不同血運(yùn)重建方式治療左主干病變的長(zhǎng)期預(yù)后進(jìn)展

馮昱銘，范春雨

從1968年第1例冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)完成起，CABG逐漸成為治療冠狀動(dòng)脈左主干病變(LMCAD)的首選方案[1]。Grüntzig等[2]于1977年完成首例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療。PCI初期采用的球囊血管成形術(shù)出現(xiàn)的不可預(yù)測(cè)的急性血管腔內(nèi)回縮和急性閉塞的風(fēng)險(xiǎn)，使病人容易發(fā)生嚴(yán)重的圍術(shù)期并發(fā)癥和晚期猝死。雖然金屬裸支架(BMS)明顯降低了急性血管腔內(nèi)回縮的風(fēng)險(xiǎn)，但是植入后6～9個(gè)月內(nèi)20%～30%的病人會(huì)出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄等問(wèn)題。藥物洗脫支架(DES)的問(wèn)世降低了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率[3-7]，并且隨著DES的更新?lián)Q代以及新型抗血小板藥的研發(fā)，PCI技術(shù)逐漸完善。

冠狀動(dòng)脈左主干病變指冠狀動(dòng)脈造影顯示腔內(nèi)斑塊狹窄≥50%。5%～7%冠狀動(dòng)脈造影術(shù)病人存在左主干病變，并且占急性冠脈綜合征病人的24%左右[8-9]。左主干病變與70%左右的多支血管病變有直接關(guān)系[10]。左心室約70%的血液由左主干供給，一旦缺血容易引發(fā)大面積的心肌梗死，具有病情重、預(yù)后差等特點(diǎn)。未經(jīng)治療或嚴(yán)重狹窄的冠狀動(dòng)脈左主干疾病病人有很高的發(fā)病率和死亡率。藥物治療的冠狀動(dòng)脈左主干疾病病人3年死亡率高達(dá)43%[8，11]。

2018年，基于PRECOMBAT、SYNATX研究以及EXCEL和NOBLE研究的初步結(jié)果，歐洲心臟學(xué)會(huì)和歐洲心胸外科手術(shù)協(xié)會(huì)推薦PCI作為ⅠA類血運(yùn)重建方案用于左主干病變SYNTAX評(píng)分<23分的病人[12]。一些短期的隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs)分析了這兩種血運(yùn)重建方式的預(yù)后對(duì)比情況，結(jié)論是PCI可以作為左主干病變血運(yùn)重建的備選方案，但是由于研究自身的局限性，研究結(jié)果尚不能明確定論[13-14]；EXCEL研究中，兩組病人終點(diǎn)事件(全因死亡、中風(fēng)和心肌梗死)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者認(rèn)為PCI可以為左主干病變病人提供早期優(yōu)勢(shì)，雖然發(fā)生再次血管血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)較高，但是3年內(nèi)的結(jié)局非劣效于CABG[15]；中位隨訪時(shí)間3.1年的NOBLE研究結(jié)果卻認(rèn)為CABG可以為病人提供更好的預(yù)后[16]；而隨訪1年的SYNTAX研究根據(jù)左主干隊(duì)列分析結(jié)果，表示PCI和CABG發(fā)生主要不良心腦血管事件(MACCE)的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯區(qū)別，但是因?yàn)檠芯侩S訪時(shí)間較短，認(rèn)為需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間去尋求此問(wèn)題的最終答案[17]。有證據(jù)表明，短期隨訪研究不利于分析CABG術(shù)后結(jié)局，因?yàn)镃ABG的益處可能需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能表現(xiàn)出來(lái)[18-19]。這些研究的主要復(fù)合結(jié)局和全因死亡發(fā)生率出現(xiàn)晚期追趕或交叉趨勢(shì)。而隨著支架技術(shù)的發(fā)展，很大程度上提升了PCI的安全性和有效性。

關(guān)于PCI和CABG治療左主干病變的隨訪時(shí)間5年、10年的研究目前已經(jīng)完成，本研究就這些大型研究和目前支架技術(shù)的進(jìn)展?fàn)顩r進(jìn)行綜述。

1 隨訪5年的RCTs

MAIN-COMPARE研究比較了PCI和CABG治療未保護(hù)左主干病變(ULMCAD)病人術(shù)后的有效性和安全性，隨機(jī)分配1 102例病人應(yīng)用PCI治療[其中318例(29%)植入BMS，784例(71%)植入DES]。結(jié)果顯示，PCI和CABG治療5年死亡風(fēng)險(xiǎn)以及死亡、Q波型心肌梗死(MI)、腦卒中發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；DES亞組和同期CABG治療病人比較，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[HR=1.02，95% CI(0.71，1.46)]以及死亡、Q波型心肌梗死、腦卒中總發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[HR=0.91，95%CI(0.66，1.27)]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是PCI發(fā)生靶血管重建(TVR)風(fēng)險(xiǎn)比CABG高。故這項(xiàng)大型RCT證明了CABG的長(zhǎng)期預(yù)后優(yōu)于DES植入術(shù)[20]。

SYNTAX研究分析了PCI和CABG兩種方案治療三支血管和左主干病變病人的預(yù)后差異。根據(jù)Kaplan-Meier生存曲線顯示，在左主干病變隊(duì)列中，PCI組和CABG組中SYNTAX評(píng)分中危組、低危組病人MACCE發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在高危組中，PCI組發(fā)生MACCE的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高(P=0.003)。因此，左主干病變選擇血運(yùn)重建方案時(shí)，PCI可以替代CABG治療評(píng)分低中危病人，但不能替代用于高危病人[21]。

PRECOMBAT研究中隨訪了西羅莫司洗脫支架(SES)植入術(shù)和CABG治療ULMCAD病人的5年結(jié)局，主要終點(diǎn)事件是MACCE，包括全因死亡、心肌梗死、中風(fēng)和缺血性驅(qū)動(dòng)的TVR。隨機(jī)分為PCI組(300例)與CABG組(300例)，結(jié)果顯示，PCI組發(fā)生MACCE 52例(17.5%)，CABG組發(fā)生MACCE 42例(14.3%)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.26)；PCI組缺血性驅(qū)動(dòng)的TVR事件發(fā)生率較CABG組明顯增高(11.4%與5.5%，P=0.012)，兩組全因死亡、心肌梗死和腦卒中的總事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示PCI、CABG術(shù)后5年的預(yù)后結(jié)局無(wú)明顯差別[22]。

EXCEL研究納入SYNTAX評(píng)分低中危組的病人，與上述3項(xiàng)研究應(yīng)用的第1代DES不同的是，此次研究采用第2代厚支柱含氟聚合物鈷鉻合金依維莫司洗脫支架。結(jié)果顯示5年后PCI組與CABG組終點(diǎn)事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.13)，而PCI組全因死亡率高于CABG組(13.0%與9.9%)，兩組確定性心血管死亡和心肌梗死的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，PCI術(shù)后所有腦血管事件的發(fā)生率為3.3%，低于CABG的5.2%。雖然腦卒中風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)相同，但是支架植入術(shù)因缺血性驅(qū)動(dòng)的TVR風(fēng)險(xiǎn)較大。因此研究支持PCI非劣效于CABG[23]。EXCEL研究的與其他隨機(jī)研究的不同之處在于主要終點(diǎn)包含圍術(shù)期心肌梗死，并且排除靶血管血運(yùn)重建。因此只有EXCEL研究嚴(yán)格地將安全終點(diǎn)作為主要預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)。

在NOBLE研究中，PCI組病人隨訪時(shí)間達(dá)到5年的占99%，CABG組>99%。Kaplan-Meier 5年生存曲線評(píng)估PCI組和CABG組SYNTAX評(píng)分低危病人MACCE發(fā)生率分別為27%和14%，而分層分析結(jié)果并沒(méi)有表明PCI特別適合用于低危病人。因此，該研究表明PCI的5年臨床預(yù)后劣效于CABG。值得注意的是，該研究中PCI組和CABG組病人的死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是PCI組術(shù)后發(fā)生非醫(yī)源性心肌梗死和再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)較高。盡管NOBLE與SYNTAX研究的區(qū)別是前者證明CABG術(shù)后中風(fēng)率較高，但是同樣認(rèn)為CABG的較長(zhǎng)住院周期、再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)是選擇血運(yùn)重建方案時(shí)的重要考慮因素[24]。

2 隨訪10年的RCTs

SYNTAXES研究是將SYNTAX研究的隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至10年，在左主干亞組分析中，PCI術(shù)后死亡93例(26%)，CABG組死亡98例(28%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)；第1代紫杉醇洗脫支架植入和CABG術(shù)后發(fā)生全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異。在左主干病人血運(yùn)重建的方案選擇時(shí)，PCI的生存結(jié)局非劣效于CABG，兩者的10年生存結(jié)果無(wú)明顯差異[25]。SYNTAX[21]和SYNTAXES的研究對(duì)象為同一個(gè)樣本(來(lái)自歐美18個(gè)國(guó)家85個(gè)醫(yī)院的1 800例病人)，但是結(jié)果卻不大相同，SYNTAX研究認(rèn)為CABG治療SYNTAX高危組病人的地位不能被替代，而SYNTAXES研究認(rèn)為兩種治療方法應(yīng)該被無(wú)差別對(duì)待。分析原因可能是：①SYNTAXES研究沒(méi)有在左主干亞組中對(duì)SYNTAX評(píng)分高危險(xiǎn)組進(jìn)行分層分析；②SYNTAXES研究主要終點(diǎn)并不包括心肌梗死，而最近一項(xiàng)薈萃分析顯示，CABG術(shù)后心肌梗死發(fā)生率比PCI低(P=0.024)[26]，因此，沒(méi)有把心肌梗死的納入主要終點(diǎn)的研究結(jié)果傾向于PCI。

MAIN-COMPARE研究同樣延長(zhǎng)了隨訪時(shí)間，術(shù)后10年死亡率和死亡、Q波型心肌梗死及中風(fēng)的總發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DES-PCI組和同期的CABG組10年死亡率和死亡、Q波型心肌梗死及中風(fēng)的總發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5年后曲線連續(xù)分離，顯示DES-PCI組術(shù)后發(fā)生全因死亡[HR=1.35，95%CI(1.00，1.81)]和復(fù)合結(jié)局[HR=1.46，95%CI(1.10，1.94)]的風(fēng)險(xiǎn)較CABG組高，但BMS-PCI組和同期CABG組死亡率和結(jié)局事件總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)傾向性評(píng)分匹配進(jìn)行敏感分析的結(jié)果與上述分析結(jié)果相似，主要是在于BMS-PCI因支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)高和存在技術(shù)缺陷，只能用于簡(jiǎn)單病變的病人，DES-PCI治療左主干病變卻廣泛應(yīng)用，其中包括臨床或(和)解剖復(fù)雜的病人。MAIN-COMPARE研究指出，雖然兩者術(shù)后10年出現(xiàn)死亡和復(fù)合終點(diǎn)事件(死亡、Q波型心肌梗死、中風(fēng))的風(fēng)險(xiǎn)相似，但是CABG在5～10年的生存益處有明顯優(yōu)勢(shì)[27]。

Park等[28]開(kāi)展了RECOMBAT研究，此次中位隨訪時(shí)間為11.3年。PCI組病人術(shù)后因缺血驅(qū)動(dòng)的TVR發(fā)生率較高(16.1%與8.0%)。兩組病人MACCE發(fā)生率、全因死亡率和死亡、中風(fēng)以及心肌梗死的總發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者總結(jié)引起不良事件發(fā)生率和死亡率偏倚的因素包括：①PCI組病人有90%以上應(yīng)用血管內(nèi)超聲(IVUS)以及大部分CABG病人采用非體外循環(huán)手術(shù)；②該研究中病人平均SYNTAX評(píng)分和EuroSCORE評(píng)分較低；③心肌梗死定義采用最初的標(biāo)準(zhǔn)。研究者們認(rèn)為該研究的統(tǒng)計(jì)效能不足以得出明確的結(jié)論，因此，需要進(jìn)行進(jìn)一步研究。

LE MENS研究的10年隨訪結(jié)果顯示，PCI組病人左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)較CABG組明顯增加[(54.9±8.3)% 與(49.8±10.3)%，P=0.07]，死亡率和MACCE發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后10年發(fā)生心肌梗死、中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)和血運(yùn)重建率基本相似。因此，認(rèn)為兩種方案14年的生存可能性基本相似。1年和5年的隨訪結(jié)果證明，兩組病人心絞痛明顯緩解率和左室收縮功能提高；對(duì)于低、中度復(fù)雜病變病人，PCI在提高LVEF方面優(yōu)于CABG[29]。

基于以上5年、10年隨訪的研究結(jié)果表明，PCI術(shù)后的再次血運(yùn)重建率和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)較CABG高。支架涂層的藥物緩慢釋放完成后，由于涂層材料的生物相容性差，會(huì)導(dǎo)致晚期出現(xiàn)慢性炎癥和過(guò)敏反應(yīng)，從而加速了新生內(nèi)膜粥樣硬化的形成[30-31]；術(shù)后心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加是多因素造成的，主要是由于靶病變相關(guān)的心肌梗死和新發(fā)病變相關(guān)的心肌梗死。而CABG的主要優(yōu)勢(shì)可能是通過(guò)移植物繞開(kāi)靶病變，進(jìn)而更大程度上保護(hù)了靶病變心肌梗死和近端新生病變[17]。一項(xiàng)包含SYNTAX(LMCA cohort)、NOBLE、PRECOMBAT和EXCEL研究的薈萃分析顯示，PCI和CABG用于SYNTAX評(píng)分中低危組病人的安全性相當(dāng)，但是PCI術(shù)后再次血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)較高[32]。另一項(xiàng)薈萃分析也明確了PCI發(fā)生MACCE的總體風(fēng)險(xiǎn)高，而主要原因是心肌梗死發(fā)生率[HR=1.69，95%CI(1.22，2.34)]和血運(yùn)重建率[HR=2.80，95%CI(1.86，4.22)]增高導(dǎo)致的[33]。

3 不同支架類型的比較

隨著支架技術(shù)的迭代和更新，目前此類問(wèn)題得到有效解決。首先，支架涂層藥物種類的更新，第2代DES植入術(shù)后療效優(yōu)于第1代。Park等[34]通過(guò)前瞻性隨機(jī)研究比較了依維莫司洗脫支架(EES)與SES的3年臨床效果，研究結(jié)果顯示，EES組死亡、心肌梗死和主要不良心臟事件的發(fā)生率明顯低于SES組；此外，SES組明確或可能的支架內(nèi)血栓形成的患病率(1.37%)比EES組(0.46%)高3倍。其次，DES支柱厚度也是重要的影響因素。細(xì)支柱的支架在離體血栓形成和再狹窄率方面比粗支柱的支架表現(xiàn)出更好的預(yù)后效果[35]。近期一項(xiàng)收集10項(xiàng)研究涉及11 658例病人的薈萃分析，比較了新一代超薄支柱DES與舊的粗支柱藥物洗支架的臨床效果。主要結(jié)局是1年內(nèi)靶病變失敗(心血管死亡、靶血管心肌梗死因或缺血驅(qū)動(dòng)的目標(biāo)病變血運(yùn)重建)。結(jié)果顯示，與粗支柱相比，超薄支柱可以減少心肌梗死發(fā)生，靶病變失敗率降低16%，而且可明顯降低支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率[36]。因此，認(rèn)為新一代超薄支柱可能是DES技術(shù)的新標(biāo)準(zhǔn)。再次，聚合物支架因涂層材料殘留物的影響，可能會(huì)導(dǎo)致晚期的再狹窄和血栓形成，所以促進(jìn)了可降解聚合物涂層支架 (BP-DES)和無(wú)聚合涂層支架(PF-DES)的誕生。收集ISAR-TEST-3、ISAR-TEST-4 和 LEADERS研究的薈萃分析，長(zhǎng)期隨訪結(jié)局顯示，對(duì)于治療STEMI的病人，BP-DES比永久性聚合物涂層DES(DP-DES)發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)低，主要是降低了靶病變血運(yùn)重建的發(fā)生率[HR=0.54，95% CI(0.30，0.98)，P=0.04]，心源性死亡或心肌梗死[HR=0.63，95% CI(0.37，1.05)，P=0.07]和明確或潛在的支架內(nèi)血栓形成(3.6%與7.1%，P=0.09)有減少的趨勢(shì)。因此，認(rèn)為BP-DES的臨床預(yù)后的優(yōu)勢(shì)比較明顯[37]。另外，匯聚了147項(xiàng)研究的薈萃分析比較了當(dāng)代DES和藥物洗脫生物可吸收血管支架(BVS)，BP-DES和PF-DES植入術(shù)后1年內(nèi)確定的或潛在的支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)明顯較低[38]。通過(guò)上述的研究和薈萃分析，可以認(rèn)為目前支架技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)逐步解決了舊的DES出現(xiàn)的問(wèn)題。

4 結(jié) 語(yǔ)

雖然5年和10年的RCTs并不認(rèn)為PCI可以完全替代CABG治療左主干病變，主要是術(shù)后心肌梗死和再次血運(yùn)重建的較高風(fēng)險(xiǎn)，但是隨著支架涂層藥物種類研發(fā)、支架直徑和涂層材料的改良，此類問(wèn)題正在得到解決，因此，關(guān)于PCI與CABG治療左主干疾病的預(yù)后對(duì)比仍值得學(xué)術(shù)界繼續(xù)研究與探討。