偏頭痛的藥物治療及作用機制

郭承承

（天津市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300192）

偏頭痛（migraine）屬于慢性神經(jīng)血管性疾病，多表現(xiàn)為中、重度的搏動性頭痛癥狀，且伴有一定的原發(fā)性血管神經(jīng)功能障礙綜合征[1]?，F(xiàn)階段，偏頭痛的發(fā)病機制尚不十分明確，相關研究認為[2，3]，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活是導致偏頭痛波動性頭痛的重要原因，該系統(tǒng)激活可引起血管通透性增加及血漿蛋白的滲出，導致無菌性炎癥，進而刺激痛覺纖維引起疼痛。另有研究顯示[4-6]，神經(jīng)元聚集于三叉神經(jīng)頸復合體上可促使降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）等血管活性神經(jīng)肽的釋放，導致血管擴張進而引發(fā)頭痛。目前，關于偏頭痛的治療尚無特效藥，現(xiàn)階段藥物僅用于癥狀緩解，并不能根治，但隨著CGRP 靶點研究的不斷推進，新型藥物的出現(xiàn)為該病治療提供了更多選擇?，F(xiàn)本文對藥物治療偏頭痛的作用機制及應用進展作一綜述，為該病的臨床治療提供可靠的參考價值。

1 急性期藥物治療

1.1 非特異性藥物 非甾體抗炎藥（NSAIDs）是輕、中度偏頭痛患者的首選治療藥物，此類藥物可有效抑制機體前列腺素的合成與釋放，避免血管的過度擴張，進而緩解血管壁壓力感受器刺激引發(fā)的偏頭痛癥狀[7]；同時，NSAIDs 還可通過抑制淋巴細胞活性及T 淋巴細胞的分化，減少傳入神經(jīng)末梢刺激，達到止痛目的[8]。常用NSAIDs 藥物包括阿司匹林、芬必得及布洛芬等，其中阿司匹林效果相對較好，對于輕、中度的偏頭痛發(fā)作和既往使用有效的重度偏頭痛發(fā)作，可作為一線藥物首選[9]。此外，抗組胺藥、阿片類鎮(zhèn)靜藥以及三環(huán)類抗抑郁藥等均是當前較為常用的偏頭痛治療藥物，關于此類藥物治療偏頭痛的研究較為豐富，其療效確切，但臨床需嚴格注意相關藥物的不良反應，依據(jù)患者的耐受情況進行選擇，尤其對于缺血性腦血管病及高血壓控制不良的患者，需慎重選擇。

1.2 特異性藥物

1.2.1 5-羥色胺（5-HT）受體激動劑 ①曲普坦類藥物：曲普坦類藥物屬于5-HT1B/1D 受體激動劑，可通過大腦血管壁后接點相關5-HT1B 受體的刺激，促進大腦血管收縮，提升血流速度，同時刺激三叉神經(jīng)末端突觸前5-HT1D 受體，抑制相關神經(jīng)肽釋放及神經(jīng)炎的發(fā)生，以此達到止痛目的[10]。主要藥物包括舒馬西坦、那拉曲坦、佐米曲坦、阿莫曲坦、利扎曲坦等，部分藥物療效及安全性已經(jīng)相關研究[11，12]證實，是當前治療偏頭痛的特效藥，但此類藥物禁用于冠心病、未控制高血壓偏癱型偏頭痛及伴有腦干先兆的偏頭痛患者；②麥角胺類藥物：麥角胺類藥物治療偏頭痛急性發(fā)作的臨床應用較早，以麥角胺咖啡因最為常見，可通過激活5-HT 受體，促進腦血管收縮，以此改善偏頭痛癥狀[13]。但研究指出[14]，麥角胺類藥物對于受體無選擇性，不僅可激動5-HT1B/lD受體，且對其他亞型也具有一定作用，可引起腸絞痛等不良反應的發(fā)生。對此，麥角胺類藥物不宜作為長期用藥，同時需限制其使用頻度及劑量；③氟西?。悍魍∈侵委熎^痛的常用藥，可刺激血小板5-HT釋放，提高血漿中5-HT 濃度，以此中斷顱外血管擴張，達到治療目的[15]。同時，氟西汀治療耐受性好，且不良反應少，其治療有效性及安全性均較為理想；④5-HT1F 受體激動劑（ditans）：5-HT1F 受體主要分布于三叉神經(jīng)系統(tǒng)，三叉神經(jīng)系統(tǒng)在偏頭痛的發(fā)病過程具有重要的參與作用。因此，5-HT1F 受體激動劑的出現(xiàn)為偏頭痛疾病提供了新的治療途徑。目前，拉米地坦（lasmiditan）是研究最為深入的5-HT1F 受體激動劑之一，該藥物具有較高的親和力與選擇性，可通過與三叉神經(jīng)上5-HT1F 受體的高度結合，減少神經(jīng)肽釋放，抑制疼痛傳導通路，進而發(fā)揮止痛作用，且不影響血管收縮，安全性較為理想，已于2019 年獲美國FDA 批準為成人急性偏頭痛的治療方式。Kuca B 等[16]研究對2231 例偏頭痛患者進行了觀察，其結果證實，拉米地坦治療急性偏頭痛療效確切且耐受良好，其心血管系統(tǒng)不良反應率較低，但存在一定的中樞不良反應風險（頭暈、疲勞和感覺異常等）。

1.2.2 CGRP 受體拮抗劑 CGRP 是目前被發(fā)現(xiàn)的第一個活性多肽，具有較強的舒張血管及神經(jīng)元興奮調節(jié)能力，在三叉神經(jīng)系統(tǒng)等偏頭痛傳遞結構中具有一定的疼痛傳導作用，該物質的釋放是誘發(fā)偏頭痛的重要因素[17]。同時，當偏頭痛發(fā)作后，機體腦脊液、血清、唾液及頸靜脈中的CGRP 含量也將進一步上升，可導致惡性循環(huán)的產(chǎn)生。基于此，CGRP 已逐漸成為偏頭痛治療的新靶點。CGRP 受體拮抗劑可通過降低三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)活性發(fā)揮治療作用，其效果與曲坦類藥物相似，但不引起血管收縮，安全性相對更高，多用于發(fā)作性偏頭痛的治療，對于伴有冠狀動脈及周圍血管病的患者較為適用，但其肝毒性尚需密切關注。目前報道中，效果最好的藥物主要為烏布吉泮（ubrogepant）與瑞美吉泮（rimegepant）。烏布吉泮（MK-1602）與瑞美吉泮（BMS-927711）均為新型口服CGRP 受體拮抗劑，Martelletti P 等[18]與Croop R 等[19]研究證實，不同劑量烏布吉泮（25 mg和50 mg）與75 mg 瑞美吉泮治療急性偏頭痛發(fā)作均具有良好的有效性、耐受性和安全性，有望用于偏頭痛的急性治療。

2 預防性藥物治療

2.1 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑是偏頭痛預防性治療的一線藥物，可通過β2-受體阻滯促進血管平滑肌收縮，阻止或緩解偏頭痛的發(fā)作，以普萘洛爾、美托洛爾最為常見，前者為非選擇性β 受體阻滯劑，后者為選擇性β 受體阻滯劑，其療效在余鴿鴿等[20]、張光遠[21]、龔雪琴等[21]研究中也得到證實。

2.2 鈣離子通道阻滯劑（CCB）偏頭痛的發(fā)作多與血管痙攣及離子通道障礙等原因有關。因此，通過CCB可調節(jié)細胞內(nèi)Ca2+水平，阻斷其平滑肌跨膜電位，進而緩解血管收縮引起的持續(xù)性血管痙攣癥狀，達到止痛目的[23]。治療偏頭痛的CCB 藥物主要包括氟桂利嗪與尼莫地平，其中氟桂利嗪對腦血管的選擇性相對較高，可有效改善腦組織缺氧狀態(tài)，同時還可增加耳蝸小動脈的血流量，改善前庭器官的良性循環(huán)，在偏頭痛的治療及預防中均具有積極的應用價值。尼莫地平則屬于二氫吡啶類CCB，可直接穿過血腦屏障，對腦血管進行高選擇性擴張，以此抑制平滑肌Ca2+的內(nèi)流，減輕Ca2+超負荷所導致的細胞損傷，對于偏頭痛腦血管收縮具有積極的緩解作用[24，25]。

2.3 抗癲癇藥 托吡酯、丙戊酸鈉、卡馬西平、左乙拉西坦等均是常用抗癲癇藥，相關研究證實[26，27]，此類藥物對偏頭痛的發(fā)作具有一定的預防作用，其中托吡酯是具有多種作用機制的新型抗癲癇藥，其對周期性偏頭痛具有較強療效，可減少其發(fā)作頻率，同時減輕患者對阿斯匹林等止痛藥物的依賴，但關于該藥的副作用仍在探索中。

2.4 CGRP 單克隆抗體（mAb）mAb 屬于免疫球蛋白G 類，其與CGRP 受體具有較高的親和力，可選擇性結合CGRP 配體或CGRP 受體，進而抑制其生理作用，預防偏頭痛的發(fā)生。該藥靶特異性強，半衰期長，藥效顯著，且分子量大，無法跨越血腦屏障，因而無中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。此外，藥物經(jīng)細胞內(nèi)酶降解方式消除，對肝腎無明顯毒性。目前，用于偏頭痛預防治療的單克隆抗體主要包括厄瑞努單克隆抗體（erenumab）、伽奈珠單克隆抗體（galcanezumab）、瑞瑪奈珠單克隆抗體（fremanezumab）、依普奈珠單克隆抗體（eptinezumab）4 種。其中厄瑞努單克隆抗體（AMG334）是唯一一種靶向阻斷CGRP 受體的全人源型mAb 藥物，伽奈珠單克隆抗體（LY2951742）、瑞瑪奈珠單克隆抗體（LBR-101/TEV-48125）與依普奈珠單克隆抗體（ALD-403）則均是靶向作用于CGRP配體的人源化mAb 藥物?，F(xiàn)已有多項研究證實此類藥物治療偏頭痛的有效性，其中Goadsby PJ 等[28]納入了667 例偏頭痛患者，其實驗組分別應用厄瑞努單克隆抗體70 mg 與140 mg 治療，對照組則給予安慰劑治療，結果顯示，實驗組頭痛減少天數(shù)多于對照組（P＜0.001）。Detke HC 等[29]關于伽奈珠單克隆抗體對偏頭痛預防治療效果的研究顯示，相較于安慰劑組，伽奈珠單克隆抗體組每月偏頭痛天數(shù)的減少幅度更大（P＜0.001）。此外，Smith J 等[30]與Silberstein SD 等[31]分別對依普奈珠單克隆抗體、瑞瑪奈珠單克隆抗體治療偏頭痛的臨床效果進行了驗證，且據(jù)Camporeale A等[32]研究顯示，伽奈珠單克隆抗體治療偏頭痛的安全性較好，無肝毒性，不良風險低。但關于此類藥物的長期安全性尚有待確定，依據(jù)現(xiàn)有研究推斷，CGRP單克隆抗體對心血管、腦血管及胃腸道系統(tǒng)可能存在一定的潛在危險，尚需臨床進一步研究。

3 總結

偏頭痛的藥物治療主要包括急性發(fā)作治療與預防性治療，其中NSAIDs、抗組胺藥、阿片類鎮(zhèn)靜藥以及三環(huán)類抗抑郁藥均是常用偏頭痛治療藥物，但均屬于非特異性治療藥，且伴有一定的消化道不良反應。曲坦類、麥角胺類以及氟西汀藥物則為常規(guī)特異性治療藥，臨床多以曲坦類作為治療中重度偏頭痛急性發(fā)作的一線藥物，但此類藥物禁用于冠心病及腦干先兆的偏頭痛患者，具有較大局限性。同時，β-受體阻滯劑、CCB、抗癲癇藥等均屬于傳統(tǒng)預防性治療藥，以上藥物的頻繁使用可能增加藥物過量性頭痛的發(fā)生風險，進而影響患者的生活質量。因此，針對偏頭痛研發(fā)更為安全有效的特異性藥物已成為當前亟待解決的重點問題。CGRP 相關藥物的研發(fā)是近年來偏頭痛治療的重大進展，其中CGRP 受體拮抗劑與CGRP 單克隆抗體的應用為偏頭痛的臨床治療提供了更多選擇，前者可用于急性靶點治療，后者則作為預防性治療藥物，不僅療效確切，而且不良反應少，心血管風險低，大大減少了藥物的過度使用，減緩了偏頭痛的慢性化進展。但目前此類新型藥物的長期使用療效及不良反應，仍需進一步的觀察與研究，尤其在特殊人群的應用治療中，其個體化靶點治療效果將是影響相關藥物研究方向的重要依據(jù)。