的患病率為50%，85歲男性可高達(dá)90%[1]。美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)將BPH定義為一種組織學(xué)診斷，指前列腺過(guò)渡區(qū)內(nèi)平滑肌和上皮細(xì)胞增殖，是一種多因素導(dǎo)致的結(jié)果[15]。目前BPH的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡述清楚，但前列腺細(xì)胞增殖-凋亡失衡對(duì)BPH的作用已成為學(xué)術(shù)界的共識(shí)。

前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)不同區(qū)域?qū)π约に刈饔糜胁煌男?yīng)，正常情況下，導(dǎo)管內(nèi)細(xì)胞增殖與凋亡保持平衡，一旦平衡失調(diào)，即出現(xiàn)異常的生長(zhǎng)調(diào)控，導(dǎo)致前列腺異常增生。早在1990年，Lee等[16]通過(guò)對(duì)成年閹割大鼠的研究，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管系統(tǒng)內(nèi)壁細(xì)胞的程序性死亡發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，細(xì)胞死亡位置從近端向遠(yuǎn)端發(fā)生了節(jié)段性的改變，其結(jié)果表明雌激素水平影響了前列腺導(dǎo)管細(xì)胞的凋亡。Sun等[17]通過(guò)對(duì)前列腺導(dǎo)管近端平滑肌細(xì)胞的調(diào)控，發(fā)現(xiàn)抑制前列腺近端導(dǎo)管平滑肌細(xì)胞的減少，能促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞凋亡，從而有效抑制前列腺增生。此外，Xia等[18]將正常前列腺組織與BPH組織中的導(dǎo)管細(xì)胞凋亡率進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在正常前列腺中，導(dǎo)管遠(yuǎn)端的細(xì)胞凋亡率大于近端細(xì)胞凋亡率，并且BPH組織中近端導(dǎo)管細(xì)胞凋亡率遠(yuǎn)低于正常前列腺組織近端導(dǎo)管細(xì)胞的凋亡率。在最近的一項(xiàng)研究中，An等[19]通過(guò)對(duì)大鼠膀胱、前列腺尿道及前列腺近端導(dǎo)管進(jìn)行病理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)老年雄性SD大鼠前列腺導(dǎo)管內(nèi)存在尿路上皮屏障，隨著前列腺導(dǎo)管逐漸延伸至腺泡腔底部，尿路上皮屏障消失。該結(jié)果為進(jìn)一步研究前列腺電切術(shù)后尿路上皮屏障的修復(fù)奠定了基礎(chǔ)。由此可見(jiàn)，通過(guò)調(diào)控導(dǎo)管細(xì)胞的增殖與凋亡，從而抑制前列腺增生可能是治療BPH的新思路，但具體的作用機(jī)制還有待探討與分析。

（三）前列腺癌

前列腺癌是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是全球男性癌癥死亡的第六大病因，文獻(xiàn)報(bào)道，2020年全球共有約1414259例新發(fā)前列腺癌，375304例前列腺癌相關(guān)死亡病例[20]。前列腺癌的病理學(xué)分型較為復(fù)雜，其中前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌及前列腺導(dǎo)管腺癌與前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)關(guān)系密切。

1.前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌

Kovi等[21]通過(guò)對(duì)139例前列腺癌進(jìn)行研究，提出前列腺癌細(xì)胞可以侵入前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)，在保留導(dǎo)管正常結(jié)構(gòu)的情況下可取代其上皮組織，并首次提出前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌（Intraductal Carcinoma of Prostate，IDC-P）這一概念。在此研究發(fā)表的第二年，McNeal等[22]就在研究中發(fā)現(xiàn)，篩狀前列腺癌與前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)成分有關(guān)，并在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)育異常的細(xì)胞可通過(guò)增殖的方式充滿前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)，這些管腔內(nèi)的細(xì)胞表現(xiàn)為篩狀，并提出前列腺導(dǎo)管腺泡的發(fā)育不良是一種癌前病變的觀點(diǎn)[23]。Qian等[24]采用組織化學(xué)、免疫組化和Feulgen-Image分析技術(shù)對(duì)56例前列腺癌和48例前列腺增生進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)81.8%的前列腺腺癌病例中發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管腺泡發(fā)育不良，但僅有47.9%的前列腺增生出現(xiàn)了腺泡發(fā)育不良，這一發(fā)現(xiàn)印證了之前的研究結(jié)果。隨后，有學(xué)者再次觀察到前列腺導(dǎo)管內(nèi)篩狀病變一般離浸潤(rùn)性前列腺癌病灶較近，并且在小體積癌癥中（＜2mL）很少見(jiàn)，基于這一表現(xiàn)，學(xué)者們認(rèn)為IDC-P是一種獨(dú)特的生物實(shí)體，具有可定義的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[25]。McNeal提出的觀點(diǎn)至今被大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可，Zhou等[26]的研究通過(guò)分子證據(jù)證明了浸潤(rùn)性前列腺癌引起導(dǎo)管間隙逆行癌變是IDC-P的起源；Roberts等[27]認(rèn)為IDC-P是一種獨(dú)特的病變，是對(duì)前列腺癌細(xì)胞獨(dú)特的形態(tài)學(xué)定義，并且這些癌細(xì)胞跨越整個(gè)管腔，與高級(jí)別、大體積腫瘤以及預(yù)后密切相關(guān)，需要在前列腺穿刺活檢及前列腺切除術(shù)后的病理報(bào)告中加以報(bào)告和診斷。最近一項(xiàng)研究同樣指出IDC-P與晚期癌癥并發(fā)癥關(guān)系密切，對(duì)患者生存率有重大負(fù)面影響。因此，準(zhǔn)確診斷前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌對(duì)患者的治療及預(yù)后尤為重要[28]。Lczkowski等[29]在關(guān)于前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌的診斷中提出了以下標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤細(xì)胞在導(dǎo)管中跨腔增殖，具有致密的篩狀或部分實(shí)性生長(zhǎng)模式；②導(dǎo)管空間擴(kuò)大至相鄰正常導(dǎo)管直徑2倍以上；③病灶中發(fā)現(xiàn)粉刺壞死，這為臨床工作提供了較為明確的診斷思路。

2.前列腺導(dǎo)管腺癌

前列腺導(dǎo)管腺癌 （Ductal Adenocarcinoma of the prostate，DAC）是一種起源于前列腺導(dǎo)管的腺癌。前列腺導(dǎo)管腺癌最初因其病理學(xué)表現(xiàn)與子宮內(nèi)膜癌相似，將其命名為類子宮內(nèi)膜癌。Dube[30]根據(jù)顯微鏡檢查、超微結(jié)構(gòu)和免疫組化結(jié)果，將其名稱更改為DAC。IDC-P與DAC病理學(xué)形態(tài)極為相似，但DAC的預(yù)后卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如IDC-P[31]。IDC-P是指導(dǎo)管內(nèi)的位置，與DAC相反，后者描述的是腫瘤細(xì)胞學(xué)特征。DAC具有擴(kuò)張性生長(zhǎng)且較大的非典型腺體，通常具有乳頭狀、篩狀或?qū)嵭陨L(zhǎng)模式，并伴有頻繁的壞死。DAC的乳頭具有真正的纖維血管核心，大多數(shù)DAC是侵襲性的，缺乏基底細(xì)胞，容易發(fā)生導(dǎo)管內(nèi)擴(kuò)散，幾乎由DAC組成的IDC-P都具有浸潤(rùn)性。然而，也有罕見(jiàn)的伴有DAC細(xì)胞學(xué)特性的IDC-P沒(méi)有侵襲性，不過(guò)這可能是侵襲性DAC的前驅(qū)病變[32]。因此，Seipei等[33]提出將DAC作為IDC-P的第一鑒別診斷。Harki等[34]的研究將導(dǎo)管腺癌高導(dǎo)管成分組與低導(dǎo)管成分組對(duì)比，發(fā)現(xiàn)了高導(dǎo)管成分組生化復(fù)發(fā)率明顯低于低導(dǎo)管成分組。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，部分DAC在可以沒(méi)有生化復(fù)發(fā)的情況下繼續(xù)進(jìn)展[35]，這在一定程度上可以解釋DAC的外科手術(shù)治療、內(nèi)分泌治療及靶向治療效果都不及IDC-P的原因，但具體機(jī)制尚未明確。盡管DAC的報(bào)道距今已有50多年，但其診斷標(biāo)準(zhǔn)、病因?qū)W仍存在較大爭(zhēng)議[36,37]，這可能與DAC的病例極少且科研難度大有關(guān)。即便如此，完善DAC的基礎(chǔ)研究，對(duì)于DAC的精準(zhǔn)診療以及提高患者5年生存率至關(guān)重要。

三、小結(jié)

目前，前列腺疾病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，其發(fā)病機(jī)制和治療手段亟需進(jìn)一步明確。前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和功能上的差異為前列腺疾病的發(fā)生、發(fā)展提供了生物學(xué)基礎(chǔ)。我們相信，深入探究前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)與前列腺疾病之間的作用關(guān)系，能為前列腺疾病診療提供新的理論依據(jù)，找到新治療方法的突破口。尤其對(duì)于IDC-P及DAC的患者，提供更多具有針對(duì)性且個(gè)性化的診療方案，以及獲得更精準(zhǔn)的預(yù)后評(píng)估在提高患者的遠(yuǎn)期生存率方面具有重大意義。

關(guān)鍵詞前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)； 前列腺炎； 前列腺增生；前列腺腫瘤

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2022.02.019

中圖分類號(hào)R697.33； R697.32； R737.25