HPV 感染與宮頸病變相關(guān)性的研究

車 瑩

（天津市濱海新區(qū)海濱人民醫(yī)院感染管理部，天津 300280）

宮頸病變（cervical lesions）是女性常見病，主要是指宮頸區(qū)域發(fā)生的各種病變，包括炎癥、損傷、癌前病變及腫瘤等。其中，宮頸癌（cervical cancer）已成為全球發(fā)病率第2 的女性惡性腫瘤，對患者生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅[1]。宮頸癌的形成是多步驟、多因素參與調(diào)控的復(fù)雜生物學(xué)過程，而人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染則是引起并推動(dòng)其發(fā)展進(jìn)程的重要誘因[2]。隨著HPV 感染與下生殖道研究的不斷深入，大量報(bào)道指出，HPV 持續(xù)性感染可誘發(fā)宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）等癌前病變，最終進(jìn)展為宮頸浸潤癌[3，4]。本文現(xiàn)對HPV 的生物學(xué)基礎(chǔ)及與宮頸病變的相關(guān)性研究進(jìn)行闡述，旨在為宮頸疾病的臨床防治提供有效的參考信息。

1 HPV 生物學(xué)研究

1.1 HPV 生物學(xué)結(jié)構(gòu) HPV 屬于乳頭狀病毒亞群中的DNA 病毒，外殼由72 個(gè)5 聚體組成，呈20 多面體對稱型，無包膜，直徑45～55 nm，分子量5×106Da[5]。HPV 基因組為環(huán)狀雙鏈DNA 分子，約7800～7900個(gè)堿基對（bp），其DNA 成分約占病毒體質(zhì)量的12%。完整基因組可分為3 個(gè)編碼區(qū)[6]：①早期區(qū)（開放閱讀框）：含E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7 共6 個(gè)基因，全長在4500 bp 左右，可參與病毒基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄與細(xì)胞轉(zhuǎn)化；②晚期區(qū)（晚期編碼區(qū)）：含L1、L2共2 個(gè)基因，其中L1 為主要衣殼蛋白，L2 為次要衣殼蛋白，可自我組裝成病毒樣顆粒，誘導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)保護(hù)性抗體的產(chǎn)生，屬于病毒復(fù)制的晚期表達(dá)；③上游調(diào)節(jié)區(qū)（長控制區(qū)、非編碼區(qū)）：位于L1 基因與E6 基因之間，包含多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，可參與病毒復(fù)制、轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。

1.2 HPV 致病機(jī)制 人類是HPV 的唯一自然宿主，性接觸是該病毒感染的主要傳播途徑，其次為消化道及母嬰傳播[7]。此外，HPV 具有嚴(yán)格的組織特異性，其主要感染部位為皮膚及黏膜鱗狀上皮，易感區(qū)域集中在子宮頸鱗-柱上皮移行區(qū)。HPV 的感染與增殖多依賴于上皮細(xì)胞分化，當(dāng)HPV 侵入基底細(xì)胞后，其DNA 可于細(xì)胞中完成復(fù)制增殖，并隨著細(xì)胞的分化逐漸向表層移動(dòng)，在衣殼蛋白的包裝下形成完整病毒顆粒存在于表層細(xì)胞中[8]?；诖耍墒斓牟《绢w粒通常僅存在于終末分化的上皮細(xì)胞中，但分化成熟的上皮細(xì)胞往往很快脫落，易導(dǎo)致持續(xù)性感染形成。

HPV 中E6、E7 蛋白具有一定的病毒癌基因（viral oncogene）功能，與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)。其中E6、E7 蛋白可分別與抑癌性P53、pRB 蛋白結(jié)合使其失活，以此干擾細(xì)胞增殖周期的正常運(yùn)行，導(dǎo)致細(xì)胞永生化，最終造成持續(xù)性的惡性增殖[9]。此外，金龍妹等研究[10]發(fā)現(xiàn)，HPV16表達(dá)的E6、E7 蛋白可下調(diào)干擾素表達(dá)，并增強(qiáng)白介素-18（interleukin-18，IL-18）表達(dá)，為病毒的持續(xù)復(fù)制及免疫逃逸提供有利條件，進(jìn)而誘發(fā)宮頸癌。

2 HPV 感染與宮頸病變關(guān)系

目前，已有大量研究證實(shí)HPV 感染是誘發(fā)宮頸病變的主要原因之一。鄭家鳳等[11]研究顯示，正常人群、宮頸上皮內(nèi)輕度瘤變、宮頸上皮內(nèi)中度瘤變、宮頸上皮內(nèi)高度瘤變、宮頸癌的HPV 檢出率呈遞增分布，分別為4.00%、30.00%、55.00%、65.00%、99.80%。但通常情況下，由HPV 感染發(fā)展至浸潤性宮頸癌的平均時(shí)間至少需20～30 年，其過程可分為3 個(gè)階段，即潛伏感染期、亞臨床感染期與臨床癥狀期，屬于量變到質(zhì)變、漸變到突變的發(fā)病進(jìn)程。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約80%女性在一生中曾感染過HPV，但僅2%～3%最終發(fā)展為宮頸癌。此外，宮頸癌的發(fā)生多存在一系列前驅(qū)病變過程，以宮頸上皮內(nèi)瘤變最為常見，依據(jù)其嚴(yán)重程度可分為宮頸上皮內(nèi)輕度瘤變（CINⅠ）、宮頸上皮內(nèi)中度瘤變（CINⅡ）、宮頸上皮內(nèi)高度瘤變（CINⅢ）[12]。因此，針對存在性生活的女性群體，開展相應(yīng)的HPV 篩查是降低其宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)的重要方式。

2.1 宮頸病變與HPV 分型 截至目前，HPV 已鑒定出200 多種基因分型，與人類生殖道感染相關(guān)的共50 多種，依據(jù)其致病性的不同，可分為高危型HPV（high-risk HPV，HR-HPV）與低危型HPV（low-risk HPV，LR-HPV）兩類[13，14]。其中高危型HPV 主要包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV68、HPV73、HPV82 等亞型，常見于人體皮膚及生殖道、上消化道粘膜內(nèi)的惡性腫瘤中，是導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤變的主要原因，其病變誘發(fā)概率超過90%；低危型HPV 則包括HPV6、HPV11、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV54、HPV61、HPV70、HPV72、HPV81、CP6108 等亞型，多與人類外生殖器及肛周皮膚尖銳濕疣等良性病變有關(guān)，引起宮頸癌的概率通常低于5%[15]。據(jù)研究報(bào)道[16]，HPV33 是多重HPV 感染的常見分型，多與HPV16、HPV31、HPV35 及HPV58 等遺傳學(xué)密切相關(guān)的類型合并發(fā)生，此類分型可共享其表位，對免疫控制喪失機(jī)制相對敏感，單一感染概率普遍較低。Ma L 等[17]研究顯示，648 例HPV 陽性組織病理學(xué)資料中，CINⅡ及以上宮頸病變共占31.02%，其中HPV16 的感染率最高，而HPV18 感染率則僅占3.75%，但HPV18 在嚴(yán)重宮頸病變中可發(fā)揮重要作用，其中CINⅢ及宮頸腺癌的發(fā)生均與HPV18 單發(fā)感染存在密切關(guān)聯(lián)。

不同HPV 亞型在不同級別宮頸病變中的感染情況也存在較大差異。苗野等[6]研究納入1615 例宮頸病變的病例資料中，對不同HPV 亞型的感染情況及宮頸病變相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，HPV16、HPV31、HPV53、HPV58 的感染率高于其他HPV 亞型，其中HPV16 感染者的宮頸癌發(fā)生率明顯最高，HPV31、HPV58 感染者的CINⅠ發(fā)生率最高，但其宮頸癌發(fā)生率較低，可見HPV16 在宮頸癌的癌前病變進(jìn)展中具有重要作用，而HPV31、HPV58 的影響作用則相對較弱。

2.2 宮頸病變與病毒載量 現(xiàn)有研究證實(shí)[18，19]，HPV負(fù)荷量與宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且HPV 負(fù)荷量越高，其體內(nèi)病毒的清除時(shí)間越長。裴蘊(yùn)鋒等[20]研究對不同HPV 亞型的病毒載量進(jìn)行了檢測，以宮頸上皮內(nèi)瘤變的病理學(xué)診斷為因變量，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，高危型HPV 的總載量每增加10 倍，其宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)將上升135 倍，提示高危型HPV 的病毒載量與宮頸癌病變風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)。因此，HPV 病毒載量的定量檢測可作為宮頸癌病變風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測信息，為其診斷評估提供可靠參考價(jià)值。此外，隨著HPV 病毒載量的增加，其宮頸病變程度也隨之增大，惡化進(jìn)程明顯加快，且HPV 負(fù)荷量的變化通常早于細(xì)胞學(xué)改變[21]。董宇鳳等[22]研究顯示，慢性炎癥患者的HPV病毒載量少于上皮內(nèi)瘤變患者，且慢性炎癥患者與上皮內(nèi)瘤變患者的HPV 病毒載量均少于宮頸癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)，宮頸病變與病毒載量之間的關(guān)系與其分型存在密切相關(guān)，目前關(guān)于病毒載量對病理學(xué)影響的研究多集中在HPV16 與HPV18。Wang W 等[23]研究顯示，HPV16病毒載量可隨著病變的發(fā)生發(fā)展逐步升高，而HPV18 病毒載量與組織病理學(xué)之間并無明顯相關(guān)性。與此同時(shí)，與HPV16 接近的亞型（HPV52、HPV58 等），其病毒載量均可隨著病變進(jìn)程的發(fā)展而增加，而與HPV18 接近的亞型（HPV45、HPV59等），其病毒負(fù)荷量的變化卻不明顯。目前為止，單一病毒載量的測定無法區(qū)分HPV 的具體分型，因此其在宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測中存在一定局限性[24]。

2.3 HPV 感染與生殖道菌群 宮頸易受到各種病原菌侵襲進(jìn)而引發(fā)炎癥，長期刺激可誘發(fā)癌前病變的產(chǎn)生，而持續(xù)性HPV 感染則是宮頸癌形成的重要原因[25]。研究表明[26，27]，人類陰道菌群及其先天性免疫功能對HPV 感染具有積極的清除作用，而HPV+患者的生殖道菌群較HPV-女性更為豐富，其中格氏乳桿菌（gasseri）、加德納菌（Gardneralla vaginalis,Gv）在HPV+患者生殖道中具有較高含量。潘穎等[28]研究對33 例HPV-女性及HPV+患者陰道分泌物的菌群物種豐度及結(jié)構(gòu)進(jìn)行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HPV-女性以乳酸桿菌（Lactic acid bacteria）為陰道優(yōu)勢菌屬，而HPV+患者陰道菌群中的乳酸桿菌明顯較少，德納菌則顯著較多，且普氏菌（Prevolla）、奇異菌（AtopobiumCollins）、厭氧球菌（Anaerobicbacteria）等厭氧菌豐度相對更高，此外HPV+陰道菌群發(fā)現(xiàn)布魯菌屬，而HPV-則無，可見陰道菌群失調(diào)與HPV 感染存在密切相關(guān)性。HPV 感染可引起陰道乳酸桿菌減少，同時(shí)促進(jìn)加德納菌等厭氧菌的過度增殖，引起陰道菌群失調(diào)，有助于宮頸病變的發(fā)生發(fā)展；同時(shí)，陰道菌群失調(diào)可導(dǎo)致HPV 清除作用的下降，造成HPV 持續(xù)感染的發(fā)生，進(jìn)而誘發(fā)癌前病變的形成[29]。

3 總結(jié)

HPV 感染是引起宮頸病變的重要因素，對其發(fā)生發(fā)展均具有關(guān)鍵意義，但不同HPV 亞型的致病性也存在較大差異，其中HPV16、HPV18 等高危型HPV 是誘發(fā)宮頸癌前病變的重要原因，而HPV6、HPV11 等低危型HPV 則與良性病變的產(chǎn)生密切相關(guān)。此外，HPV 病毒載量與宮頸病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且HPV 感染可影響陰道菌群環(huán)境進(jìn)而誘發(fā)宮頸病變的形成?；诖?，臨床需加強(qiáng)HPV 分型及病毒載量的檢測，同時(shí)結(jié)合陰道菌群構(gòu)成，早篩查、早發(fā)現(xiàn)，提高宮頸疾病的防治力度。