可吸入細(xì)顆粒物與缺血性腦卒中發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展

李偉,肖再興,張一川,柴爾青

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 2.甘肅省人民醫(yī)院腦血管病中心，蘭州 730000；3.甘肅省腦血管病重點實驗室，蘭州 730000)

近年來隨著城市發(fā)展規(guī)模日益擴(kuò)大，可吸入細(xì)顆粒物(PM2.5)成為人們廣泛關(guān)注的環(huán)境污染指標(biāo)之一。PM2.5是大氣中動力學(xué)直徑≤2.5 μm的顆粒物，其具有粒徑小、易附帶有毒有害物質(zhì)、在大氣停留時間長、輸送距離遠(yuǎn)的特征，對人體的健康和空氣質(zhì)量有顯著影響。它的生成來源主要有自然源、人為源、大氣化學(xué)反應(yīng)等，其中人為源占主要部分。有研究證實，PM2.5可增加肺部疾病(過敏性氣道炎癥、哮喘和慢性阻塞性肺疾病)、心肌梗死、充血性心力衰竭、糖尿病、癌癥等的發(fā)病率和病死率[1-5]，世界衛(wèi)生組織調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球每年約80萬人死于PM2.5引起的疾病，約占與室外空氣污染有關(guān)死亡人數(shù)的40%[1]。但關(guān)于PM2.5與缺血性腦卒中關(guān)系的研究較少。缺血性腦卒中是指由于各種病因?qū)е嘛B內(nèi)動脈血管狹窄、閉塞而引起的腦組織及神經(jīng)缺血壞死，占腦卒中的75%～90%[3]，是美國最主要的致殘原因[6]，也是我國成人致死、致殘的首位原因?！吨袊X卒中防治報告2019》顯示，隨著人口老齡化加劇，腦卒中發(fā)病率逐年增加[7]，且病因復(fù)雜多樣。長期暴露于PM2.5超標(biāo)環(huán)境人群的缺血性腦卒中發(fā)病率明顯增高。2013年全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)顯示，約29.2%的腦卒中歸因于PM2.5，PM2.5已成為全球腦卒中特別是低收入和中等收入人群潛在的、重要的可變危險因素[8]?，F(xiàn)就PM2.5與缺血性腦卒中發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PM2.5與缺血性腦卒中的相關(guān)性

PM2.5粒徑小，吸附力強(qiáng)，化學(xué)成分復(fù)雜，可直接被人體吸入。PM2.5通過呼吸道進(jìn)入肺中，可經(jīng)肺氣血屏障進(jìn)入末梢循環(huán)和大腦；且PM2.5神經(jīng)毒性研究顯示，嗅神經(jīng)的轉(zhuǎn)運途徑也是PM2.5進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)損傷大腦的主要途徑[9]?，F(xiàn)階段關(guān)于PM2.5與缺血性腦卒中發(fā)病關(guān)系的研究主要為宏觀的相關(guān)性研究，而對于其致病分子機(jī)制的研究甚少。Wang等[10]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PM2.5和PM10水平升高與腦卒中病死率的上升直接相關(guān)。Shin等[11]通過系統(tǒng)評價與薈萃分析發(fā)現(xiàn)，短期和長期暴露于PM2.5與腦卒中發(fā)病率存在劑量效應(yīng)關(guān)系。Scheers等[12]通過對15項相關(guān)研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PM2.5每升高5 mg/m3，腦卒中發(fā)生的風(fēng)險比顯著增加。Zhang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5水平的升高與缺血性和出血性腦卒中病死率的升高有關(guān)，而PM10水平的升高僅與缺血性腦卒中病死率升高有關(guān)。Rhinehart等[14]通過心房顫動患者的大型隊列研究確定PM2.5與缺血性腦卒中風(fēng)險的相關(guān)性，結(jié)果表明，PM2.5空氣污染與心血管疾病發(fā)生和預(yù)后相關(guān)。Yang等[15]通過對中國臺灣地區(qū)PM2.5與缺血性腦卒中關(guān)系的薈萃分析進(jìn)一步證明，PM2.5應(yīng)被視為缺血性腦卒中的額外危險因素，短期、中期和長期暴露于PM2.5環(huán)境會增加缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險。PM2.5與缺血性腦卒中之間大量相關(guān)性研究已證實兩者的因果關(guān)系，但PM2.5導(dǎo)致或加重缺血性腦卒中發(fā)生、發(fā)展的病理機(jī)制尚無大量文獻(xiàn)研究。

2 PM2.5與缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展及機(jī)制

PM2.5與缺血性腦卒中具有顯著的相關(guān)性，但其導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制尚未明確。目前研究表明，PM2.5可以通過呼吸系統(tǒng)直接或間接進(jìn)入血液，作用于心腦血管的靶點，促進(jìn)炎癥、內(nèi)皮功能障礙、心律失常、高血壓、血栓的激活和血管收縮[16]。已有動物研究表明，長期暴露于PM2.5可能通過CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞下調(diào)、脂質(zhì)沉積和全身炎癥加速ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的發(fā)展[17]。人類試驗研究也表明，長期暴露于PM2.5可能與頸部動脈血管內(nèi)膜-中層厚度增加有關(guān)，而PM2.5暴露的大幅減少會降低頸部動脈血管內(nèi)膜-中層厚度增加的程度[18]。PM2.5致病機(jī)制是一種鏈?zhǔn)竭B鎖反應(yīng)，全身血管炎癥是PM2.5致病機(jī)制的始點，也是最關(guān)鍵的步驟。

2.1納米顆粒的移位 PM2.5是一種復(fù)雜的混合物，其中的極細(xì)顆?？赏ㄟ^肺泡-毛細(xì)血管屏障直接進(jìn)入血液循環(huán)，在血液循環(huán)中發(fā)生移位，雖然到目前為止關(guān)于極細(xì)顆?？稍谌梭w中移位的報道較少，但大量動物實驗研究已證明極細(xì)顆粒能夠移位[19-20]，且顆粒的移位與其大小相關(guān)，較小的極細(xì)顆粒的移位和累積更明顯[21]。Oberd?rster等[22]報道了肝臟中粒子的移位和累積，這些粒子移位直接影響循環(huán)中的血細(xì)胞,它們聚集在血管的炎癥部位,通過對內(nèi)皮細(xì)胞的促炎激活[23],在心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起直接作用，即暴露于燃燒衍生的極細(xì)顆粒和制造的極細(xì)顆?？赡軙龠M(jìn)動脈粥樣硬化并引發(fā)急性心腦血管事件[21]。但由于吸入暴露后極細(xì)顆粒的尺寸小、沉積量低，以及對極其靈敏和特異的檢測方法的要求，評估極細(xì)顆粒的移位困難[24]。極細(xì)顆粒移位的研究為PM2.5致病提供了理論依據(jù)，極細(xì)顆粒進(jìn)入血液直接作用于腦血管內(nèi)膜靶點，誘發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，進(jìn)一步證實了PM2.5與缺血腦卒中之間的相關(guān)性。

2.2PM2.5誘導(dǎo)全身氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng) PM2.5誘導(dǎo)全身氧化應(yīng)激是PM2.5所致心腦血管疾病、肺部疾病的基礎(chǔ)，可吸入細(xì)顆粒物中的部分成分(過渡金屬、超細(xì)顆粒表面和有機(jī)化合物)參與誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，其中PM10引起的氧化應(yīng)激已被證實激活了肺靶細(xì)胞中許多氧化還原反應(yīng)的信號通路，這些通路參與在炎癥和病理改變相關(guān)的反應(yīng)中起作用的基因表達(dá)，包括促分裂原活化的蛋白激酶、核因子κB、激活蛋白-1和組蛋白乙酰化，以及在引發(fā)和延長炎癥與導(dǎo)致遺傳毒性效應(yīng)中發(fā)揮作用[25]。炎癥基因在氧化應(yīng)激機(jī)制驅(qū)動下被激活，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-17和IL-10參與缺血性腦卒中炎癥反應(yīng)，從而改變一氧化氮在血管系統(tǒng)內(nèi)的生物利用度和(或)通過增加血管收縮因子的表達(dá)，導(dǎo)致急性或慢性動脈收縮和急性血壓反應(yīng)，增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險[26]。

PM2.5經(jīng)呼吸道進(jìn)入肺部后，刺激肺部炎癥細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)分泌和釋放炎癥介質(zhì)進(jìn)入血液，引起全身慢性炎癥反應(yīng)。也有研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可激活核因子κB信號通路，誘導(dǎo)IL-6、IL-8、IL-1β和腫瘤壞死因子-α等炎癥介質(zhì)的高表達(dá)，導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，引起廣泛性肺部炎癥病變[27-28]。肺部的炎癥反應(yīng)使炎癥介質(zhì)的分泌和釋放增加，然而這些炎癥介質(zhì)又成為核因子κB通路激活需要外界刺激的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，進(jìn)入細(xì)胞后，進(jìn)一步激活核因子κB誘導(dǎo)激酶和激活通路中需要的其他激酶，然后激活核因子κB信號通路，誘導(dǎo)炎癥的級聯(lián)反應(yīng)[29]，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞或各個靶器官的損害。

2.3PM2.5促進(jìn)腦動脈粥樣硬化斑塊的形成與破裂 PM2.5被肺部巨噬細(xì)胞、肺泡細(xì)胞攝取后，誘導(dǎo)全身氧化應(yīng)激和促進(jìn)炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥介質(zhì)，如IL-1、IL-6、IL-8和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子。而炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化發(fā)展的所有階段均起核心作用[30]，已知這些炎癥介質(zhì)可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞間黏附分子-1、選擇素，這些均是單核細(xì)胞遷移到內(nèi)皮下層以吞噬脂質(zhì)從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的關(guān)鍵步驟。暴露在顆粒物和空氣污染中會導(dǎo)致血液中活性氧過度產(chǎn)生[31]，其低密度脂蛋白可通過活性氧氧化后產(chǎn)生氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)，ox-LDL與其相應(yīng)的受體凝集素樣ox-LDL受體-1結(jié)合，進(jìn)一步刺激單核細(xì)胞遷移到內(nèi)皮下間隙，這些單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞吞噬ox-LDL，形成泡沫細(xì)胞，并形成脂肪條紋，這是早期動脈粥樣硬化病變的標(biāo)志[30]。而且巨噬細(xì)胞也可以通過其清道夫受體(如CD36)吞噬修飾的低密度脂蛋白，從而轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展[32]。

動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定和破裂與大多數(shù)急性缺血性腦卒中有關(guān)[33]。活動性不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊的特征為脂質(zhì)堆積增加，泡沫細(xì)胞形成，平滑肌從內(nèi)皮下層遷移，纖維帽變薄[34]。有研究發(fā)現(xiàn)，暴露于可吸收顆粒污染物中增加了斑塊脂質(zhì)、斑塊細(xì)胞密度、泡沫細(xì)胞的形成和平滑肌細(xì)胞向斑塊的遷移，從而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞從收縮表型狀態(tài)向活躍的合成狀態(tài)演變[35]。合成的平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)并釋放基質(zhì)金屬蛋白酶，這些基質(zhì)金屬蛋白酶可以消化細(xì)胞外基質(zhì)的成分，如膠原和蛋白多糖，從而削弱斑塊的完整性或穩(wěn)定性，增加血栓脫落引起栓塞型缺血性腦卒中的風(fēng)險[36]。

2.4PM2.5引起自主神經(jīng)功能障礙 PM2.5可引起自主神經(jīng)功能障礙，其可能途徑包括：①血液的PM2.5通過納米吸收途徑可直接影響副交感自主神經(jīng)系統(tǒng)，而不受交感神經(jīng)的控制和炎癥的影響，而是依賴于PM2.5的劑量[37]；②PM2.5通過呼吸道進(jìn)入肺臟后，促進(jìn)肺臟產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，并釋放到血液循環(huán)中間接影響自主神經(jīng)系統(tǒng)[38]。兩種途徑最終導(dǎo)致交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)對機(jī)體調(diào)控的失衡，擾亂心血管的穩(wěn)態(tài)。心率變異性指示自主神經(jīng)系統(tǒng)的生理反應(yīng)，交感和副交感神經(jīng)活動的組合，是心血管預(yù)后較差的標(biāo)志，也是自主神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)。實驗和流行病學(xué)研究已經(jīng)描述PM2.5對心律失常和心率調(diào)節(jié)功能障礙的有害影響，增加心房顫動的發(fā)生率，而心房顫動為心源性缺血性腦卒中的主要病因。有研究發(fā)現(xiàn)，居住在空氣污染最嚴(yán)重城市的缺血性腦卒中患者中心源性腦卒中發(fā)病率最高[39]，因此PM2.5可能與心源性腦卒中亞型有關(guān)。PM2.5通過引起自主神經(jīng)功能紊亂導(dǎo)致心律失常、心率變異性降低等相關(guān)因素增加了缺血性腦卒中的發(fā)病率和病死率。

2.5PM2.5改變凝血和纖溶系統(tǒng) PM2.5介導(dǎo)的肺部炎癥可以導(dǎo)致血管內(nèi)凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的變化，有研究顯示，C反應(yīng)蛋白在顆粒物空氣污染時會增加[40],而炎癥與動脈粥樣硬化型血栓形成之間有顯著聯(lián)系?？晌腩w?？赏ㄟ^增加血漿黏度、升高血漿纖維蛋白原和Ⅶ因子水平來誘導(dǎo)血栓前狀態(tài)[40-42]。對于PM2.5介導(dǎo)的血液高凝和纖維蛋白溶解障礙有以下幾種機(jī)制：①PM2.5誘導(dǎo)組織因子(tissue factor，TF)過表達(dá)，TF的表達(dá)可以在多種細(xì)胞中被誘導(dǎo)[43]，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。TF是一種細(xì)胞表面糖蛋白，是激活因子Ⅶ(factor Ⅶa，F(xiàn)Ⅶa)的受體和輔因子。TF/FⅦa復(fù)合物的形成啟動了外源性凝血途徑,促進(jìn)血液高凝，目前被認(rèn)為是體內(nèi)凝血酶生成的關(guān)鍵途徑，在組織損傷和炎癥中被激活。②PM2.5也會誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的合成和釋放IL-8，IL-8是一種兼具促炎和促凝作用的多功能細(xì)胞因子[44]。它對白細(xì)胞具有趨化性，并被認(rèn)為是凝血和細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)的重要參與者[45]。凝血酶是單核細(xì)胞系產(chǎn)生IL-8的誘導(dǎo)劑，IL-8可導(dǎo)致單核細(xì)胞促凝血活性隨時間和劑量的增加而增加。③PM2.5介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)改變了組織型纖溶酶原激活劑和纖溶酶原激活物抑制物1之間的平衡狀態(tài)，導(dǎo)致纖維蛋白溶解失衡[46]。纖維蛋白溶解途徑的抑制也會導(dǎo)致血栓前狀態(tài)，有效的血栓溶解需要纖溶酶原激活成纖溶酶。這主要是通過組織型纖溶酶原激活劑的作用實現(xiàn)。而纖溶酶原激活物抑制物1對組織型纖溶酶原激活劑活性有調(diào)節(jié)作用。凝血和纖溶穩(wěn)態(tài)的改變，大大增加血栓形成的風(fēng)險，促進(jìn)缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展。

2.6表觀遺傳學(xué)機(jī)制 表觀遺傳學(xué)包括DNA甲基化、組蛋白脫乙酰酶、組蛋白甲基化和微RNA，在缺血性腦卒中的病理發(fā)展過程中起重要作用，主要調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的再生，促進(jìn)腦缺血后的腦組織修復(fù)和功能恢復(fù)[47]。Wang等[48]對年輕人和健康成年人的研究發(fā)現(xiàn)，短期暴露于PM2.5與炎癥蛋白水平升高和相應(yīng)炎癥相關(guān)基因CpG位點甲基化減少有關(guān)，表觀遺傳學(xué)可能介導(dǎo)PM2.5對炎癥生物標(biāo)志物的影響，證實PM2.5在炎癥途徑的改變中起重要作用。而DNA低甲基化與動脈中的脂質(zhì)沉積有關(guān)，是動脈粥樣硬化發(fā)生的預(yù)測因子[49]。此外，在年輕人中，DNA低甲基化與亞臨床動脈粥樣硬化的易感性有關(guān)；DNA低甲基化增加了缺血性心臟病和腦卒中的發(fā)病率,總病死率也更高[50]。表觀遺傳學(xué)機(jī)制研究是在分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上對缺血性腦卒中進(jìn)一步的研究，是PM2.5致病機(jī)制新的研究熱點和方向。

3 小 結(jié)

PM2.5與缺血性腦卒中之間有相關(guān)性，是一種新的可改變的神經(jīng)血管危險因素，其通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)、顱內(nèi)動脈粥樣硬化性斑塊的形成與破裂、自主神經(jīng)功能的紊亂、血管內(nèi)凝血與纖維蛋白溶解系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的改變、極細(xì)顆粒的移位、表觀遺傳學(xué)機(jī)制等直接或間接影響缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展。但是，關(guān)于PM2.5與缺血性腦卒中的具體發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，尤其對缺血性腦卒中的表觀遺傳學(xué)致病機(jī)制的研究將提高對大腦可塑性基本機(jī)制的理解，可為了解大腦固有的再生能力提供重要見解，更為缺血性腦卒中的預(yù)防和治療提供新思路。