活血化瘀中藥防治冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的作用機(jī)制研究進(jìn)展

盛 松，張艷虹，馬杭琨，徐鳳芹

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡(jiǎn)稱冠心病(CHD)是指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化(AS)病變導(dǎo)致血管腔狹窄或阻塞、冠狀動(dòng)脈供血不足，造成心肌缺血、缺氧或壞死，引起的以發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。近年來，研究證實(shí)CHD的發(fā)病是一個(gè)多因素參與、多基因異常調(diào)控的極其復(fù)雜的病理過程，包括AS、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙、冠狀動(dòng)脈痙攣等，其確切的病因病機(jī)目前尚未完全闡明[1]。中醫(yī)學(xué)以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，從宏觀入手，整體辨證施治，理論上可以多維度、多層次出發(fā)防治CHD，更好地提高療效。中醫(yī)醫(yī)籍雖未記載CHD的病名，但從臨床表現(xiàn)上可歸屬為“胸痹”“心痛”“真心痛”等。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為CHD病因病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛是陰陽(yáng)氣血虛弱，標(biāo)實(shí)為血瘀、痰濁、氣滯、寒凝，其中瘀阻血脈貫穿于CHD發(fā)病的整個(gè)發(fā)生發(fā)展過程[2]。而中醫(yī)活血化瘀治療正是針對(duì)CHD血瘀證而設(shè)立的，并根據(jù)導(dǎo)致瘀血的兼證不同，輔以益氣、化痰、解毒、理氣、通絡(luò)、溫陽(yáng)、養(yǎng)陰等。大量基礎(chǔ)和臨床研究均表明，無(wú)論活血化瘀單味中藥還是復(fù)方均能從多個(gè)環(huán)節(jié)防治CHD。現(xiàn)就應(yīng)用活血化瘀中藥防治CHD機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 改善血液流變學(xué)

CHD的發(fā)生與血液黏度升高相關(guān)，血液黏度升高既是CHD誘因，也是其結(jié)果[3]。CHD病人血液流變學(xué)指標(biāo)，如全血高切黏度、全血低切黏度、全血高切還原黏度、全血低切還原黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞變形指數(shù)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等均高于正常人[4]。翁維良等[5]通過對(duì)34種活血化瘀藥物的研究發(fā)現(xiàn)，川芎、赤芍、丹參等能降低血液黏度，川芎、紅花、赤芍等可降低血黏度，丹參、紅花、當(dāng)歸等可降低血漿黏度。魯建武等[6]研究證實(shí)，佛手散(當(dāng)歸和川芎)對(duì)腎上腺素加冰水應(yīng)激急性血瘀模型大鼠具有降低全血黏度、全血還原黏度、紅細(xì)胞電泳指數(shù)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)的作用，同時(shí)佛手散還能降低正常大鼠的血小板聚集率和血小板黏附率。

2 調(diào)節(jié)炎性因子表達(dá)

炎性因子與CHD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤其在穩(wěn)定性冠心病(SCAD)向急性冠脈綜合征的轉(zhuǎn)變過程中，炎癥起著舉足輕重的作用[7]，如炎性因子超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)CHD病情及預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值[8]。張京春[9]研究顯示，解毒活血配方能明顯降低高脂飼料喂養(yǎng)載脂蛋白E敲除(ApoE-/-)小鼠血液中hs-CRP、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、CD40L等炎性因子水平和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)表達(dá)。劉鎮(zhèn)[10]研究表明，冠心通脈膠囊可降低大鼠血漿C反應(yīng)蛋白(CRP)和CHD心絞痛病人血白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、CRP等炎性因子水平。

3 抑制氧化應(yīng)激

CHD心肌缺血時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基，使心肌組織過氧化脂質(zhì)(LPO)明顯增多，超氧化物歧化酶(SOD)活性下降，最終引起心肌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變和心肌受損[11]。張婷婷等[12]發(fā)現(xiàn)丹桂三香湯能調(diào)節(jié)CHD心絞痛病人氧化應(yīng)激，明顯升高血SOD、三羧酸循環(huán)(TAC)水平和降低丙二醛(MDA)、LPO水平。龐路路等[13]研究證實(shí)，活血化瘀劑壯通飲能提高CHD心肌缺血血瘀證大鼠血清SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性，并降低血清MDA含量，提示壯通飲可通過提高機(jī)體抗氧化能力和抑制氧化應(yīng)激發(fā)生減輕模型大鼠的心臟損害。

4 保護(hù)血管內(nèi)皮

血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)是附著在血管內(nèi)腔面的單層細(xì)胞，VEC能夠分泌多種調(diào)節(jié)血管功能的活性因子，與CHD有密切關(guān)系。因此，改善CHD病人的血管內(nèi)皮功能是CHD治療中新的探索[14]。王向濤[15]研究證實(shí)自擬穩(wěn)心湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療較單獨(dú)西藥治療能明顯調(diào)節(jié)CHD心絞痛病人血內(nèi)皮素-1(ET-1)和NO水平。趙利斌[16]通過體內(nèi)外研究證實(shí)復(fù)方丹參滴丸可明顯抑制大鼠缺血再灌模型白細(xì)胞與微血管內(nèi)皮黏附和過氧化物產(chǎn)生，減弱清蛋白外漏和抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，同時(shí)復(fù)方丹參滴丸在體外能明顯減弱TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細(xì)胞間黏附分子-1(VCAM-1)表達(dá)。

5 調(diào)節(jié)血脂水平

血脂異常是CHD的重要危險(xiǎn)因素，其中總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)升高和高密度脂蛋白(HDL)降低與CHD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[17]。張言玉等[18]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于痰瘀互結(jié)型CHD心絞痛病人使用他汀類藥物治療后血脂仍未達(dá)標(biāo)的，加用活血化痰方可進(jìn)一步降低血清TC、LDL水平。張京春[9]研究表明，解毒活血配伍相能降低ApoE-/-小鼠血TC、TG、LDL水平，且解毒活血配伍大劑量組優(yōu)于低劑量組，但對(duì)HDL、TC/HDL、極低密度脂蛋白(VLDL)無(wú)明顯影響。孫建平[19]研究證實(shí)血府逐瘀湯加治風(fēng)活絡(luò)藥物(威靈仙、羌活、地龍)可明顯降低心血瘀阻證CHD穩(wěn)定型勞力型心絞痛病人TC、TG、LDL，并升高HDL水平。

6 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡在CHD和AS病理過程中具有重要作用，參與凋亡細(xì)胞的主要是血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)、VEC和炎性細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)等，抑制VSMC過度增殖，調(diào)節(jié)增殖與凋亡之間的平衡是抗AS的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而VEC凋亡會(huì)削弱纖溶機(jī)制保護(hù)，啟動(dòng)凝血機(jī)制造成局部血栓形成從而促進(jìn)AS發(fā)生，最后巨噬細(xì)胞凋亡增加會(huì)導(dǎo)致AS斑塊不穩(wěn)定和增加AS斑塊促凝作用[20]。王維[21]通過研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)元膠囊能改變氣虛血瘀證模型大鼠Bcl-2/Bax表達(dá)比率，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，保護(hù)性增加模型大鼠VSMC凋亡，從而改善VSMC增殖與凋亡的平衡失調(diào)。三黃瀉心湯活血化瘀優(yōu)勢(shì)方可使氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)活性氧(ROS)分泌減少，減少VEC凋亡，降低VEC的Bax、Caspase-3、Caspase-9表達(dá)和增加Bcl-2的表達(dá)[22]。劉學(xué)謙等[23]通過研究發(fā)現(xiàn)，清心通脈飲可降低巨噬細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞系凋亡，降低清道夫受體A(SR-A)、肌醇依賴酶1(IRE1α)和Bax表達(dá)，增加促凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)從而減少巨噬細(xì)胞凋亡。

7 改善阿司匹林抵抗(AR)和氯吡格雷抵抗(CPGR)

阿司匹林和氯吡格雷廣泛用于CHD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，但是部分病人存在阿司匹林抵抗或者氯吡格雷抵抗，在使用常規(guī)劑量阿司匹林/氯吡格雷后仍發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件[24]。齊鋒等[25]通過丹蛭膠囊治療心血瘀阻型CHD心絞痛合并阿司匹林抵抗的臨床研究證實(shí)，丹蛭膠囊聯(lián)合阿司匹林(100 mg/d)治療14 d后花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)血小板聚集率及其下降值均明顯低于對(duì)照組(阿司匹林200 mg/d)。尹承華等[26]研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊+阿司匹林(100 mg/d)連續(xù)應(yīng)用1個(gè)月對(duì)比單用阿司匹林(100 mg/d)可明顯降低膠原蛋白(COL)和二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率。強(qiáng)望遠(yuǎn)等[27]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方川芎嗪膠囊聯(lián)合氯吡格雷(75 mg/d)較單服氯吡格雷(75 mg/d)可明顯降低ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率。

8 穩(wěn)定AS斑塊

CHD發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件與AS破裂關(guān)系密切，穩(wěn)定AS斑塊是預(yù)防急性冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生的關(guān)鍵[28]。張璐[29]研究發(fā)現(xiàn)，芎芍膠囊抑制高脂飲食AS兔模型血清和斑塊內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平減少AS斑塊基質(zhì)降解，同時(shí)抑制斑塊內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和人血管Ⅷ因子相關(guān)抗原(FⅧRag)表達(dá)以減少新生血管生成，因此，芎芍膠囊能夠從減少AS斑塊基質(zhì)降解和新生血管生成兩方面發(fā)揮穩(wěn)定AS斑塊作用。文川[30]研究證實(shí)芎芍膠囊和6種活血化瘀中藥可明顯減小ApoE-/-小鼠的校正脂核面積、斑塊校正面積，抑制抑制VSMC增殖，通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)、金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP1)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)增加纖維帽厚度以及調(diào)節(jié)纖維帽膠原合成與分解，從多個(gè)角度發(fā)揮穩(wěn)定AS斑塊作用。

9 預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后再狹窄

目前，PCI已成為冠心病治療的重要手段[31]。但是PCI術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)用金屬裸支架術(shù)后再狹窄率為20%～30%，即使應(yīng)用藥物洗脫支架再狹窄率仍高達(dá)3%～10%[31-32]。應(yīng)用活血化瘀中藥防治PCI術(shù)后再狹窄優(yōu)于單純西藥，可作為預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄的治療方案[33]。曹愛琴等[34]研究顯示，通冠膠囊能明顯降低冠心病PCI術(shù)后病人血漿血小板α顆粒膜蛋白(GMP-140)和血管性血友病因子(vWF)水平，提示通冠膠囊通過降低PCI術(shù)后的vWF釋放、抑制血小板活化起到預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄的作用。鄒國(guó)輝[35]研究表明，解毒活血方能減少胸主動(dòng)脈球囊損傷模型大鼠的血漿與組織炎性因子IL-1β、TNF-α、MCP-1、ICAM-1含量，降低血管組織殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin-D1)、細(xì)胞周期蛋白E(Cyclin-E)、Toll 樣受體 4(TLR4)、NF-κB p65蛋白表達(dá)水平和升高血管組織NF-κB抑制蛋白α(IκBα)蛋白表達(dá)水平，從而抑制炎癥反應(yīng)、抑制VSMC遷移和增殖角度預(yù)防血管再狹窄。

10 HDL膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)

HDL促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)是HDL最重要的作用，HDL通過RCT將肝臟外的組織、細(xì)胞內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟[36]。HDL膽固醇流出能力是CHD事件的獨(dú)立保護(hù)因素，每增加一個(gè)膽固醇流出能力標(biāo)準(zhǔn)差，CHD事件的OR值為0.80[37]。江巍等[38]研究表明，活血化痰法可提高ApoE-/-高脂喂養(yǎng)小鼠微囊蛋白1(Caveolin-1)和B類I型清道夫受體(SR-BI)表達(dá)以促進(jìn)RCT過程。戎光等[39]研究發(fā)現(xiàn)，化濁通脈方通過提高ox-LDL誘導(dǎo)的RAW264.7源性泡沫細(xì)胞中ABCA1、SR-BI等RCT關(guān)鍵基因表達(dá)。

11 調(diào)節(jié)自噬和減輕缺血-再灌注(I/R)損傷

自噬是真核細(xì)胞利用溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器、蛋白等大分子物質(zhì)的過程。在心肌缺血階段，自噬能降解損傷性物質(zhì)發(fā)揮代償，當(dāng)I/R導(dǎo)致的應(yīng)激性物質(zhì)增多且遠(yuǎn)超自噬生理水平，或者自噬激活趕不上損傷物質(zhì)增加的速率時(shí)，自噬便失去原來的心肌保護(hù)機(jī)制[40]。饒春梅等[41]研究發(fā)現(xiàn)，加味丹參飲含藥血清通過上調(diào)自噬相關(guān)蛋白微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ(LC3Ⅱ)及Beclin-1的表達(dá)誘導(dǎo)自噬，對(duì)缺氧/復(fù)氧損傷的離體H9c2心肌細(xì)胞延遲保護(hù)作用[41]，同時(shí)能夠升高左冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎的I/R模型大鼠心肌細(xì)胞中Beclin-1和Atg5 mRNA的表達(dá)水平及Beclin-1蛋白表達(dá)，從調(diào)節(jié)自噬角度減輕I/R和發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用[42]。段錦龍等[43]研究表明，血府逐瘀膠囊通過調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(SIRT1)-叉頭框蛋白O(FoxO)-自噬通路基因表達(dá)(促進(jìn)SIRT1基因表達(dá)和抑制FoxO1、FoxO3、FoxO4基因表達(dá))對(duì)冠狀動(dòng)脈結(jié)扎致大鼠心肌缺血有保護(hù)作用。

12 小 結(jié)

近半個(gè)世紀(jì)以來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)活血化瘀防治CHD進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究，在繼承中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上不斷發(fā)展創(chuàng)新形成了以陳可冀院士為代表的現(xiàn)代活血化瘀流派，初步闡釋了活血化瘀的科學(xué)內(nèi)涵，制定了CHD血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[44]，同時(shí)研究層面從過去的宏觀病理形態(tài)學(xué)逐步深入到分子生物學(xué)，并取得初步突破，展現(xiàn)出了中藥多維度、多靶點(diǎn)、多通路的作用特點(diǎn)，為中醫(yī)藥臨床應(yīng)用積累了相當(dāng)多的理論依據(jù)。雖然活血化瘀藥物防治CHD的療效是明確的，但其在CHD防治中的地位尚未完全得到公認(rèn)，目前國(guó)內(nèi)和國(guó)際的西醫(yī)相關(guān)CHD診療指南仍未將其納入推薦中。與化學(xué)單體藥物相比，活血化瘀中藥成分復(fù)雜多樣且成分間相互作用，采用傳統(tǒng)的單成分-單靶點(diǎn)研究方式難以揭示其分子作用機(jī)制。近年來系統(tǒng)生物學(xué)、高通量測(cè)序等研究方法的提出，為多成分、多靶點(diǎn)協(xié)同作用的中藥研究提供了全新思路[45]。但是在實(shí)際應(yīng)用中仍存在諸多問題，如數(shù)據(jù)量大、生物網(wǎng)絡(luò)極其復(fù)雜、難以動(dòng)態(tài)觀察等，因此，尋找和創(chuàng)新適合中醫(yī)中藥的研究方法亟待解決，未來仍需要更多科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)進(jìn)一步深入研究活血化瘀中藥治療CHD的機(jī)制，為中醫(yī)藥在CHD的防治上注入強(qiáng)大動(dòng)力，同時(shí)推動(dòng)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的國(guó)際化進(jìn)程。