血清尿酸、胱抑素C、β2微球蛋白與高血壓左心室肥厚關(guān)系的研究進(jìn)展

陸 川，姚 巍

高血壓在全球發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)，我國(guó)18歲以上成年人中約有2.445億人患有高血壓，只有約15.3%的人達(dá)到了血壓控制標(biāo)準(zhǔn)[1]。左心室是高血壓器官損傷的主要靶點(diǎn)，左心室肥厚(LVH)除了作為器官損傷反應(yīng)，也是心血管發(fā)病率和死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。除腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活所致的壓力及容量負(fù)荷過載導(dǎo)致心室肥厚外，炎癥與氧化應(yīng)激也是促進(jìn)心室肥厚發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。有研究表明，血清尿酸、胱抑素C(cystatin C，CysC)、β2微球蛋白與高血壓左心室肥厚的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，其機(jī)制可能為炎癥、壓力過載及氧化應(yīng)激，現(xiàn)就相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 血清尿酸與高血壓左心室肥厚

尿酸是高等動(dòng)物嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物，生理?xiàng)l件下機(jī)體內(nèi)尿酸的合成和排泄是平衡的，平衡打破，就會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥。男性尿酸水平>420 μmol/L或女性尿酸水平>360 μmol/L被認(rèn)為是高尿酸血癥[3]。

有研究表明，高尿酸血癥與高血壓、心房顫動(dòng)以及心血管事件的發(fā)生有關(guān)[4-6]。尿酸已被證明能促進(jìn)多種細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，高尿酸血癥調(diào)控NLRP3炎性小體、巨噬細(xì)胞M1/M2極化、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等炎癥信號(hào)通路[7]。Xiao等[8]發(fā)現(xiàn)可溶性尿酸通過Toll樣受體4介導(dǎo)的途徑增加人原發(fā)性腎近端小管上皮細(xì)胞NALP3炎性小體和白細(xì)胞介素-1β的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等分子信號(hào)促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。炎癥上調(diào)可觸發(fā)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，從而增加Ⅰ型膠原的生成，形成心肌纖維化和Ⅱ型纖維，促進(jìn)左心室肥厚的發(fā)生和發(fā)展[9]。Adewuya等[10]選取271例高血壓病人，并以年齡、性別一致的非高血壓人群作為對(duì)照，分別測(cè)定血清尿酸水平，發(fā)現(xiàn)血清尿酸與高血壓呈正相關(guān)，是研究高血壓人群左心室肥厚的可靠指標(biāo)，血清尿酸異常的高血壓病人左心室肥厚較血清尿酸正常者更為常見。Catena等[11]在367例無臨床相關(guān)心血管和腎臟并發(fā)癥的非糖尿病高血壓病人中進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果表明，高血壓合并左心室肥厚病人高尿酸血癥發(fā)生率為無左心室肥厚病人的2倍，尿酸水平與左心室質(zhì)量有直接的關(guān)系。此外，研究表明，氧化應(yīng)激在各種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，如心律失常、心肌病、缺血/再灌注損傷和心力衰竭等，還可促進(jìn)細(xì)胞凋亡、肥大和纖維化，促進(jìn)心肌肥厚發(fā)生發(fā)展[12]。血尿酸水平可反映黃嘌呤氧化酶活性和由此產(chǎn)生的組織氧化應(yīng)激程度[13]。Rekhraj等[14]的研究表明，高劑量別嘌呤醇(一種黃嘌呤氧化酶抑制劑)可抑制左心室肥厚，降低左心室收縮末期體積，改善內(nèi)皮功能和動(dòng)脈僵硬度，其機(jī)制為降低氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)。

2 CysC與高血壓左心室肥厚

CysC又稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種低分子量的非糖基化陽離子堿性蛋白，屬于內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，被認(rèn)為是一種血清生物學(xué)標(biāo)志物，由身體所有有核細(xì)胞以恒定速率分泌的一種低分子量蛋白質(zhì)，尤其集中在體液中。其分泌不受性別、年齡、疲勞、飲食的影響，可被腎小球自由過濾，在近端小管中幾乎完全重新吸收、降解，且不進(jìn)行腎小管分泌。因此CysC目前被廣泛用于評(píng)價(jià)腎臟功能。

此外，除了作為腎功能評(píng)價(jià)標(biāo)志物，有新的研究表明，CysC與高血壓左心室肥厚有密切聯(lián)系。Tousoulis等[15]納入319例未經(jīng)治療的新診斷為Ⅰ～Ⅱ期原發(fā)性高血壓的病人，選取191名年齡、體質(zhì)指數(shù)、性別匹配的正常血壓健康人為對(duì)照組，結(jié)果表明，血清CysC水平升高與左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)升高相關(guān)，其潛在機(jī)制可能是血清CysC與M235T和C-344T基因多態(tài)性相聯(lián)系；同時(shí)提出血清CysC作為一種更好的腎功能評(píng)估指標(biāo)，可能是臨床前心血管結(jié)構(gòu)變化的一個(gè)更強(qiáng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，甚至直接參與左心室肥厚幾何結(jié)構(gòu)的發(fā)展。Li等[16]以823例高血壓病人為研究對(duì)象，其中左心室肥厚287例，非左心室肥厚536例，研究表明血清CysC濃度是高血壓左心室肥厚的獨(dú)立標(biāo)志物。Prats等[17]選取49例非糖尿病原發(fā)性高血壓病人，測(cè)定其血清CysC、血清肌酐、腎小球?yàn)V過率，發(fā)現(xiàn)血清CysC可能是高血壓人群心肌肥厚發(fā)展的一個(gè)標(biāo)志物，可在原發(fā)性高血壓早期檢測(cè)到心肌肥厚。Androulakis等[18]研究發(fā)現(xiàn)，白大褂高血壓病人的血清CysC水平以及動(dòng)脈僵硬度和左心室質(zhì)量指數(shù)明顯升高，提出血清CysC可能是白大褂高血壓亞臨床靶臟器損傷的預(yù)后標(biāo)志物。Sakuragi等[19]也提出，血清CysC升高與高危左心室重構(gòu)(偏心和向心性肥厚)的發(fā)生率增加相關(guān)，其水平在預(yù)測(cè)心臟結(jié)構(gòu)和功能變化方面比血清肌酐更敏感。最近，Shen等[20]比較了高血壓病人(634例)和非高血壓病人(411例)的血清CysC水平，同時(shí)建立橫斷主動(dòng)脈縮窄(TAC)小鼠模型和原代心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的機(jī)械拉伸模型進(jìn)行研究。結(jié)果顯示：高血壓病人血清CysC水平較高，血清CysC升高是排除其他干擾因素后左心室肥厚的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；壓力過載誘導(dǎo)心肌細(xì)胞分泌更多的CysC；外源性CysC可進(jìn)入心肌細(xì)胞，通過調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路對(duì)原代心肌細(xì)胞產(chǎn)生促肥厚作用；同時(shí)做出推測(cè)：在高血壓病程的早期，由于動(dòng)脈血壓升高，心臟可能會(huì)分泌更多的CysC，導(dǎo)致血清CysC輕微升高。心臟源性CysC甚至可能通過自分泌或旁分泌作用形成正或負(fù)反饋機(jī)制，直接參與調(diào)控高血壓所致心肌肥厚的發(fā)病機(jī)制。

3 β2微球蛋白與高血壓左心室肥厚

β2微球蛋白是分子量約11.8 kDa的非溶酶化多肽，廣泛存在于人細(xì)胞和血小板表面，可被腎小球自由過濾，并被近端小管細(xì)胞重新吸收，但不被腎小管分泌，它被認(rèn)為是估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)和檢測(cè)輕中度腎功能不全的參數(shù)。

隨著人們對(duì)高血壓及其靶器官損傷的認(rèn)識(shí)加深，β2微球蛋白除作為高血壓腎臟損害標(biāo)志物以外，也用于評(píng)價(jià)高血壓心臟受損、主要心血管事件及全因死亡率等。Wang等納入460例老年孤立性高血壓病人，通過中位數(shù)為3.25年的觀察隨訪，發(fā)現(xiàn)在沒有嚴(yán)重腎功能不全的老年孤立性高血壓病人中，即使在調(diào)整肌酐、eGFR和CysC后，血清β2微球蛋白濃度也與主要心血管事件和全因死亡相關(guān)，其機(jī)制可能與其是一種慢性炎癥標(biāo)志物相關(guān)[21]。此外，β2微球蛋白可上調(diào)腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達(dá)[22]，而TNF-α可能通過激活三磷酸肌醇受體(IP3R)、蘭尼堿受體(RyR)鈣通道控制心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣離子的釋放來誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大[23]。張喬[24]選取134例老年高血壓病人(左心室肥厚組87例，無左心室肥厚組47例)作為研究對(duì)象，測(cè)定血β2微球蛋白，結(jié)果顯示，左心室肥厚組血β2微球蛋白較無左心室肥厚組明顯升高。Li等[25]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，壓力負(fù)載下心肌成纖維細(xì)胞中促纖維化基因的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)心肌纖維化和肥厚的發(fā)生與發(fā)展，其機(jī)制為壓力負(fù)載下心肌細(xì)胞釋放可溶性β2微球蛋白，通過旁分泌作用于心肌成纖維細(xì)胞，轉(zhuǎn)激活表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，上調(diào)促纖維化基因，從而促進(jìn)纖維化。

4 小 結(jié)

血清尿酸、胱抑素C、β2微球蛋白可從多方面促進(jìn)高血壓左心室肥厚的發(fā)生與發(fā)展，其更多潛在機(jī)制需進(jìn)一步探索。上述指標(biāo)與不同分級(jí)及不同年齡段的高血壓病人左心室肥厚之間的具體聯(lián)系尚未有足夠的臨床研究，缺乏相對(duì)準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。目前我國(guó)高血壓病人的血壓控制達(dá)標(biāo)情況不容樂觀，血壓控制不達(dá)標(biāo)加重靶器官損害，在早期即可出現(xiàn)心臟及腎臟損傷。傳統(tǒng)心電圖及二維心臟彩超在診斷高血壓早期左心室肥厚方面缺乏敏感性，心臟磁共振普及程度較低，通過較易取得的血液學(xué)指標(biāo)結(jié)合超聲及心電檢查或可提高早期左心室肥厚診斷的靈敏度，為盡早實(shí)施干預(yù)措施防止和逆轉(zhuǎn)左心室肥厚提供理論依據(jù)。