益生菌在特殊人群幽門螺桿菌感染治療中的應(yīng)用進(jìn)展

肖惠霞，葉暉,2，鄧鑫，葉蘇漫，張學(xué)智,2

(1.北京大學(xué)第一醫(yī)院中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合科，北京 100034； 2.北京大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所，北京 100034)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)屬于Ⅰ類致癌因子，全球約50%的人感染Hp[1]，我國Hp感染率為41.5%～72.3%[2]。目前研究已證實(shí)Hp感染是多種消化系統(tǒng)疾病的主要病因，并與多種消化系統(tǒng)外疾病相關(guān)[3]。兒童期是Hp感染關(guān)鍵時(shí)期，大部分感染發(fā)生在10歲左右[4]，我國兒童、青少年Hp總感染率為29%[5]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染率與年齡呈正相關(guān)[6-7]，我國老年人群Hp感染率為46.5%，且隨年齡增加而遞增[8]。Hp在胃內(nèi)定植后，會(huì)演變?yōu)槌掷m(xù)慢性感染，且自發(fā)清除較少見[9]。2015年《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識(shí)》指出：除非存在制衡因素，否則所有Hp陽性者都應(yīng)接受治療[10]。當(dāng)前根除Hp的主流方案是聯(lián)用2～3種抗生素，療程為10或14 d，抗生素在殺滅Hp的同時(shí)也破壞了腸道正常微生物群所建立的生物屏障，造成胃腸功能紊亂，導(dǎo)致不良反應(yīng)[11]，尤其是對(duì)于胃腸道微生物群不成熟的兒童或不穩(wěn)定的老年人，不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》將兒童、老年人視為Hp感染的特殊群體[12]，其治療策略應(yīng)同一般感染者相區(qū)別。對(duì)于特殊群體，理想的Hp根除方案應(yīng)具有不良反應(yīng)少、根除率高等特點(diǎn)。多項(xiàng)研究已證實(shí)益生菌具有抗Hp作用，聯(lián)用可提高治療效果[13-14]?，F(xiàn)結(jié)合近年來益生菌輔助治療特殊人群Hp感染的機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為特殊人群Hp感染的治療提供新思路。

1 益生菌的定義和分類

益生菌是一種微生態(tài)制劑，被定義為“通過攝取適當(dāng)?shù)牧浚幸嬗谒拗鹘】档幕钚晕⑸锏目偡Q”。按照益生菌菌株的作用機(jī)制及來源可將益生菌分為三類：①真菌制劑(如布拉酵母菌)；②原籍菌制劑(嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、酪酸梭狀芽孢桿菌、糞鏈球菌、腸球菌等)；③共生菌制劑(蠟樣芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、屎腸球菌等)。按照益生菌能否產(chǎn)生乳酸，又可分為非乳酸類益生菌和乳酸類益生菌。根據(jù)益生菌生存是否需要氧氣分為厭氧益生菌和需氧益生菌。

2 益生菌輔助根除Hp的機(jī)制

多種益生菌菌株具有抗Hp的作用，但目前益生菌輔助抗Hp的機(jī)制尚未完全明確，可能與以下機(jī)制有關(guān)。

2.1產(chǎn)生抑制或殺滅Hp的物質(zhì) 益生菌可以產(chǎn)生多種物質(zhì)抑制Hp，如乳酸鏈球菌可以產(chǎn)生乳酸鏈球菌肽，乳酸鏈球菌肽可以與細(xì)胞膜結(jié)合，在細(xì)胞膜上形成可滲透的通道，導(dǎo)致細(xì)胞自溶和死亡[15]。乳酸桿菌產(chǎn)生的乳酸可以抑制Hp尿素酶的活性，減少尿素的分解，進(jìn)而抑制Hp的生長[16]。除有機(jī)酸外，益生菌產(chǎn)生的過氧化氫可通過形成過氧離子損傷Hp的致病蛋白、膜脂和DNA[17]。羅伊氏乳桿菌分泌的細(xì)菌素可以抑制Hp的生長，并且能夠降低Hp毒力基因VacA和flaA的信使RNA的相對(duì)表達(dá)水平[18]。保加利亞乳桿菌分泌的細(xì)菌素對(duì)敏感及耐藥菌株均有抑制作用[19]。

2.2影響Hp在胃內(nèi)的黏附定植 Hp在胃內(nèi)的成功定植是致病的先決條件。Hp表面富含多種黏附素，可特異性識(shí)別胃黏膜上皮細(xì)胞表面抗原的特定結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)Hp黏附，從而持久定植[20]。益生菌對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞具有很高的親和力，可以與Hp競爭胃黏膜上皮細(xì)胞的黏附部位或干擾黏附過程，從而減少Hp在胃內(nèi)的定植。Suez等[21]研究發(fā)現(xiàn)，益生菌通過增加muc1、muc2和muc3基因的表達(dá)，上調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)，促進(jìn)黏液分泌，從而穩(wěn)定黏液層，阻礙Hp定植。Mukai等[22]研究發(fā)現(xiàn)，羅伊氏乳桿菌JCM1081、TM105能與Hp競爭胃黏膜上皮細(xì)胞的唾液酸-神經(jīng)節(jié)-N-四糖基神經(jīng)酰胺和硫苷脂的黏附位點(diǎn)，從而抑制Hp的早期定植。由此可見，抑制Hp的黏附定植、阻斷細(xì)菌與胃黏膜上皮細(xì)胞接觸是益生菌抗Hp的關(guān)鍵一步。

2.3抑制炎癥反應(yīng)及調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 Hp在胃內(nèi)定值后，通過黏附于胃黏膜上皮細(xì)胞引起胃黏膜炎癥反應(yīng)，激活核因子κB通路及促分裂原活化的蛋白激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α等炎癥介質(zhì)大量分泌[23]。嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌和鼠李糖乳桿菌等益生菌可以降低Hp感染細(xì)胞中白細(xì)胞介素-8的表達(dá)[24-26]。Lin等[27]用發(fā)酵乳桿菌P2、干酪乳桿菌L21、鼠李糖乳桿菌JB3分別治療Hp感染小鼠3 d發(fā)現(xiàn)，這3種乳桿菌均可降低Hp感染小鼠胃內(nèi)Hp載量以及Hp特異性免疫球蛋白A、免疫球蛋白M以及血清γ干擾素、白細(xì)胞介素-1β的水平。由此可見，益生菌可通過調(diào)節(jié)宿主的局部免疫反應(yīng)、減輕胃黏膜炎癥反應(yīng)以及減少炎癥因子釋放提高Hp的根除效果。

3 益生菌在Hp感染特殊人群中的應(yīng)用

隨著微生態(tài)學(xué)的興起和發(fā)展，益生菌輔助療法已成為治療Hp感染的熱點(diǎn)方法。針對(duì)兒童及老年Hp感染的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，微生態(tài)療法不僅療效顯著，且復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率均低于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)根除方案，在治療特殊人群Hp感染方面具有一定的優(yōu)勢和潛力。

3.1益生菌在兒童Hp感染中的應(yīng)用

3.1.1單一益生菌療法在兒童Hp感染中的應(yīng)用 《兒童幽門螺桿菌感染診治專家共識(shí)》[28]指出，對(duì)于感染Hp的消化性潰瘍及胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤兒童必須行Hp根除治療，其余情況均不須行根除治療?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》[12]指出，不推薦14歲以下兒童常規(guī)檢測Hp，對(duì)于這類無必須根除指征的患者可通過單純的益生菌治療緩解癥狀。國外一項(xiàng)薈萃分析納入了9篇有關(guān)益生菌單一療法治療Hp感染的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益生菌單一療法可以根除14%的Hp感染，其療效明顯優(yōu)于安慰劑(OR=7.91)[29]。Gotteland等[30]將182例無癥狀Hp感染患兒分為三聯(lián)療法組、布拉酵母菌加菊粉組、嗜酸乳桿菌LB組和無藥組。結(jié)果顯示，布拉酵母菌加菊粉組Hp感染水平降低，12%的兒童實(shí)現(xiàn)了Hp根除。Dore等[31]研究報(bào)道，在不使用抗生素的情況下，羅伊氏乳桿菌聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療Hp的根除率達(dá)12.5%。雖然益生菌單一療法根除Hp的效果有限，但定期攝入益生菌可抑制體內(nèi)Hp感染，干擾Hp在胃內(nèi)定植，從而使胃中的Hp保持在較低水平，對(duì)于無癥狀Hp感染兒童來說是一種較好的治療選擇。

3.1.2益生菌聯(lián)合抗生素在兒童Hp感染中的應(yīng)用 單獨(dú)使用益生菌治療Hp感染的根除率雖難以達(dá)到臨床標(biāo)準(zhǔn)，但在標(biāo)準(zhǔn)根除方案中加入益生菌可顯著提高治療效果[32]。多項(xiàng)研究表明，益生菌在對(duì)抗Hp感染方面可起到雙重作用，不僅可以提高根除率，還能夠改善抗生素治療所引起的不良反應(yīng)[33-35]。國內(nèi)一項(xiàng)薈萃分析匯總了17篇微生態(tài)制劑輔助根除兒童Hp感染的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示微生態(tài)制劑聯(lián)合三聯(lián)或序貫療法可提高兒童Hp的根除效果，并減少惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生[36]。為進(jìn)一步區(qū)分不同菌株的輔助治療效果，學(xué)者們分析了具體菌株根除兒童Hp的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法相比，增加布拉氏酵母菌和乳酸桿菌的方案可使兒童Hp根除率增加10%左右，且腹瀉發(fā)生率降低[37-38]。益生菌輔助治療不僅可以提高兒童Hp的根除率，還可以降低復(fù)發(fā)率，促進(jìn)Hp相關(guān)疾病的恢復(fù)。張?zhí)N秀[39]研究發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)療法聯(lián)合益生菌能明顯改善Hp感染患兒臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)發(fā)生，并降低Hp感染復(fù)發(fā)率。黃婉文和郭淑雯[40]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于小兒Hp感染合并功能性消化不良，加用益生菌可有效改善患兒腹脹、腹痛、納差等消化不良癥狀，并降低血清腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6的水平。兒童的生長發(fā)育、機(jī)體免疫及藥物代謝等方面具有其自身特點(diǎn)，存在可選擇抗生素種類少、藥物不良反應(yīng)多、耐受性低等問題。益生菌雖然不能完全代替抗菌藥物，但通過協(xié)同作用可降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，改善患兒的耐受性及服藥依從性，從而提高整體治療效果[41-42]。

綜上所述，應(yīng)用益生菌可提高兒童Hp的根除率，改善患兒臨床癥狀，并有效預(yù)防及減少標(biāo)準(zhǔn)根除方案治療過程中相關(guān)不良反應(yīng)。尤其是對(duì)于沒有必須根除指征者，但有Hp相關(guān)疾病的兒童，益生菌可緩解Hp相關(guān)疾病的臨床癥狀，提高治愈率。

3.2益生菌在老年Hp感染中的應(yīng)用

3.2.1益生菌在老年Hp感染初次治療中的應(yīng)用 由于胃鏡和Hp相關(guān)檢測技術(shù)的普及，老年人Hp感染、慢性萎縮性胃炎甚至胃癌的檢出率不斷提高，越來越多的老年人要求行Hp根除治療。但目前共識(shí)提到老年人群在進(jìn)行Hp根除前，一定要進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)估，從而做出個(gè)體化處理[12]。老年人身體各項(xiàng)功能逐漸退化且多合并慢性疾病，存在多重用藥的問題，若進(jìn)行常規(guī)抗Hp治療易引起腸道菌群紊亂。在根除Hp的過程中加用益生菌不僅能提高Hp的根除率，還可以穩(wěn)定胃腸道微生態(tài)環(huán)境[43]。研究發(fā)現(xiàn)，老年Hp感染者初次治療時(shí)使用益生菌輔助治療Hp根除率更高，且不良反應(yīng)相對(duì)較少[44-45]。黎琮毅和林艷[46]的研究納入了120例未行Hp根除治療的Hp相關(guān)十二指腸球部潰瘍的老年患者，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組(采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療14 d)和治療組(標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法+雙歧桿菌三聯(lián)活菌散420 mg/次，每日2次，共14 d)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療組Hp根除率、潰瘍愈合率及癥狀緩解率更高(88.3%比66.7%，85.0%比63.3%，91.7%比76.6%)，不良反應(yīng)發(fā)生率及Hp復(fù)發(fā)率相對(duì)較低(8.3%比30.0%，17.0%比35.0%)。對(duì)于初次治療的老年患者來說，益生菌輔助療法不僅能夠提高Hp根除率、減少不良反應(yīng)、改善臨床癥狀，還通過穩(wěn)定胃腸道微生態(tài)環(huán)境增加腸道益生菌數(shù)量，增強(qiáng)對(duì)外界病原體的免疫能力，并有可能提高老年人的免疫調(diào)節(jié)能力[47]，進(jìn)而提高生活質(zhì)量。

3.2.2益生菌在老年Hp感染補(bǔ)救治療中的應(yīng)用 由于抗生素的濫用，Hp耐藥性不斷升高，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率低于80%[48]，含鉍劑四聯(lián)藥物治療、序貫治療和伴隨治療等方案雖較三聯(lián)療法提高了Hp根除率，但是這些治療方案也存在服藥方法復(fù)雜、患者依從性差等問題，且仍有3%～24%的患者首次根除治療失敗[49]。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)益生菌與抗生素聯(lián)合應(yīng)用可提高Hp的根除率，減少抗生素相關(guān)不良反應(yīng)[50-52]，因此在補(bǔ)救方案中加用益生菌可使治療獲得最大化的成功。一項(xiàng)益生菌輔助含左氧氟沙星補(bǔ)救方案根除Hp感染的Meta分析表明，加用益生菌可顯著提高補(bǔ)救療法Hp根除率，緩解臨床癥狀，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率[53]。多項(xiàng)分階段綜合治療難治性Hp感染的臨床研究表明，在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)抗菌治療前或治療后應(yīng)用益生菌能夠有效提高難治性Hp感染根除率[54-55]。益生菌輔助療法不僅可以提高抗生素敏感Hp的根除率，還具有提高耐藥菌株根除率的優(yōu)勢[56]，進(jìn)一步使益生菌輔助療法適用于老年Hp患者的補(bǔ)救治療。陳旭等[57]的研究納入100例Hp感染治療失敗需要接受補(bǔ)救治療的老年患者，研究顯示枯草桿菌二聯(lián)活菌與四聯(lián)療法(阿莫西林+呋喃唑酮+蘭索拉唑+膠體果膠鉍)聯(lián)合治療Hp的根除率為94%，而單獨(dú)使用四聯(lián)療法的根除率為80%，補(bǔ)充益生菌可降低不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度；該研究還發(fā)現(xiàn)，使用枯草桿菌二聯(lián)活菌聯(lián)合四聯(lián)療法治療后患者血清超氧化物歧化酶和一氧化氮水平明顯上升，而丙二醛水平明顯下降，且較單獨(dú)使用四聯(lián)療法者改善更為顯著，補(bǔ)充益生菌后機(jī)體過氧化損傷和胃黏膜損傷均得到改善。目前抗生素耐藥率呈逐年上升趨勢，老年Hp感染者單藥耐藥率高，且約有20%存在雙重或三重耐藥[58-59]，抗生素耐藥、服藥依從性差等原因?qū)е吕夏耆薍p初次治療失敗，使得許多老年患者進(jìn)入補(bǔ)救治療階段，老年患者臟器功能下降，基礎(chǔ)疾病較多，初次治療失敗后，可以選擇的藥物極其有限，益生菌輔助療法可以在一定程度上改善這種困境，提高老年Hp感染補(bǔ)救治療效果。

我國人口老齡化趨勢日益嚴(yán)峻，第7次全國人口普查結(jié)果顯示，我國60歲以上人口占全國總?cè)丝诘?8.7%[60]，老年人作為特殊人群，在Hp根除治療上存在對(duì)抗菌藥物耐藥率高、多重用藥易發(fā)生藥物不良反應(yīng)等問題。因此，在治療老年Hp感染時(shí)應(yīng)優(yōu)化Hp根除方案可最大限度地提高首次根除率。無論是初次治療還是補(bǔ)救治療，益生菌輔助療法在提高老年Hp感染者的根除率以及減輕不良反應(yīng)方面療效均顯著。臨床應(yīng)用時(shí)可以結(jié)合患者具體情況，綜合評(píng)估患者的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，適時(shí)聯(lián)合應(yīng)用益生菌防治Hp感染相關(guān)性疾病。

4 結(jié) 語

Hp感染后不僅可引起多種胃腸道病變，與腸道外疾病的發(fā)病可能也有一定關(guān)系。由于抗生素耐藥性的增加和藥物的毒副作用，標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)、四聯(lián)根除療法正在喪失其有效性，老年人和兒童作為Hp感染的特殊人群，對(duì)Hp根除藥物的耐受性差、依從性低、藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，與普通人群相比，其根除難度更大，因此需要更好的替代或輔助療法。諸多研究已證實(shí)益生菌輔助療法在抗Hp治療中的優(yōu)勢，益生菌與抗生素聯(lián)合使用不僅可以提高Hp根除率、調(diào)節(jié)胃腸道微生物群、減少抗生素相關(guān)不良反應(yīng)，還能夠提高患者服藥依從性，但對(duì)于菌株的選擇、最佳給藥時(shí)間、給藥劑量、治療持續(xù)時(shí)間以及所選擇的益生菌與抗生素之間相互作用的機(jī)制、安全性等問題仍有待探索。隨著研究的不斷深入，需要設(shè)計(jì)更多、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行摹⒏哔|(zhì)量臨床試驗(yàn)，以從中獲取最佳方案，使兒童和老年患者獲益。