依達(dá)拉奉對(duì)腦損傷治療機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

康傳依，胡曉蕊，王曉紅，程暢，盧佳，王懷志，劉蕾，胡建，趙娜

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科，哈爾濱 150001)

依達(dá)拉奉主要用于急性腦血管病，尤其是急性腦梗死的治療，于2001年5月在日本上市，目前劑型為注射液，多采用靜脈滴注方式給藥。既往研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉是一種低分子自由基清除劑和抗氧化劑，具有很強(qiáng)的清除羥自由基和過氧化的潛力，它通過引導(dǎo)細(xì)胞凋亡來保護(hù)細(xì)胞免受損傷，抑制脂氧合酶活性，并可直接中和過氧自由基[1]。與其他自由基清除劑不同，依達(dá)拉奉是一種靜脈注射的低分子量藥物，具有水溶性和脂溶性，易通過血腦屏障而發(fā)揮治療作用[2]。此外，依達(dá)拉奉的酸度系數(shù)為(6.9±0.1)，在生理pH值條件下，約半數(shù)依達(dá)拉奉以陰離子形式存在，該形式被認(rèn)為具有最強(qiáng)的自由基清除功能[3]。同時(shí)，未解離的依達(dá)拉奉部分以脂溶性與水溶性兩種形式共存，可最大限度地促進(jìn)藥物在不同組織中的良好分布[4]。因此，依達(dá)拉奉對(duì)水溶性或脂溶性自由基引發(fā)的氧化應(yīng)激均具有保護(hù)作用。依達(dá)拉奉作為一種自由基清除劑，具有減少自由基、抑制脂質(zhì)和神經(jīng)細(xì)胞過氧化作用的特性，目前已在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中廣泛應(yīng)用，不僅限于急性缺血性腦損傷。隨著依達(dá)拉奉在臨床的廣泛使用，很多學(xué)者就依達(dá)拉奉對(duì)腦損傷治療新機(jī)制展開了深入研究，并在多種疾病中對(duì)其進(jìn)行了大量的臨床研究[5]?，F(xiàn)就依達(dá)拉奉對(duì)腦損傷治療機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展予以綜述。

1 依達(dá)拉奉的治療機(jī)制

1.1抗炎、抗氧化 依達(dá)拉奉可清除缺血后自由基，從而減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氧化損傷，有數(shù)據(jù)表明，依達(dá)拉奉具有抗氧化性能，其能與自由基反應(yīng)，如羥基自由基(·OH)和過氧化氫自由基結(jié)合[3]；同時(shí)，依達(dá)拉奉對(duì)炎癥、一氧化氮和基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生均有積極作用[6]。依達(dá)拉奉可能通過核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2信號(hào)通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能，即通過抑制核因子κB蛋白介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2的表達(dá)，從而改善神經(jīng)功能，抑制炎癥和氧化應(yīng)激，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉可改善腦損傷患者的神經(jīng)功能,并提高患者的生活質(zhì)量，但不會(huì)引起明顯的不良反應(yīng)，其機(jī)制可能與患者血清腫瘤壞死因子-α水平降低以及白細(xì)胞介素-8水平升高有關(guān)[8]。

1.2調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡 在神經(jīng)細(xì)胞凋亡方面，依達(dá)拉奉能抑制組織損傷引起的腦水腫，延緩急性缺血性腦損傷引起的神經(jīng)元死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉可通過降低促凋亡基因胱天蛋白酶3的表達(dá)，提高抑制凋亡的B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因表達(dá)，進(jìn)而抑制遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡，對(duì)神經(jīng)損傷大鼠發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[9]。既往研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉能夠顯著減輕神經(jīng)損傷并促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)，而腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與酪氨酸激酶受體B的表達(dá)水平隨依達(dá)拉奉治療的延長(zhǎng)而升高，凋亡蛋白表達(dá)降低，表明依達(dá)拉奉可能抑制海馬神經(jīng)元的凋亡，且依達(dá)拉奉的保護(hù)功能可能與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子/酪氨酸激酶受體B信號(hào)通路有關(guān)[10]。在神經(jīng)細(xì)胞自噬方面，自噬是真核生物的基本細(xì)胞過程之一，可作為一種細(xì)胞死亡方式，細(xì)胞質(zhì)中自噬活動(dòng)的穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持神經(jīng)元功能至關(guān)重要[11]。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)氧糖剝奪/恢復(fù)損傷后神經(jīng)元的研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉組自噬相關(guān)因子表達(dá)低于正常培養(yǎng)神經(jīng)元組；透射電鏡分析顯示，預(yù)處理組自噬體較少，自噬持續(xù)時(shí)間較短，表明依達(dá)拉奉可抑制氧糖剝奪/恢復(fù)損傷早期和中期的神經(jīng)元自噬，且其在氧糖剝奪/恢復(fù)損傷早期和中期的保護(hù)作用較晚期顯著[12]。在神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡方面，依達(dá)拉奉對(duì)鐵死亡的發(fā)生也有一定作用。在正常培養(yǎng)條件下，成纖維細(xì)胞通常由于細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸和谷胱甘肽的耗盡而死亡，而依達(dá)拉奉可抑制胱氨酸-谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白敲除小鼠的胚胎成纖維細(xì)胞中的鐵死亡[13]。

1.3減輕血腦屏障損傷 血腦屏障在中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理學(xué)和病理學(xué)中起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉可對(duì)抗甲基乙醛[14]及紅藻氨酸[15]誘導(dǎo)的屏障損傷，從而保護(hù)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶9在血腦屏障的破壞中起關(guān)鍵作用[16]。自由基清除劑依達(dá)拉奉可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9的上調(diào)，并減少長(zhǎng)期腦灌注不足小鼠模型的血腦屏障損傷[17]。還有研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉腦梗死的神經(jīng)保護(hù)作用可能與抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體、減輕血腦屏障破壞有關(guān)[18]?？梢?，依達(dá)拉奉可通過不同藥理學(xué)機(jī)制改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的血腦屏障損傷。

2 依達(dá)拉奉在腦損傷治療方面的臨床應(yīng)用

神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致腦損傷的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、疾病負(fù)擔(dān)重，已成為各國(guó)學(xué)者研究的重要方向。而依達(dá)拉奉自上市以來，已廣泛用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，其中包括神經(jīng)退行性疾病、缺血性疾病、出血性疾病等，其具體作用機(jī)制也逐漸被發(fā)現(xiàn)。

2.1神經(jīng)退行性疾病

2.1.1阿爾茨海默病 阿爾茨海默病是進(jìn)行性老年性癡呆的一種常見形式[19]，病因尚不清楚。依達(dá)拉奉作為一種自由基清除劑，具有抗阿爾茨海默病的潛力，其治療靶點(diǎn)包括β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)、Tau蛋白磷酸化、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥[20]。既往研究顯示，依達(dá)拉奉能夠減弱Aβ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性，抑制Aβ聚集，分解預(yù)先形成的Aβ原纖維并減弱下游Tau蛋白過度磷酸化以及神經(jīng)炎癥[21]?；诜肿觿?dòng)力學(xué)模擬的MM-PBSA分析依達(dá)拉奉對(duì)Aβ42單體構(gòu)象轉(zhuǎn)變的分子效應(yīng)發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉對(duì)Aβ42的構(gòu)象轉(zhuǎn)變有抑制作用，且抑制作用呈劑量依賴性，此外，依達(dá)拉奉與Aβ42單體的直接相互作用是其抑制作用的主要原因[22]。目前尚無依達(dá)拉奉的口服制劑，通過體外/體內(nèi)疾病模型評(píng)估新型依達(dá)拉奉制劑的安全性和有效性的研究顯示，其在SH-SY5Y695淀粉樣前體蛋白細(xì)胞系中顯示出優(yōu)越的細(xì)胞攝取和神經(jīng)保護(hù)作用[23]。綜上所述，依達(dá)拉奉可通過靶向疾病發(fā)病機(jī)制的多個(gè)關(guān)鍵途徑治療阿爾茨海默病，從而預(yù)防或阻止進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

2.1.2肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS) ALS是一種成人起病的神經(jīng)退行性疾病，致死率高。在ALS小鼠模型中，依達(dá)拉奉通過抑制氧化應(yīng)激機(jī)制減少運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[24]。既往研究認(rèn)為，依達(dá)拉奉可通過抑制真核細(xì)胞翻譯起始因子-α磷酸化減緩內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[25]。此外，F(xiàn)e2+誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致羥自由基產(chǎn)生增加也是ALS神經(jīng)元損傷的主要原因。依達(dá)拉奉可抑制單層大豆磷脂酰膽堿脂質(zhì)體的氧化，但其療效有限，且僅針對(duì)高度精選的ALS患者進(jìn)行了評(píng)估[26]。近年研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉可抑制胱氨酸-谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白敲除小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中的鐵死亡，這些成纖維細(xì)胞在正常培養(yǎng)條件下通常由于細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸和谷胱甘肽的耗盡而死亡[13]。早期散發(fā)性ALS患者可能在病理生理過程進(jìn)展前和誘導(dǎo)其他形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元程序性細(xì)胞死亡前已對(duì)依得拉奉治療有反應(yīng)[27]。除臨床前研究外，日本的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)依達(dá)拉奉間歇規(guī)則治療6個(gè)月的ALS患者的ALS功能量表評(píng)分較入組時(shí)明顯下降，且患者腦脊液中氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平明顯降低[28]。依達(dá)拉奉相繼在日本和美國(guó)被批準(zhǔn)用于ALS的治療[29]，但國(guó)內(nèi)尚無相關(guān)系統(tǒng)研究。依達(dá)拉奉可能是ALS復(fù)雜治療方案的一部分，對(duì)于ALS的替代療法仍存在很大的臨床需求[30]。

2.1.3帕金森病 帕金森病又稱震顫麻痹，患者神經(jīng)元色素變淺，導(dǎo)致機(jī)體多巴胺分泌減少，臨床表現(xiàn)為肌肉強(qiáng)直、肢體震顫、動(dòng)作緩慢、情緒躁動(dòng)等。體內(nèi)基礎(chǔ)研究表明，依達(dá)拉奉能顯著減少帕金森模型大鼠的轉(zhuǎn)圈行為，抑制一氧化氮和丙二醛生成，防止機(jī)體發(fā)生過氧化，提示早期給予依達(dá)拉奉治療對(duì)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)有明確的神經(jīng)保護(hù)作用[31]。在帕金森細(xì)胞模型離體實(shí)驗(yàn)研究中，不同濃度依達(dá)拉奉預(yù)可以劑量依賴的方式拮抗1-甲基-4-苯基吡啶離子誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷，1-甲基-4-苯基吡啶離子處理的PC12細(xì)胞發(fā)生線粒體片段化，線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1和重組人線粒體分裂蛋白1表達(dá)上調(diào)，而線粒體融合素基因2表達(dá)下調(diào)，依達(dá)拉奉可逆轉(zhuǎn)1-甲基-4-苯基吡啶離子處理的PC12細(xì)胞的上述變化，但不會(huì)影響重組人線粒體分裂蛋白1的表達(dá)[32]。臨床研究顯示，依達(dá)拉奉治療組治療后神經(jīng)功能損傷量表評(píng)分明顯優(yōu)于多巴絲肼片等常規(guī)藥物治療組，且依達(dá)拉奉治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較低[33]。

2.2缺血性腦損傷

2.2.1腦梗死 近年來，我國(guó)急性腦缺血疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[34]。腦缺血發(fā)生時(shí)，更多的自由基產(chǎn)生并造成細(xì)胞膜損傷，導(dǎo)致腦缺血性損傷。有研究顯示，依達(dá)拉奉聯(lián)合阿替普酶治療腦梗死患者的臨床療效、神經(jīng)功能、腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、T淋巴細(xì)胞水平、氧自由基清除水平以及氧化應(yīng)激指數(shù)等均優(yōu)于阿替普酶靜脈溶栓患者，提示依達(dá)拉奉改善腦梗死患者臨床療效和預(yù)后的作用顯著[35]。采用基于模糊C均值聚類算法的磁共振成像分析方法探究丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能和血管內(nèi)皮功能的影響，結(jié)果提示，丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉可有效改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能、血管內(nèi)皮功能和短期預(yù)后，安全性高[36]。此外，依達(dá)拉奉具有神經(jīng)保護(hù)作用，采用載有依達(dá)拉奉巨噬細(xì)胞衍生的外泌體治療永久性大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠，結(jié)果顯示，載有依達(dá)拉奉巨噬細(xì)胞衍生的外泌體可進(jìn)入大鼠的缺血側(cè)，并定位于神經(jīng)元細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，從而減少巨噬細(xì)胞衍生的外泌體神經(jīng)元細(xì)胞死亡。可見，依達(dá)拉奉可通過多種途徑改善腦梗死患者的神經(jīng)功能、防止腦損傷，改善疾病結(jié)局。

2.2.2腦缺血再灌注損傷 腦缺血疾病的治療原則是恢復(fù)血流和供氧，但缺血區(qū)腦組織血流再灌注過程中伴隨大量活性氧產(chǎn)生，其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)一步釋放氧自由基，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，進(jìn)而影響預(yù)后。研究顯示，依達(dá)拉奉聯(lián)合血管內(nèi)再灌注可能是急性缺血性腦卒中的潛在治療策略[37]。另有研究顯示，依達(dá)拉奉聯(lián)合亞低溫治療腦缺血再灌注損傷可顯著降低大鼠海馬神經(jīng)功能缺損評(píng)分、增加神經(jīng)元密度，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[38]。有研究對(duì)170例腦缺血再灌注患者進(jìn)行分組治療(對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組采用常規(guī)治療+依達(dá)拉奉治療)，2周后，兩組間神經(jīng)功能(美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表、日常生活活動(dòng)能力評(píng)定評(píng)分)、氧化應(yīng)激(血清超氧化物歧化酶)和炎癥因子(腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、S-100B蛋白)水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明依達(dá)拉奉能夠提高腦缺血再灌注損傷患者的治療效果、控制炎癥反應(yīng)、改善患者神經(jīng)功能及預(yù)后[39]。

2.3出血性腦損傷

2.3.1腦出血 腦出血是威脅人類健康的高致死率疾病，腦出血后大量自由基釋放造成的腦水腫是影響患者生存和預(yù)后的重要因素。依達(dá)拉奉作為有效的抗氧化劑，無論單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥均能顯著改善患者的神經(jīng)功能。依達(dá)拉奉能夠促進(jìn)血腫吸收、減輕血腫周圍損傷、改善神經(jīng)功能及預(yù)后，進(jìn)而減輕腦出血病灶周圍血腫，可能通過清除體內(nèi)自由基抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[40]。李穎[41]研究發(fā)現(xiàn)，與依達(dá)拉奉單獨(dú)治療相比，依達(dá)拉奉聯(lián)合常規(guī)治療急性腦出血的臨床療效更高，患者神經(jīng)功能缺損恢復(fù)更快。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子[42]、神經(jīng)節(jié)苷脂[43]、醒腦靜[44]等治療腦出血患者的預(yù)后均顯著優(yōu)于單藥治療。有研究采用隨機(jī)數(shù)字表法將120例行微創(chuàng)血腫清除術(shù)治療的腦出血患者分為依達(dá)拉奉組、納米顆粒依達(dá)拉奉組、0.9%氯化鈉聯(lián)合依達(dá)拉奉組，標(biāo)準(zhǔn)治療15 d后，納米顆粒依達(dá)拉奉組患者的神經(jīng)功能明顯優(yōu)于治療前，且腦組織水腫體積明顯小于依達(dá)拉奉組，表明納米顆粒依達(dá)拉奉對(duì)微創(chuàng)血腫清除術(shù)后腦出血患者有益，這為進(jìn)一步研究納米顆粒依達(dá)拉奉對(duì)腦出血患者術(shù)后療效的影響提供了參考[45]。

2.3.2蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH) SAH是指血管破裂后血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，引起一系列臨床癥狀的急性出血性病變。研究顯示，依達(dá)拉奉聯(lián)合馬來酸桂哌齊特組SD大鼠SAH模型神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)一步減輕，神經(jīng)元存活率顯著提升，且依達(dá)拉奉聯(lián)合馬來酸桂哌齊特組自噬因子表達(dá)水平顯著高于SAH組和馬來酸桂哌齊特單藥治療組，提示依達(dá)拉奉聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療可有效提高SAH大鼠腦細(xì)胞的存活率，促進(jìn)其神經(jīng)功能恢復(fù)[46]。另外，依達(dá)拉奉對(duì)SAH后腦血管痙攣和遲發(fā)性腦缺血的治療效果顯著，與單用尼莫地平相比，尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉可顯著降低遲發(fā)性腦缺血和腦血管痙攣的發(fā)生率[47]。

2.4其他疾病

2.4.1創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI) TBI是導(dǎo)致不可逆神經(jīng)損傷和死亡的主要原因之一，TBI所致神經(jīng)損傷分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷，其中繼發(fā)性損傷是一種伴有氧化應(yīng)激、神經(jīng)元凋亡與炎癥反應(yīng)的長(zhǎng)期過程[48]。而炎癥與氧化應(yīng)激在TBI的繼發(fā)性起病過程中起重要作用[49-50]。因此，依達(dá)拉奉被認(rèn)為是TBI的有效治療方法之一，其作為一種有效的抗氧化劑，具有神經(jīng)保護(hù)作用。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)依達(dá)拉奉治療雄性TBI模型小鼠的神經(jīng)元細(xì)胞損傷及氧化應(yīng)激明顯減少[51]。依達(dá)拉奉對(duì)TBI有一定的治療前景，但目前小型臨床試驗(yàn)的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉的總體安全性和有效性仍不確定，因此未來仍需進(jìn)一步探索依達(dá)拉奉的作用機(jī)制。

2.4.2癲癇 目前，依達(dá)拉奉聯(lián)合其他藥物治療腦卒中后繼發(fā)癲癇的效果良好[52]。國(guó)外一項(xiàng)研究證實(shí)，在癲癇持續(xù)狀態(tài)停止后，依達(dá)拉奉單一給藥仍可預(yù)防神經(jīng)元細(xì)胞丟失和癲癇發(fā)生[53]。癲癇是一種嚴(yán)重的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，依達(dá)拉奉可能通過防止紅藻氨酸引起的神經(jīng)元丟失而起到治療癲癇的作用。Liu等[54]的實(shí)驗(yàn)表明，依達(dá)拉奉可通過核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1通路保護(hù)癲癇大鼠海馬神經(jīng)元免受損傷。長(zhǎng)期使用依達(dá)拉奉對(duì)青霉素誘導(dǎo)的局灶性癲癇活動(dòng)有抗驚厥作用[55]，但其預(yù)防人類癲癇的作用還需要慢性模型和臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

2.4.3一氧化碳中毒性腦損傷 一氧化碳中毒引起的腦損傷會(huì)導(dǎo)致患者的慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷。約30%的一氧化碳中毒后幸存患者存在慢性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括持續(xù)癥狀和明顯正常間隔后反復(fù)出現(xiàn)的神經(jīng)精神癥狀，即遲發(fā)性神經(jīng)精神后遺癥。常規(guī)吸氧甚至高壓氧治療不能完全預(yù)防一氧化碳中毒患者慢性癥狀的發(fā)展[56]。依達(dá)拉奉是一種有效且不良反應(yīng)較少的一氧化碳中毒治療方法。有研究將120例一氧化碳中毒患者按收治時(shí)間段不同分為高壓氧治療組和依達(dá)拉奉聯(lián)合高壓氧治療組，治療后聯(lián)合治療組動(dòng)脈血二氧化碳分壓、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α水平以及神經(jīng)功能缺損評(píng)分、蒙特利爾認(rèn)知量表評(píng)分和遲發(fā)性腦病發(fā)生率均低于高壓氧治療組[57]。依達(dá)拉奉對(duì)一氧化碳中毒引起的慢性神經(jīng)癥狀的有利影響仍需進(jìn)一步研究的證實(shí)。

3 小 結(jié)

依達(dá)拉奉作為一種自由基清除劑，其受體結(jié)構(gòu)、給藥途徑、主要生物學(xué)功能、作用機(jī)制及臨床適應(yīng)證等已逐漸闡明，尤其是現(xiàn)代分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、動(dòng)物模型建立等理論和技術(shù)的進(jìn)步更促進(jìn)了依達(dá)拉奉的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展，使其成為治療神經(jīng)疾病的重要藥物之一。國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用依達(dá)拉奉以來，鮮有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，其對(duì)神經(jīng)損傷的作用已得到眾多臨床醫(yī)師的認(rèn)可。此外，依達(dá)拉奉在神經(jīng)科以外領(lǐng)域的應(yīng)用也有報(bào)道，但由于依達(dá)拉奉的臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，且神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前相關(guān)研究多為基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，因此相關(guān)臨床研究還需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，在依達(dá)拉奉劑型、劑量、聯(lián)合用藥、適應(yīng)證等方面均需要進(jìn)一步深入研究。