中藥黃芪治腎病“機(jī)理”說(shuō)*

徐進(jìn) 蔣春波

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000)

黃芪，豆科黃芪類(lèi)屬，又名綿芪、百藥棉。甘，微溫，歸脾、肺經(jīng)，功能補(bǔ)氣升陽(yáng)，固表止汗，利水消腫，養(yǎng)血生津，行滯通痹，托毒排膿，斂瘡生肌[1]。現(xiàn)代藥理及實(shí)驗(yàn)研究證明，黃芪能提高機(jī)體的免疫功能、利尿降壓、降低尿蛋白、修復(fù)腎小管，亦能調(diào)節(jié)血脂、蛋白質(zhì)、氨基酸、血糖[2]。黃芪治腎，無(wú)論是前代醫(yī)家還是當(dāng)代醫(yī)者，早有明確詳細(xì)論述，筆者擬在從理論研究和實(shí)驗(yàn)研究?jī)烧呔C述之。

1 理論研究

黃芪與腎的理論聯(lián)系，古今醫(yī)家多有總結(jié)，立論瑣碎龐雜。筆者把古代醫(yī)家典籍著述中較為鮮明的立論參比現(xiàn)代醫(yī)家的研究，總結(jié)提取出黃芪補(bǔ)腎氣、黃芪治腎風(fēng)、黃芪滋腎陰三個(gè)方面。

1.1黃芪補(bǔ)腎氣 腎氣虧虛，即腎的固納作用失調(diào)，一則失于固攝，故見(jiàn)尿頻、尿多、尿不盡之癥；一則無(wú)法納氣，肺腎不合，故常呼多吸少，氣難以續(xù)。慢性腎臟病，其本虛在腎，治更應(yīng)補(bǔ)腎。黃芪大補(bǔ)元?dú)?，冠“補(bǔ)氣圣藥”之名，益腎氣當(dāng)有其功。黃芪補(bǔ)腎氣一說(shuō)，溯于唐代醫(yī)家甄權(quán)《藥性論》：“黃芪，一名王孫。治發(fā)背，內(nèi)補(bǔ)，主虛喘，腎衰耳聾，療寒熱?！盵3]后代醫(yī)家亦有心得，李東垣所著《珍珠囊補(bǔ)遺藥性賦》中云：“黃芪，味甘性溫?zé)o毒。升也，陽(yáng)也，其用有四：溫肉分而實(shí)腠理，益元?dú)舛a(bǔ)三焦，內(nèi)托陰證之瘡瘍，外固表虛之盜汗?！逼涞茏油鹾霉懦袞|垣之論，所書(shū)《湯液本草》中曰：“治氣虛盜汗并自汗，即皮表之藥……又治傷寒，尺脈不至，又補(bǔ)腎臟元?dú)猓瑸槔锼?。”清末名醫(yī)馮兆張于《馮氏錦囊秘錄》中提到：“蜜灸則調(diào)治虛損”“益元陽(yáng)瀉心火”。黃芪增益腎氣，不可拘泥于直補(bǔ)元陽(yáng)一途，亦可補(bǔ)中益氣，腎蒙其蔭，亦可利水令膀胱氣化得司[4]?，F(xiàn)代研究表明腎氣虛與脂質(zhì)過(guò)氧化損傷、免疫功能失調(diào)、內(nèi)分泌紊亂三者相關(guān)，機(jī)體自由基清除系統(tǒng)與衰老之間可能呈現(xiàn)一定的因果關(guān)系。中醫(yī)認(rèn)為腎乃先天之本，腎氣之盛衰影響五臟六腑的機(jī)能。黃芪補(bǔ)腎氣，能清除自由基，降低脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，調(diào)節(jié)免疫功能，延緩人體的衰老進(jìn)程[5]。

1.2黃芪治腎風(fēng) 《素問(wèn)·風(fēng)論》中云：“以冬壬癸中于邪者為腎風(fēng)?！蓖醣⑨屧唬骸岸晒锼?，腎主之。”腎風(fēng)之病，以面色黧黑、浮腫、腰痛為主證。風(fēng)邪循太陽(yáng)經(jīng)入體，肺衛(wèi)首當(dāng)其沖，發(fā)為外感表證，如頭項(xiàng)僵痛、發(fā)熱、惡寒、咳嗽。肺與腎合，金為水母，邪氣深入，繼傳于腎。論之西醫(yī)，急性腎小球腎炎以急性鏈球菌感染后為主，前期可有上呼吸道感染病史。風(fēng)邪客于腎臟，干擾腎絡(luò)，風(fēng)與濕、熱、寒相搏，腎風(fēng)病形成。腎風(fēng)之病責(zé)于本虛。肺虛則水氣通道失調(diào)，水濕不行；脾虛則津液運(yùn)化輸布障礙，水濕內(nèi)停；腎虛則膀胱氣化不利，水濕泛濫。腎虛，風(fēng)邪方得以入。人體亦有內(nèi)風(fēng)自生，肝臟乃內(nèi)風(fēng)根源之所，肝腎同源，精血虧虛，肝木失榮，木搖風(fēng)起，風(fēng)擊水動(dòng)[6]。西醫(yī)中的肝腎疾病亦有聯(lián)系，如乙肝病毒感染，可作為腎小球腎炎前驅(qū)因素。水濕停聚泛濫，即為水腫；腎失封藏，即為蛋白尿[7]。《本經(jīng)》言：“黃芪主大風(fēng)。”張錫純言：“《神農(nóng)本草經(jīng)》謂主大風(fēng)者，以其與發(fā)表藥同用，能祛外風(fēng)，與養(yǎng)陰清熱藥同用，更能熄內(nèi)風(fēng)也。”[8]腎風(fēng)病需從風(fēng)論治，黃芪利水消腫，祛內(nèi)外風(fēng)，風(fēng)氣既除，腎病得痊。現(xiàn)代研究表明黃芪確有利尿消腫，令血漿白蛋白提高、尿中蛋白降低，改善血管內(nèi)皮功能障礙，增強(qiáng)血小板功能的作用[9]。

1.3黃芪滋腎陰 黃芪滋陰一說(shuō)，出自張錫純的《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》。其曰：“黃芪，不但能補(bǔ)氣，用之得當(dāng)，又能滋陰。”張以前之醫(yī)家，多認(rèn)為陰虛有熱者，勿用黃芪，因黃芪能補(bǔ)陽(yáng)氣，致陽(yáng)盛陰更虛。而張錫純用黃芪滋陰，是與知母同用。陰虛者多有五心煩熱、盜汗之證，以虛熱之象為主。黃芪補(bǔ)氣且能升氣，如下雨前上升的陽(yáng)氣，而知母寒潤(rùn)且滋陰，如下雨前四方的陰氣，陰陽(yáng)并用，大雨才得下，則煩熱消散。黃芪的滋陰之功源于知母的清熱，兩者配伍，陽(yáng)升陰應(yīng)，和平寒熱。肺腎相生，腎陰虛常伴有肺氣虛，而黃芪亦能補(bǔ)肺金之氣，金氣充盛，金水自生，腎水源頭得到補(bǔ)益，加之知母滋潤(rùn)津液，制約溫性的黃芪，陰陽(yáng)得當(dāng)[10]。腎陰不足與西醫(yī)的慢性消耗性疾病相似，如微量元素(鋅、鈣)的缺乏，西藥一般用氨基酸或微量元素補(bǔ)充。黃芪中含有多種氨基酸，以冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸為主，且七種人體必需氨基酸皆有[11]，能增添人體所需。

2 實(shí)驗(yàn)研究

2.1基礎(chǔ)研究 近年來(lái)，愈來(lái)愈多的醫(yī)者著力于黃芪的信號(hào)通路研究，探尋作用靶點(diǎn)，以此更加精確的闡明黃芪及其主要成分治療腎臟疾病的機(jī)制。其中研討最廣泛的是黃芪和糖尿病腎病之間的信號(hào)通路。當(dāng)然，黃芪與慢性腎臟病、黃芪與急性腎損傷亦有諸多分子細(xì)胞間的傳導(dǎo)，達(dá)到改善腎臟的目的。

2.1.1黃芪與糖尿病腎病 糖尿病腎病的患者，高糖狀態(tài)常是誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞損傷的關(guān)鍵，糖基化產(chǎn)物的增多會(huì)促成細(xì)胞外基礎(chǔ)的積聚，進(jìn)一步演變?yōu)槟I間質(zhì)纖維化，而黃芪正有抑制細(xì)胞外基質(zhì)聚集的作用。鄧文超等[12]探討黃芪影響腎間質(zhì)wnt4、β-catenin和TGF-β1通路表達(dá)的相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)黃芪能通過(guò)下調(diào)此三種信號(hào)通路的表達(dá)以延遲糖尿病大鼠腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)程。李忠等[13]從實(shí)驗(yàn)得出，黃芪能對(duì)改善細(xì)胞外基質(zhì)的TGF-β/Smad信號(hào)通路的表達(dá)產(chǎn)生一定正向作用。高崇婷等[14]檢測(cè)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠足細(xì)胞中caspase-3、Nephrin 和WT1通路的表達(dá)，黃芪皂苷治療組中前者表達(dá)減少，而后兩者表達(dá)增加，足細(xì)胞凋亡得到改善。張熙等[15]試驗(yàn)后證實(shí)黃芪多糖處理糖尿病大鼠后，促炎因子IL1β和IL18的表達(dá)水平下降。

2.1.2黃芪與慢性腎臟病 慢性腎臟病的發(fā)病主要跟氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)有關(guān)，黃芪中的許多成分能夠基于不同信號(hào)通路、多靶點(diǎn)的改變這些病理變化。汪衛(wèi)紅等[16]研究黃芪治療慢性腎功能衰竭的相關(guān)信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)黃芪能通過(guò)抑制MAPK通路相關(guān)調(diào)控蛋白的表達(dá)以抗氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。吳藝青等[17]發(fā)現(xiàn)黃芪能抑制慢性腎臟病大鼠FGF23過(guò)高表達(dá)，上調(diào)Klotho表達(dá)，改善鈣磷代謝。Zhou等[18]研究腎纖維化時(shí)試驗(yàn)出黃芪甲苷可以抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路，減輕炎癥因子如TNF-α和IL-1β的釋放浸潤(rùn)。楊柳等[19]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)分析得出黃芪可以改變調(diào)節(jié)足細(xì)胞增殖和凋亡的多種信號(hào)通路來(lái)治療腎病綜合征。

2.1.3黃芪與急性腎損傷 急性腎損傷最重要的病理改變是炎癥反應(yīng)。主要參與的細(xì)胞有腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。因此抑制炎癥反應(yīng)十分關(guān)鍵。戢晴等[20]探討出黃芪甲苷能基于Nrf2/HO-1通路有效保護(hù)順鉑誘導(dǎo)的AKI大鼠腎臟組織。Qing等[21]亦探究順鉑誘導(dǎo)的AKI的治療治法，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能夠阻斷線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)化口開(kāi)放，抑制HK-2細(xì)胞線(xiàn)粒體、ROS的生成。陳偉等[22]研究發(fā)現(xiàn)黃芪以調(diào)控p38MAPK信號(hào)通路的方式，抗腎小管上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，因而糾正急性腎損傷。王虹等[23]在探索缺血再灌注腎損傷時(shí)觀察到黃芪與TLR-4/NF-κB的關(guān)系，前者對(duì)后者的抑制能保護(hù)這種腎損傷。

2.2臨床研究 現(xiàn)代醫(yī)家們通過(guò)臨床觀察與實(shí)驗(yàn)，總結(jié)出了豐富的黃芪治療腎病的經(jīng)驗(yàn)，尤其是在糖尿病腎病、IGA腎病合并高尿酸血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性腎小球腎炎、慢性腎功能不全等病上取得了較為完備的進(jìn)展。藥理研究表明，黃芪中包含多糖類(lèi)、三萜皂苷類(lèi)、黃酮類(lèi)、微量元素等有效成分，能夠調(diào)節(jié)免疫功能，影響機(jī)體能量代謝，保護(hù)細(xì)胞缺血、缺氧等損傷[24]，其作用機(jī)制與臨床腎臟疾病有諸多契合之處。

2.2.1糖尿病腎病 糖尿病腎病是繼發(fā)于糖尿病的微血管病變，也是誘發(fā)終末期腎病的重要因素，目前臨床治療難有理想之法。中藥黃芪已確定具有雙向調(diào)節(jié)血糖的作用，其在糖尿病腎病及并發(fā)癥的應(yīng)用得到了深入的研究。中醫(yī)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，糖尿病腎病與水腫、消渴相當(dāng)。消渴的病位在腎，總病機(jī)為陰虛燥熱。黃芪治水腫、消渴之病，取其健脾益氣、排毒利尿之功，加之又能降低尿蛋白、促進(jìn)排泄功能、增強(qiáng)免疫功能，適當(dāng)配伍它藥，患者的病情自然得以延緩。

池楊峰等[25]試驗(yàn)黃芪湯治療糖尿病腎病3期患者的臨床效果和指標(biāo)變化，最后發(fā)現(xiàn)黃芪湯不但能降低尿中蛋白水平，還能阻礙炎癥因子的表達(dá)。徐愛(ài)華[26]以黃芪注射液為研究藥品，分析其在糖尿病腎病患者中的應(yīng)用效果，結(jié)果患者的尿微量蛋白和空腹血糖都有所下降。周金才等[27]同樣用黃芪注射液做實(shí)驗(yàn)，觀察臨床指標(biāo)得出，黃芪注射液在治療糖尿病腎病患者時(shí)，除了減少尿蛋白，亦能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。張善寶等[28]亦是以黃芪注射液作治療組藥品，治療后的DKD患者體內(nèi)胰島素抵抗改善，抗氧化能力提升，炎癥因子含量降低。

由是觀之，治療糖尿病腎病，在西藥基礎(chǔ)上合理使用黃芪，對(duì)患者的尿蛋白、血糖、炎癥、脂質(zhì)代謝可以起到良性調(diào)節(jié)的功效。

2.2.2IgA腎病合并高尿酸血癥 IgA腎病是以系膜區(qū)IgA沉積為特征的腎小球腎炎，其最典型的癥狀為血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、水腫、高血壓。高尿酸血癥跟異常代謝的嘌呤有關(guān)，致體內(nèi)尿酸排泄減少或生成增多。IgA腎病合并高尿酸血癥的患者在臨床不少見(jiàn)，單純用西藥局限性大。從中醫(yī)而言，IgA腎病本虛標(biāo)實(shí)，病機(jī)乃病邪入體，氣陰兩傷。中藥黃芪益氣升陽(yáng)，平衡蛋白代謝紊亂，改善腎微循環(huán)，且有一定的降尿酸之用。

鄭歡歡[29]探討黃芪注射液配合西藥在IgA腎病合并高尿酸血癥患者的應(yīng)用療效，結(jié)論是黃芪注射液有利于患者的蛋白尿、血尿酸下降。楊鴻玲[30]用氯沙坦鉀片作基礎(chǔ)用藥，黃芪顆粒為實(shí)驗(yàn)藥品，主要研討黃芪顆粒對(duì)IgA腎病合并高尿酸血癥患者尿蛋白定量、血清尿酸以及收縮壓的影響，結(jié)果顯示黃芪顆粒能有效的改善此三者。張紹英等[31]擇取多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血常規(guī)、肝腎功能、24 h尿蛋白定量)為評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，定量分析黃芪注射液聯(lián)合氯沙坦治療IgA腎病合并高尿酸血癥的效果，數(shù)據(jù)表明治療后的患者不論是實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)還是臨床癥狀都有顯著改善。

綜合得知，黃芪治療IgA腎病合并高尿酸血癥，在增強(qiáng)血流動(dòng)力學(xué)，改善腎微循環(huán)，調(diào)節(jié)疾病指征如蛋白尿、血尿酸、肌酐方面富有成效。

2.2.3系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，高尿蛋白、高膽固醇、低血清白蛋白是其臨床常見(jiàn)伴隨癥狀。本病以機(jī)體內(nèi)多種自身抗體大量產(chǎn)生為特征。中藥黃芪能通過(guò)多途徑的免疫調(diào)節(jié)，在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡時(shí)，起到增加療效、降輕糖皮質(zhì)激素副作用、減少感染機(jī)會(huì)的作用。

潘復(fù)初等[32]以大劑量黃芪治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡病患者，比較前后的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)(如細(xì)胞免疫功能、體液免疫功能)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者病情明顯改觀。李佩意[33]實(shí)驗(yàn)得出將腎病方黃芪注射液聯(lián)合西藥運(yùn)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的治療，不單尿蛋白有所減少，且中西醫(yī)協(xié)同互補(bǔ)。徐濤等[34]對(duì)比黃芪多糖治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者前后的FN-γ和IL-10，證明黃茂多糖可以降低患者血中此二者的水平，而且對(duì)Th1/Th2細(xì)胞比例有調(diào)節(jié)之能。馬晶晶等[35]研究認(rèn)為黃芪的免疫活性強(qiáng)烈。

因此得之，黃芪在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡方面的應(yīng)用，主要取其增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)之功。

2.2.4慢性腎小球腎炎 慢性腎小球腎炎是臨床最常見(jiàn)的腎臟疾病之一，其病情遷延反復(fù)，以蛋白尿、血尿、高血壓、水腫為典型表現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)言，慢性腎小球腎炎當(dāng)歸屬于“尿血”“腰痛”“水腫”范圍，病機(jī)為脾腎虛衰，氣血陰陽(yáng)不足，復(fù)感邪氣。中藥黃芪在消腫降壓、補(bǔ)虛、降低蛋白尿方面的作用突出，運(yùn)用于慢性腎小球腎炎應(yīng)有其效。

張繼峰[36]把氯沙坦鉀聯(lián)合黃芪注射液納入治療慢性腎小球腎炎患者的方案，對(duì)比各項(xiàng)參數(shù)后發(fā)現(xiàn)黃芪注射液能優(yōu)化患者的尿蛋白定量和腎功能指標(biāo)。陳莉芬等[37]以腫瘤壞死因子、白介素、免疫功能為實(shí)驗(yàn)標(biāo)志討論黃芪治療慢性腎小球腎炎的機(jī)制，結(jié)論是大劑量的黃芪能下行患者的TNF-α與IL-6，提高細(xì)胞免疫功能。懷曉明[38]研討黃芪注射液治療慢性腎小球腎炎患者的有效率和不良反應(yīng)，結(jié)果是用于治療此類(lèi)病患者，黃芪注射液有效率高且不良反應(yīng)少，與其強(qiáng)抗炎和擴(kuò)張血管作用有關(guān)。

由此得知，黃芪在治療慢性腎小球腎炎時(shí)，能顯著的減少尿中蛋白，抗炎性細(xì)胞，擴(kuò)張血管，增強(qiáng)細(xì)胞免疫，優(yōu)化腎功能。

2.2.5慢性腎功能不全 慢性腎功能不全是多種病理因素聯(lián)合引起腎臟實(shí)質(zhì)損害。值此階段，腎臟缺乏正常生理功能，機(jī)體內(nèi)潴留大量代謝之品，諸多物質(zhì)平衡紊亂。中醫(yī)以“腎衰”論，本虛標(biāo)實(shí)，腎虛為本，淤血、濁毒為標(biāo)。黃芪可補(bǔ)益脾腎之氣，祛除邪毒因素。

李榮英等[39]比照黃芪注射液治療慢性腎功能不全患者前后的實(shí)驗(yàn)指征變化，發(fā)現(xiàn)用藥后患者血肌酐下降，而血紅蛋白上升，證明在減輕腎性貧血，提高腎功能之途，黃芪居奇功。王官鳳[40]同樣以黃芪注射液作試驗(yàn)輸入品，結(jié)果治療后患者的主要臨床癥狀、體征以及各項(xiàng)指標(biāo)如肌酐、尿素氮皆呈緩解趨勢(shì)。周欽等[41]采用放射免疫分析法來(lái)探究黃芪對(duì)慢性腎功能不全者血漿、尿液CGRP的影響，實(shí)驗(yàn)表明大劑量黃芪在糾正患者低血漿和低CGRP水平方面療效卓越。

總結(jié)說(shuō)明，對(duì)于慢性腎功能不全的患者，黃芪既能控制患者的癥狀體征，亦能降低血肌酐，尿素氮，升高血紅蛋白、CGRP之類(lèi)的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，推遲尿毒癥的進(jìn)展。

3 結(jié)語(yǔ)

綜合各項(xiàng)研究，黃芪治療腎病無(wú)論中醫(yī)或西醫(yī)皆有明確的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。中醫(yī)理論方面，黃芪補(bǔ)腎、治風(fēng)、滋陰等。藥理研究方面，黃芪具備提高免疫，調(diào)節(jié)糖脂，利尿降壓，擴(kuò)張血管，糾正貧血，降低血糖等功效。基礎(chǔ)研究方面，黃芪各種成分能基于多種信號(hào)通路降低炎癥因子，改善足細(xì)胞損傷，抑制腎臟纖維化等，從而實(shí)現(xiàn)延遲腎臟破壞的目的。臨床研究方面，黃芪可以腎臟疾病的相關(guān)致病指標(biāo)，如尿蛋白、尿素氮、血肌酐、血尿酸，以此控制腎病的進(jìn)展。

然黃芪有效成分的研究較少，目前大多集中在黃芪甲苷、黃芪多糖類(lèi)，其對(duì)腎臟病的影響也多局限于某一或某些臨床表現(xiàn)及證候，通路、靶點(diǎn)仍不夠多。在總體或完全防治腎病，令腎病達(dá)到更好的預(yù)后轉(zhuǎn)歸，甚至痊愈方面有所欠缺。望后代醫(yī)者能致力于黃芪本身成分及其中藥配伍的探求，找出更多高效靶點(diǎn)，研究出更全面的臨床藥劑。