肺切除術(shù)后持續(xù)咳嗽的研究進(jìn)展

唐 佳，易明亮

（1.川北醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)系，四川 南充 637000；2.成都市第五人民醫(yī)院麻醉科，四川 成都 611130）

隨著環(huán)境污染以及吸煙人群的增多，肺癌發(fā)病率高居惡性腫瘤之首[1]，嚴(yán)重威脅人們的生活質(zhì)量和生命健康。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的卓越發(fā)展，健康體檢中早期肺癌的檢出率得到了極大地提升[2]。對(duì)于可耐受手術(shù)且無(wú)手術(shù)禁忌證的患者，外科手術(shù)仍是早期肺癌的首選治療手段。研究認(rèn)為[3]，相較于傳統(tǒng)開(kāi)胸肺葉切除術(shù)，胸腔鏡下肺葉切除術(shù)具有減輕胸部創(chuàng)傷、改善術(shù)后肺功能、降低術(shù)后疼痛、減少術(shù)后并發(fā)癥、縮短住院時(shí)間等優(yōu)勢(shì)，可獲得良好的圍術(shù)期結(jié)果及生存預(yù)后。但由于手術(shù)中創(chuàng)傷、出血、感染等原因，常出現(xiàn)各種并發(fā)癥，其中肺切除術(shù)后持續(xù)咳嗽（cough after pulmonary resection，CAP）是胸腔鏡下肺葉切除術(shù)常見(jiàn)并發(fā)癥之一[4]。本文就咳嗽的生理機(jī)制、CAP 的定義與評(píng)估、手術(shù)與麻醉對(duì)CAP 的影響作一綜述，以期為預(yù)防CAP 策略的制定提供參考。

1 咳嗽的生理機(jī)制

咳嗽為機(jī)體的保護(hù)性反射，起清除氣道過(guò)多分泌物和外來(lái)異物的作用[5]?？人愿惺芷鳛榉植荚跉夤苤夤莛つど掀ぜ?xì)胞基底層和細(xì)胞之間的感覺(jué)神經(jīng)末梢，分為有髓鞘的Aδ 纖維咳嗽受體和無(wú)髓鞘的C 傳入神經(jīng)纖維兩種，前者對(duì)機(jī)械刺激敏感，后者則對(duì)化學(xué)刺激敏感。各種致咳刺激興奮氣道的咳嗽感受器后，沖動(dòng)通過(guò)迷走傳入神經(jīng)傳入到腦干孤束核（nuclei tractus solitarii，NTS）的咳嗽中樞，發(fā)出的咳嗽指令經(jīng)傳出神經(jīng)到呼吸肌等效應(yīng)器引起咳嗽。研究發(fā)現(xiàn)[6]，CAP 患者均存在咳嗽反射高敏感性，對(duì)閾上或閾下咳嗽刺激表現(xiàn)出超強(qiáng)反應(yīng)。因此，咳嗽高敏感性已經(jīng)成為頑固性性咳嗽的重要發(fā)病機(jī)制。

2 CAP 的定義

咳嗽按病程劃分可分為急性咳嗽（持續(xù)不到3周）、亞急性咳嗽（持續(xù)3～8 周）和慢性咳嗽（持續(xù)8周以上）[7]。急性咳嗽通常是上呼吸道病毒感染的結(jié)果，如普通感冒、急性鼻竇炎、過(guò)敏性鼻炎等。普通感冒是引起急性咳嗽最常見(jiàn)的病因，2/3 的患者可在2周內(nèi)痊愈。亞急性咳嗽最常見(jiàn)的病因?yàn)楦忻昂笮钥人?，其他原因還有變應(yīng)性咳嗽、細(xì)菌性鼻竇炎和支氣管哮喘等。慢性咳嗽的病因較多，大致分為兩類(lèi)，一類(lèi)是胸部X 線檢查有明確病變者，如肺癌、肺炎、肺結(jié)核等；另一類(lèi)為胸片檢查無(wú)明顯異常者，常見(jiàn)病因?yàn)榭人宰儺愋韵?、胃食管返流病、鼻炎或鼻竇炎、變應(yīng)性咳嗽和嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎等。CAP 特指肺葉切除術(shù)后持續(xù)不少于2 周的干咳，胸部X 線未見(jiàn)明顯異常，排除鼻后滴流綜合征、支氣管哮喘和口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物等因素[8]。

3 CAP 的評(píng)估

目前，CAP 常采用視覺(jué)模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）評(píng)分和咳嗽癥狀積分（Cough Symptom Scoring，CSS）來(lái)進(jìn)行評(píng)估。VAS 是一種線性評(píng)分方法，評(píng)分0～10 分，其中0 分表示無(wú)咳嗽，10 分表示最嚴(yán)重的咳嗽，患者可根據(jù)自我咳嗽感覺(jué)在量表上標(biāo)記咳嗽的嚴(yán)重程度，標(biāo)記點(diǎn)和測(cè)量起點(diǎn)之間的距離作為分?jǐn)?shù)，分?jǐn)?shù)越高，表明咳嗽越嚴(yán)重。CSS 采用咳嗽癥狀積分表進(jìn)行相對(duì)量化的癥狀評(píng)分，常用于咳嗽程度和療效的臨床評(píng)定?？人园Y狀積分表分為日間積分和夜間積分兩部分，每部分按照不同的嚴(yán)重程度劃分為0～3 分4 個(gè)等級(jí)，但不同級(jí)別之間不易區(qū)分。Birring SS 等[9]設(shè)計(jì)的萊斯特咳嗽問(wèn)卷（Leicester Cough Questionnaire，LCQ）從生理狀況、心理健康、社會(huì)功能3 個(gè)維度綜合評(píng)估慢性咳嗽對(duì)患者日常生活、學(xué)習(xí)和工作以及身心健康等方面的影響。Gao YH 等[10]對(duì)其進(jìn)行了改良，形成了中文版萊斯特咳嗽量表（Mandarin Chinese version of the Leicester Cough Questionnaire，LCQ-MC）。既往研究證實(shí)[11-13]，LCQ-MC 量表能夠準(zhǔn)確、客觀地評(píng)價(jià)肺葉切除術(shù)后CAP 患者的健康狀況，并指導(dǎo)CAP的治療，但LCQ-MC 量表的選項(xiàng)中無(wú)任何手術(shù)相關(guān)的問(wèn)題設(shè)計(jì)，可能對(duì)不同術(shù)式（肺葉切除、肺段切除、肺楔形切除）造成的咳嗽區(qū)分度較差，對(duì)術(shù)CAP 的評(píng)判存在部分偏差。因此，咳嗽問(wèn)卷還需要不斷完善,使其更適合于胸腔鏡術(shù)后患者。

4 手術(shù)對(duì)CAP 的影響

4.1 術(shù)中淋巴結(jié)清掃與咳嗽 Sawabata N 等[8]對(duì)240例肺切除術(shù)患者進(jìn)行了咳嗽VAS 問(wèn)卷調(diào)查，推測(cè)術(shù)中縱隔淋巴結(jié)切除可能導(dǎo)致CAP。Lin R 等[14]通過(guò)對(duì)198 例胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者的單因素和多因素Logistic 回歸分析證實(shí)，較低的氣管旁淋巴結(jié)切除和胸骨下淋巴結(jié)切除是非小細(xì)胞肺癌患者胸腔鏡術(shù)后CAP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Huang J 等[15]將100 例肺葉切除及縱隔淋巴結(jié)切除患者分為脂肪填充組和非填充組，在脂肪填充組中淋巴結(jié)切除術(shù)后留下的空洞被脂肪組織自體移植物填充，而非填充組沒(méi)有接受任何治療，結(jié)果顯示脂肪填充組患者CAP 發(fā)生率低于非填充組，分析認(rèn)為脂肪組織填充縱隔淋巴結(jié)切除術(shù)后留下的間隙可以安全有效地減少CAP 的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量，側(cè)面驗(yàn)證了縱隔淋巴結(jié)切除和術(shù)后CAP 之間的聯(lián)系。淋巴結(jié)清掃能提高患者的生存率，但CAP 風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致CAP 的原因可能與淋巴結(jié)切除術(shù)中迷走神經(jīng)及其分支受損相關(guān)，即術(shù)后空腔形成，使咳嗽感受器暴露，正?；顒?dòng)即可刺激暴露在外的咳嗽感受器，然后通過(guò)有髓鞘的Aδ 纖維傳導(dǎo)，將這些刺激經(jīng)迷走神經(jīng)傳入腦干，然后由迷走神經(jīng)內(nèi)的運(yùn)動(dòng)纖維傳出，形成咳嗽反射。因此，脂肪填充遺留空腔能能有效減少CAP 的發(fā)生幾率，其不失為肺癌術(shù)式可取的改進(jìn)方式。

4.2 術(shù)前吸煙與咳嗽 以往研究認(rèn)為[16]，吸煙是導(dǎo)致慢性咳嗽的重要原因之一。慕騰等[17]回顧性分析了650例胸腔鏡肺葉切除術(shù)的肺癌患者的臨床資料，其中術(shù)后發(fā)生CAP 的患者占26.9%，且多因素Logistic 回歸分析顯示，年齡＞63 歲、吸煙史是CAP 的保護(hù)性因素，而右側(cè)手術(shù)、上葉手術(shù)、氣管樹(shù)周?chē)馨徒Y(jié)切除等更易發(fā)生CAP，提示術(shù)前吸煙可能是CAP 的保護(hù)性因素，可能是因患者術(shù)前長(zhǎng)期吸煙導(dǎo)致位于喉、氣管、隆突和較大肺支氣管氣道的咳嗽感受器的敏感性降低，對(duì)咳嗽刺激的耐受性增強(qiáng)，術(shù)前吸煙反而成了CAP 的保護(hù)性因素[18]。盡管吸煙是CAP 的保護(hù)因素之一，但其作為肺癌的高危因素，仍不被提倡。

4.3 手術(shù)部位與咳嗽 慕騰等[17]研究認(rèn)為，右側(cè)、上葉手術(shù)更易發(fā)生CAP。Pan LY 等[19]對(duì)135 例接受單孔電視胸腔鏡肺葉切除手術(shù)治療的肺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后出現(xiàn)CAP 的患者占24.4%，且單因素分析顯示，性別（女性）、手術(shù)部位（右上）、切除部位（肺葉切除）、胸骨下淋巴結(jié)清掃、術(shù)后胃酸反流、住院時(shí)間均有助于CAP 的發(fā)展；多因素回歸分析顯示，肺葉切除術(shù)類(lèi)型（OR=3.590，95%CI：0.637～20.300，P=0.017）、胸骨下淋巴結(jié)清掃（OR=4.420，95%CI：1.342～14.554，P=0.001）、術(shù)后酸反流（OR=13.55，95%CI：3.186～57.633，P＜0.001）是CAP的獨(dú)立高危因素，表明右上肺手術(shù)不是術(shù)后咳嗽的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。程鈞等[20]研究表明，右肺手術(shù)可能會(huì)增加CAP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。以上研究結(jié)果提示，手術(shù)部位與CAP 的發(fā)生有著密不可分的關(guān)系。

4.4 殘肺結(jié)構(gòu)與咳嗽 Seok Y 等[13]對(duì)99 例上肺葉切除術(shù)后的肺癌患者在第3 個(gè)月和第12 個(gè)月分別進(jìn)行呼吸困難程度檢查、肺功能檢查、胸部X 線和胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描胸部CT 測(cè)量冠狀位主支氣管與其他支氣管的夾角，認(rèn)為支氣管角度變化只是一種生理變化，右上肺葉切除術(shù)后支氣管角度的增加可能會(huì)嚴(yán)重?fù)p害患者的肺功能，導(dǎo)致術(shù)后氣短、呼吸困難和咳嗽。而術(shù)側(cè)剩余支氣管解剖和生理的改變可能與CAP 相關(guān)[21，22]。Bu L 等[23]研究認(rèn)為，在肺上葉切除術(shù)中松解下肺韌帶會(huì)加劇支氣管變形、扭曲、狹窄，而進(jìn)一步加劇CAP。但紀(jì)林林等[24]研究認(rèn)為，在行右肺上葉切除術(shù)中，保留下肺韌帶并不會(huì)影響剩余肺膨脹的情況，同時(shí)可有效減少CAP 的發(fā)生，提高右上葉肺癌患者術(shù)后的生存質(zhì)量。因此，術(shù)中或許可以通過(guò)調(diào)整術(shù)式，使殘肺更接近于生理狀態(tài)，從而減少CAP 的發(fā)生。

5 麻醉對(duì)CAP 的影響

5.1 麻醉藥物 大量文獻(xiàn)報(bào)道麻醉與術(shù)后咳嗽密切相關(guān)，如阿片類(lèi)麻醉鎮(zhèn)痛藥在麻醉誘導(dǎo)的過(guò)程中可引起患者嗆咳[25,26]。Lai HC 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在丙泊酚的基礎(chǔ)上術(shù)中輔助吸入1%七氟醚可以減少咳嗽的發(fā)生率。Chen KC 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，使用3 ml 0.5%的布比卡因阻滯迷走神經(jīng)可抑制患者咳嗽發(fā)生幾率，且并不影響血壓、心率。既往研究表明[27-30]，羅哌卡因胸膜腔內(nèi)注射可有效緩解胸腔鏡肺葉切除術(shù)后疼痛、減輕咳嗽，改善患者預(yù)后。Gonzalez-Rivas D等[31]探討瑞芬太尼復(fù)合七氟醚用于保留自主呼吸麻醉單孔胸腔鏡手術(shù)的效果，該研究將七氟醚濃度控制在1.5%～2%，瑞芬太尼以0.04 μg/（kg·min）的速度靜脈泵注，在手術(shù)切口所對(duì)應(yīng)第5 肋間以布比卡因表面浸潤(rùn)麻醉，術(shù)中采用喉罩進(jìn)行通氣，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方法并未阻滯迷走神經(jīng)，患者也未出現(xiàn)術(shù)中咳嗽。因此，在整個(gè)手術(shù)麻醉過(guò)程中，優(yōu)化阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物及其他麻醉藥物的使用，或許可降低CAP 的發(fā)生率。

5.2 氣管插管 既往研究認(rèn)為[28]，氣管插管患者CAP的發(fā)生率較高。在全身麻醉的誘導(dǎo)和蘇醒過(guò)程中，由于氣管插管和拔管對(duì)氣道黏膜的刺激，患者常常出現(xiàn)嗆咳和循環(huán)波動(dòng)，插管產(chǎn)生的影響對(duì)于行雙腔支氣管插管的胸科患者更為劇烈。但這種對(duì)氣道刺激而引起咳嗽的時(shí)間尚未完全明確，也有一定的可能會(huì)造成CAP[29]。魯素紅等[30]研究顯示，采用復(fù)方利多卡因乳膏行氣管內(nèi)黏膜表面麻醉復(fù)合全身麻醉可以有效減輕雙腔氣管導(dǎo)管發(fā)生移位時(shí)對(duì)氣管內(nèi)膜的刺激,降低全麻蘇醒期嗆咳的發(fā)生率，預(yù)防不良反應(yīng)。Ryu JH 等[25]將76 例接受甲狀腺全切除術(shù)的患者隨機(jī)分為氣管導(dǎo)管組和喉罩組，并于術(shù)后1、24、48 h評(píng)估喉咽癥狀（喉嚨痛、聲音嘶啞、吞咽困難和咳嗽）的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，結(jié)果表明喉罩喉罩組喉咽癥狀發(fā)生率和嚴(yán)重程度低于傳統(tǒng)氣管導(dǎo)管組。

5.3 麻醉方式 有文獻(xiàn)報(bào)道[32]，非氣管插管麻醉應(yīng)用于胸腔鏡手術(shù)可有效減少氣道損傷、術(shù)后咽痛、CAP、惡心嘔吐等麻醉相關(guān)并發(fā)癥。Hung MH 等[26]研究證實(shí)，非插管胸腔鏡肺葉切除術(shù)對(duì)肺癌患者是安全有效的，能夠減少術(shù)后咽喉痛、咳嗽和并發(fā)癥的發(fā)生率，并縮短術(shù)后住院時(shí)間。尹隨等[33]研究中無(wú)患者發(fā)生CAP 相關(guān)并發(fā)癥，可能是與該研究樣本量?jī)H有32 例，樣本量過(guò)少有關(guān)。Chen Z 等[34]回顧性研究分析了925 例行雙腔支氣管插管麻醉和456 例行自主呼吸麻醉行VAST 肺大皰切除術(shù)、楔形切除術(shù)、肺段切除術(shù)或肺葉切除術(shù)患者的臨床資料，結(jié)果表明自主呼吸麻醉可以顯著降低術(shù)后咳嗽的概率，加快術(shù)后恢復(fù)，提高術(shù)后生活質(zhì)量。李洋等[35]研究發(fā)現(xiàn)，肺葉手術(shù)的麻醉方式與術(shù)后CAP 存在關(guān)聯(lián)，自主呼吸麻醉能顯著降低CAP 的發(fā)生率，提高患者術(shù)后生存質(zhì)量。因此，在保證患者圍術(shù)期生命安全的前提下，非插管全麻不僅能顯著降低CAP 的發(fā)生率，還更符合快速康復(fù)理念。

5.4 麻醉時(shí)間 Lin R 等[14]研究認(rèn)為，麻醉持續(xù)時(shí)間＞164 min 是CAP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Pan LY 等[19]研究也表明，麻醉持續(xù)時(shí)間＞153 min（OR=0.987，95%CI：0.987～0.997，P=0.011）與CAP 相關(guān)，其原因可能與導(dǎo)管在氣管中停留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，套囊壓迫氣道黏膜組織，導(dǎo)致組織缺血，引起黏膜損傷和炎癥反應(yīng)，刺激肺C 纖維，引起支氣管收縮有關(guān)。

6 總結(jié)

目前肺癌仍無(wú)法徹底治愈，改善患者生存質(zhì)量，防治肺癌術(shù)后并發(fā)癥顯得尤為重要。由于CAP 受多因素的影響，目前臨床尚缺乏有效的治療措施，因此預(yù)防重于治療。預(yù)防應(yīng)主要著重于麻醉和手術(shù)這兩方面，重視患者個(gè)體差異，優(yōu)化圍術(shù)期麻醉阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛用藥的使用，推廣非插管全麻，控制手術(shù)麻醉時(shí)間，穩(wěn)定循環(huán)，減少氣道刺激。同時(shí)，規(guī)范手術(shù)操作，完善術(shù)式，加強(qiáng)健康肺組織的保護(hù)。術(shù)后采取科學(xué)的呼吸道管理措施，加強(qiáng)肺功能鍛煉，多模式聯(lián)合鎮(zhèn)痛，減輕患者術(shù)后疼痛，促進(jìn)肺內(nèi)分泌物早期排出，預(yù)防術(shù)后感染，推廣快速康復(fù)理念。目前肺癌仍無(wú)法徹底治愈，改善患者生存質(zhì)量，防治肺癌術(shù)后并發(fā)癥顯得尤為重要。此外，通過(guò)某些藥物或改進(jìn)術(shù)式提前干預(yù)，降低患者氣道高反應(yīng)性，減少對(duì)咳嗽感受器的刺激，最大限度維持殘肺的生理結(jié)構(gòu)，以期提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。針對(duì)CAP 的具體機(jī)制及有效的預(yù)防治療措施尚需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的研究證據(jù)。