基于Aβ蛋白的阿爾茲海默癥的中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展*

都?jí)舴?胥冰 郭東艷 史亞軍 張小飛 程江雪 向汝

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西省中藥基礎(chǔ)與新藥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 咸陽(yáng) 712046)

阿爾茲海默癥(alzheimer’s disease，AD)，中醫(yī)病名為“癡呆”，是由衰老、環(huán)境以及遺傳復(fù)雜性等多種因素共同作用所致的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)于老年和老年前期，主要臨床表現(xiàn)為短期記憶力減退、注意力集中障礙、學(xué)習(xí)能力衰退、失語(yǔ)、失用、抽象思維和計(jì)算力損害、行為及人格異常[1]等。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，全球每3秒就會(huì)出現(xiàn)一例新發(fā)的AD患者，且中低等收入國(guó)家新發(fā)病例增加趨勢(shì)尤為顯著。我國(guó)65歲及以上老年人的AD患病率為4.8%，據(jù)估計(jì)至2050年，中國(guó)60歲以上老年人數(shù)量將達(dá)到4.38億，占總?cè)丝诘?3%[2]。隨著老齡化社會(huì)的發(fā)展，阿爾茲海默癥已經(jīng)成為除心血管疾病、腫瘤之外的最嚴(yán)重疾病和死亡原因[3]，對(duì)患者的正常生活及家庭造成嚴(yán)重影響[4]。

臨床上對(duì)阿爾茲海默癥的治療仍未發(fā)現(xiàn)特效藥，主要采用擬膽堿藥物、膽堿酯酶抑制劑、抗氧化藥物等，但療效不佳且易產(chǎn)生不良反應(yīng)。近年來(lái)以Aβ蛋白為靶點(diǎn)的免疫藥物逐漸成為開(kāi)發(fā)研究的熱點(diǎn)，我國(guó)傳統(tǒng)中藥在防治AD中療效顯著，不良反應(yīng)少，展現(xiàn)出多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。本文基于Aβ蛋白的生成紊亂假說(shuō)為靶點(diǎn)，對(duì)中醫(yī)藥治療阿爾茲海默癥的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在闡明阿爾茲海默癥的中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀，為中醫(yī)藥治療阿爾茲海默癥提供理論幫助。

1 阿爾茲海默癥的病因病機(jī)

1.1“癡呆”的病因病機(jī) 阿爾茲海默證的中醫(yī)病名為“癡呆”，首見(jiàn)于漢代《華佗神醫(yī)秘傳·華佗治癡呆神方》，明代張景岳首次將“癡呆”作為病名[5]。本病是由于年老腎虛，七情內(nèi)傷，久病虛耗等原因致使本身氣血不足,或腎精虧虛,或痰淤互阻,導(dǎo)致腦髓失養(yǎng)。《靈樞·天年》曰:“八十歲,肺氣衰,魄離,故言善誤?！薄鹅`樞·大惑論》曰:“上氣不足,下氣有余,腸胃實(shí)而心肺虛,虛則營(yíng)衛(wèi)留于下,久之不以時(shí)上,故善忘也?！鼻宕跚迦卧凇夺t(yī)林改錯(cuò)·腦髓說(shuō)》中記載：“高年無(wú)記性者，腦髓漸空?！敝赋霭V呆的其中一個(gè)病因是年高氣血運(yùn)行遲緩，血脈瘀滯，腦絡(luò)瘀血阻滯，可使神機(jī)失用而發(fā)生癡呆。

臨床上各醫(yī)家用臟腑、經(jīng)絡(luò)辯證，對(duì)癡呆的病位病機(jī)有不同的認(rèn)識(shí)?？酌魍鸞6]認(rèn)為癡呆的病位在腦，主要與心密切相關(guān)，其主要病理病機(jī)與心腦失養(yǎng)、瘀阻心腦、痰蒙心腦、熱擾心腦等有關(guān)，主張從心論治老年癡呆，提出養(yǎng)心安神、從心治腦、活血化瘀、化痰開(kāi)竅、醒腦益智、清心開(kāi)竅、安神定智等治法。鄧鐵濤教授[7]認(rèn)為癡呆的病因多為虛實(shí)夾雜，多因恣食膏粱厚味、勞逸不當(dāng)或七情內(nèi)傷等因素導(dǎo)致脾氣虛弱，“脾為生痰之源”，脾氣不足，痰濕漸生，瘀血痹阻，脾氣虧虛為本，痰瘀痹阻腦絡(luò)為標(biāo)，虛實(shí)夾雜導(dǎo)致髓減腦消、神機(jī)失用，主張益氣除痰活血法治療癡呆。陳吉全[8]認(rèn)為癡呆核心病機(jī)為“宗氣虛滯,腎虛髓虧,神機(jī)失用”，主張以調(diào)補(bǔ)宗氣,補(bǔ)腎生髓為主，輔以開(kāi)竅醒神、通絡(luò)達(dá)神等治法。范彬歆等人[9]認(rèn)為AD主要是由于年齡增長(zhǎng),臟腑陽(yáng)氣逐漸衰退,功能不足所導(dǎo)致，提出其病理病機(jī)為陽(yáng)虛溫煦不足,精血不充,神明失養(yǎng)；陽(yáng)虛推動(dòng)無(wú)力,痰瘀叢生,阻滯腦竅。國(guó)醫(yī)大師郭子光先生[10]認(rèn)為本病的發(fā)生病機(jī)關(guān)鍵在于腎虛血瘀、臟腑虧虛，主張五臟并治，善用還少丹加減治療，還少丹善治心、肝、脾、腎虛，在臨床有很好的療效。

余小萍[11]主編的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》將本病按虛實(shí)不同分為六個(gè)類型:①髓海不足型;②心肝火旺型;③脾腎不足型;④瘀血內(nèi)阻型;⑤痰濁蒙竅型。其認(rèn)為解郁散結(jié)治其標(biāo)、補(bǔ)益虛損治其本是該病的治療大法,書(shū)中提出用七福飲、還少丹等方藥治療。

1.2現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)阿爾茲海默癥病因病機(jī)的認(rèn)識(shí) 阿爾茲海默癥的病理特點(diǎn)是大腦中存在大量淀粉樣斑塊，周圍有神經(jīng)纖維纏結(jié)，廣泛的斑塊沉積造成血管損傷和神經(jīng)元細(xì)胞丟失[12]。其發(fā)病機(jī)制仍不明確，目前存在多種假說(shuō)，主要包括Aβ蛋白生成和代謝紊亂假說(shuō)、tau蛋白過(guò)度磷酸化假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)、炎癥假說(shuō)等[13]。研究最廣泛的假說(shuō)是Aβ蛋白生成和紊亂假說(shuō)，大量研究表明AD的發(fā)病機(jī)制與Aβ蛋白沉積所致的慢性炎癥有關(guān)[14-16]，因此，降低腦內(nèi)Aβ蛋白水平成為防治AD的重要策略。

1.2.1Aβ蛋白在AD發(fā)病機(jī)制中的作用 淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)[17]是一種在腦組織中高表達(dá)的跨膜蛋白質(zhì)，存在于全身組織細(xì)胞膜上。Aβ蛋白是由APP在體內(nèi)代謝生成的39～43個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，具有高度聚集能力，經(jīng)神經(jīng)元產(chǎn)生分泌后，迅速聚集，形成可溶狀態(tài)的寡聚體，并進(jìn)一步聚集形成大型不可溶的Aβ纖維，以斑塊形式儲(chǔ)存在腦內(nèi)。其中Aβ寡聚體的神經(jīng)毒性最強(qiáng)，是AD核心致病物質(zhì)。研究證實(shí)在AD患者的大腦中，Aβ寡聚體可削弱大腦間的信息傳輸以及大腦突觸的可塑性，使大腦停止形成記憶或搜索記憶。而Aβ纖維的形成在一定程度上減少Aβ寡聚體的水平，被認(rèn)為是降低Aβ毒性的保護(hù)性機(jī)制[18]。

1.2.2Aβ蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō) Aβ蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)最早是由Hardy和Higgins兩位學(xué)者在1992年提出，他們認(rèn)為淀粉樣蛋白的沉積是阿爾茲海默癥的主要致病因素，神經(jīng)纖維纏結(jié)、血管損傷和神經(jīng)元細(xì)胞丟失等，皆是因Aβ蛋白沉積所致[19]。此外，Aβ蛋白的大量生成可增加細(xì)胞內(nèi)鈣的濃度，導(dǎo)致tau的磷酸化和成對(duì)螺旋絲的形成，加重AD病程。

研究發(fā)現(xiàn)Aβ可以通過(guò)模式識(shí)別受體CD36、toll樣受體[20]，激活神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質(zhì)細(xì)胞(主要是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞)，產(chǎn)生相應(yīng)的炎性因子，誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腦內(nèi)特定神經(jīng)細(xì)胞變性。在AD進(jìn)展期，Aβ寡聚體可使小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活，使其喪失吞噬和降解Aβ能力并釋放大量炎癥因子，誘發(fā)神經(jīng)炎癥，進(jìn)一步造成突觸損傷，加速腦內(nèi)病理變化和認(rèn)知能力下降[21]。目前認(rèn)為，Aβ與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞相互影響，一方面膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)吞噬清除和降解作用[22]，減少Aβ蛋白沉積，保護(hù)神經(jīng)元，預(yù)防淀粉樣斑塊在大腦中形成；另一方面Aβ蛋白刺激并激活膠質(zhì)細(xì)胞，并觸發(fā)炎癥細(xì)胞因子的持續(xù)釋放，促進(jìn)Aβ蛋白沉積和神經(jīng)炎癥反應(yīng)，引發(fā)免疫反應(yīng)，加速AD病理過(guò)程[23]。

此外，膽固醇是腦內(nèi)細(xì)胞膜的重要成分，對(duì)維持胞膜穩(wěn)定性起著重要作用。成熟階段腦內(nèi)的膽固醇大多由星形膠質(zhì)細(xì)胞合成，而APP和Aβ可能會(huì)抑制神經(jīng)元膽固醇合成和轉(zhuǎn)運(yùn)[24]。在AD早期，Aβ可以通過(guò)激活FPR受體，且與RXR受體，PPARα等的協(xié)同作用下，誘導(dǎo)星型膠質(zhì)細(xì)胞ABCA1和ABCG1表達(dá)增加，進(jìn)而增加星型膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元膽固醇的供應(yīng)。隨著ABCA1和ABCG1的轉(zhuǎn)運(yùn)下降，星型膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元提供的膽固醇減少，而Aβ的生成與沉積的增多，進(jìn)一步抑制神經(jīng)元膽固醇的合成，使得神經(jīng)元更加依賴膠質(zhì)細(xì)胞的膽固醇供應(yīng)，這可能是AD中后期，神經(jīng)元損傷的一個(gè)重要原因[25]。

2 AD的中藥治療理論基礎(chǔ)

王曉晗等人通過(guò)“古今醫(yī)案云平臺(tái)(V 1.3)”,對(duì)《中醫(yī)方劑大辭典》中收錄的有關(guān)治療癡呆的方劑進(jìn)行整理分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療癡呆的藥物頻次從高到底的排序中,排名前五的分別為人參、遠(yuǎn)志、茯苓、茯神、石菖蒲[26]。人參為治療癡呆的最常用藥物，《神農(nóng)本草經(jīng)》稱人參可“補(bǔ)五臟,安精神,定魂魄,止驚悸,除邪氣,明目,開(kāi)心益智”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[27]人參根皂苷和人參莖葉可以提高腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)含量；人參單體皂苷對(duì)氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)有顯著的影響；人參總皂苷可減輕Aβ25-35的神經(jīng)毒性,改善Aβ25-35引起的認(rèn)知功能障礙，起到防治阿爾茲海默病的作用。

遠(yuǎn)志可定神益智,祛痰開(kāi)竅,主治蒙擾清竅之痰實(shí)證，是治療癡呆、改善記憶力的常用藥物，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明遠(yuǎn)志具有抗氧化，抑制Tau蛋白磷酸化，調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善突觸功能和提升認(rèn)知力、記憶力等藥理作用，可以針對(duì)AD的多種病理機(jī)制進(jìn)行治療。此外有研究表明[28]遠(yuǎn)志皂苷能明顯地減輕Aβ1-40誘發(fā)的神經(jīng)元毒性，穩(wěn)定線粒體膜電位，降低細(xì)胞毒性率和Cyt c的表達(dá)，提高海馬中線粒體的抗氧化能力，對(duì)線粒體的超微結(jié)構(gòu)和功能起到保護(hù)作用。

石菖蒲可豁痰開(kāi)竅寧神、理氣活血、散風(fēng)除濕，常與遠(yuǎn)志配伍治療痰蒙心神等實(shí)證，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載“味辛溫。開(kāi)心孔,補(bǔ)五臟,通九竅,明耳目,出音聲,久服輕身,不忘,不迷惑,延年?！爆F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[29]石菖蒲中含有揮發(fā)油、β-細(xì)辛醚、去油水煎液和α-細(xì)辛醚等有效成分，可通過(guò)抑制β淀粉樣蛋白的聚集和纖維形成，抑制皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡,對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用,石菖蒲及其復(fù)方可用于防治阿爾茲海默癥。

此外茯苓能補(bǔ)五勞七傷，安胎，暖腰膝，開(kāi)心益智，止健忘，具有利水滲濕、健脾寧心的作用。茯神可寧心、安神、利水，在治療癡呆中具有重要作用。由此可見(jiàn)，我國(guó)傳統(tǒng)中藥治療阿爾茲海默癥具有重要的藥理學(xué)研究意義，其有效成分的深入研究可為臨床提供指導(dǎo)意義，有利于中醫(yī)藥文化的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展。

3 中醫(yī)藥對(duì)阿爾茲海默癥的治療研究進(jìn)展

有研究發(fā)現(xiàn)中藥及其有效成分通過(guò)抑制Aβ沉積防治阿爾茲海默病效果顯著，隨著中藥研究的不斷深入，從AD發(fā)病機(jī)制出發(fā)，以Aβ沉積及抗炎抗氧化機(jī)制為靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)出具有新的藥理活性的藥物正在被人們廣泛關(guān)注。

3.1通過(guò)減少Aβ的生成、聚集促進(jìn)Aβ的清除改善AD 曹剛等人從三七中提取出人參皂甙Re，研究發(fā)現(xiàn)[30]人參皂甙Re可以顯著增加PPARγ蛋白和mRNA水平,降低N2a/APP695細(xì)胞中的BACE1 mRNA和蛋白水平并抑制了BACE1活性，最終減少了Aβ1-40和Aβ1-42的產(chǎn)生。因此，人參皂甙Re可能是調(diào)節(jié)AD中Aβ相關(guān)病理的有前途的藥物。張景華等[31]發(fā)現(xiàn)華佗再造丸(HT)通過(guò)調(diào)節(jié)α分泌酶和γ分泌酶水平可以減少淀粉樣斑塊沉積逆轉(zhuǎn)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的LTP損傷缺陷，可以改善突觸功能障礙和海馬依賴性記憶缺陷。鄧敏貞[32]等人通過(guò)石菖蒲揮發(fā)油和人參總皂苷聯(lián)合使用，探究通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR通路對(duì)癡呆模型APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的Aβ40和GFAP的影響，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合劑量組的Aβ40和GFAP表達(dá)顯著減少，表明石菖蒲揮發(fā)油聯(lián)合人參總皂苷對(duì)AD模型小鼠有一定的干預(yù)作用。

3.2通過(guò)抗炎減少Aβ沉積改善AD 雷公藤作為抗炎藥物使用歷史悠久，王琪等人[33]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和釋放促炎因子，可以在不同類型的腦細(xì)胞里發(fā)揮生物活性，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均顯示雷公藤甲素可以減少Aβ在海馬和皮層的沉積，提高APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的空間學(xué)習(xí)能力，抑制BACE1的表達(dá)和活性。黃連素具有良好的藥理作用包括鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化、降低膽固醇等效果，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，且可能通過(guò)減少Aβ沉積來(lái)緩解AD癥狀[34]。在小膠質(zhì)細(xì)胞初期和BV2細(xì)胞通路中，黃連素通過(guò)抑制Aβ強(qiáng)化生產(chǎn)的IL-6和IL-1來(lái)限制絲裂原激活的蛋白激酶信號(hào)。有學(xué)者通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究溫脾通絡(luò)開(kāi)竅法對(duì)Aβ1-42誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞炎性因子的影響，發(fā)現(xiàn)溫脾通絡(luò)方(黃芪、益智仁、三七、石菖蒲、何首烏、絞股藍(lán))對(duì)活化后小膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-1β、IL-6、TNF-α有顯著的抑制作用，從而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用，預(yù)防和治療AD的發(fā)生和發(fā)展[35]。

3.3通過(guò)抑制氧化應(yīng)激，清除Aβ沉積從而改善AD 豐雨柔等[36]用4%的氯化鋁灌胃復(fù)制AD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)不同比例的黃芪白藜蘆混合液對(duì)AD模型小鼠學(xué)習(xí)能力和記憶功能均有保護(hù)作用，同時(shí)能有效地清除體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化的代謝產(chǎn)物MDA，增強(qiáng)SOD的活性，能夠增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。姜黃素是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種化學(xué)成分，具有抗氧化和消炎作用。有學(xué)者[37]將姜黃素負(fù)載在納米膠囊(NLC C)中作用于AD小鼠，發(fā)現(xiàn)NLC C降低了前額葉皮層中Aβ產(chǎn)生的氧化應(yīng)激，證明了NLC C具有抗抑郁作用和抗氧化作用。藏紅醛[38](sa)具有抗氧化、抗炎和抗凋亡等特性，有研究表明sa可改善空間記憶并降低氧化和亞硝化應(yīng)激，減少血清中的ROS，IL-1β，IL-6，TNFα水平，且能夠防治由于Aβ1-40引起的CA1神經(jīng)元丟失。肖移生等人[39]通過(guò)培養(yǎng)Aβ25-35損傷的SH-SY5Y細(xì)胞，研究黃精地龍方在體外對(duì)AD的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濃度給藥組中的SOD，GSH-Px酶活性升高，MDA降低，表明黃精地龍方對(duì)分化的SHSY5Y細(xì)胞Aβ25-35損傷有良好的保護(hù)作用，對(duì)AD有一定的治療作用。阿魏酸[40](FA)是多種中藥材中存在的酚類化合物，能顯著提高ChAT和SOD的活性，降低AchE活性和MDA水平，可減輕大鼠腦缺血神經(jīng)損傷，逆轉(zhuǎn)Aβ1-40引起的認(rèn)知功能障礙，明顯提高AD小鼠的認(rèn)知能力。

4 展望

隨著社會(huì)老齡化的加劇，阿爾茲海默癥越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)和社會(huì)的關(guān)注。目前基于Aβ蛋白為靶點(diǎn)的免疫治療成為研究熱點(diǎn)，但由于發(fā)現(xiàn)Aβ疫苗在治療中帶來(lái)了復(fù)雜的免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致一些不能被接受的副作用如腦膜炎等，臨床藥物實(shí)驗(yàn)均以失敗告終。我國(guó)傳統(tǒng)中藥使用歷史悠久，大量研究報(bào)道顯示中藥及其有效成分可通過(guò)改善炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激等作用機(jī)制可減少Aβ的沉積、降低神經(jīng)纖維纏結(jié)，減輕Aβ的神經(jīng)毒性，改善認(rèn)知功能。希望通過(guò)本文對(duì)總結(jié)阿爾茲海默癥的中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀，為中醫(yī)工作者在臨床治療阿爾茲海默癥提供理論幫助。