全麻藥物的神經(jīng)作用機(jī)制研究

陳鋼 王宏偉

全麻藥物是一種重要的臨床治療和輔助藥物，廣泛應(yīng)用于各種醫(yī)療過程。據(jù)報(bào)道，全世界每年有超過3億人在各種情況下接受全麻[1]。全麻藥物主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，會(huì)產(chǎn)生許多臨床干預(yù)所需的行為改變，包括遺忘、意識(shí)消失、鎮(zhèn)痛和靜止。了解全麻藥物的神經(jīng)作用機(jī)制對(duì)于合理選擇麻醉藥物、提高麻醉效果是非常必要的，也有助于臨床醫(yī)師從最大程度上保留麻醉藥物臨床所需的藥理作用，并減輕藥物的不良反應(yīng)和潛在的神經(jīng)毒性。實(shí)施的全麻從首例開始到現(xiàn)在已經(jīng)有一百七十多年的歷史，盡管已有許多研究揭示了全麻藥物可能的作用機(jī)制，但至今仍沒有一個(gè)確切而全面的理論。本文將對(duì)目前臨床常用全麻藥物可能的細(xì)胞分子機(jī)制、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)回路機(jī)制以及對(duì)腦血流和代謝的影響等方面研究作一述評(píng)，為臨床麻醉工作以及全麻機(jī)制的探索提供參考。

1 全麻藥物的細(xì)胞分子機(jī)制

1.1 脂質(zhì)理論 幾乎所有的全麻藥物都是高脂溶性的，因此在機(jī)制研究的早期階段，有學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)元的脂質(zhì)細(xì)胞膜可能是全麻藥物的作用部位，全麻藥物通過干擾細(xì)胞膜產(chǎn)生麻醉作用[2-3]。然而，全麻藥物對(duì)脂質(zhì)雙分子層的影響很小，卻有顯著干擾各種分子靶點(diǎn)的作用[4-5]。全麻藥物作用涉及特定的神經(jīng)基質(zhì)或分子靶點(diǎn)，尤其是大腦和脊髓中的配體和電壓門控離子通道[6]。因此，確定中樞神經(jīng)系統(tǒng)中全麻藥物的分子和藥理學(xué)靶點(diǎn)對(duì)于闡明麻醉作用機(jī)制至關(guān)重要，這也成為日后該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。

1.2 γ-氨基丁酸（GABA）受體激動(dòng) GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有兩種類型的GABA受體：γ-氨基丁酸A型受體（GABAA-receptor,GABAAR）和γ-氨基丁酸B型受體（GABAB-receptor,GABABR）。GABAAR是大腦中主要的抑制性受體，在近三分之一的突觸中表達(dá)。GABAAR的激活引起順應(yīng)性變化，通過誘導(dǎo)細(xì)胞膜上的陰離子通道開放，氯離子向內(nèi)移動(dòng)，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化和信號(hào)傳遞的抑制，從而導(dǎo)致神經(jīng)抑制效應(yīng)[7]。GABAAR主要分布在皮質(zhì)、丘腦、紋狀體和腦干等部位，參與調(diào)節(jié)全麻的3個(gè)主要成分：催眠、脊髓反射抑制和遺忘。全麻藥物結(jié)合GABA不同亞受體，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)GABAAR的抑制活性。GABAAR在現(xiàn)代麻醉實(shí)踐中起著核心作用。異丙酚、依托咪酯、硫噴妥鈉、苯二氮類、異氟醚、七氟醚和地氟醚等都可以激動(dòng)GABAAR，發(fā)揮全麻作用[8]。最近有研究已經(jīng)確定GABAAR是大多數(shù)現(xiàn)代靜脈麻醉藥物的主要受體，如丙泊酚和依托咪酯[9]。丙泊酚能增強(qiáng)GABAAR上GABA的活性，并且可以直接激活GABA受體功能。臨床濃度的依托咪酯可減緩由突觸GABAAR介導(dǎo)的抑制性突觸后電流衰減，延長突觸后抑制，降低神經(jīng)元回路的頻率響應(yīng)[2]。

1.3 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗 NMDA受體是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的主要突觸后離子受體，該受體調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的樹突、軸突結(jié)構(gòu)發(fā)育及參與突觸可塑性的形成等，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要的生理作用，并且對(duì)神經(jīng)元回路的形成起著關(guān)鍵作用[10]。氯胺酮的主要分子靶點(diǎn)是NMDA受體，通過在谷氨酸或甘氨酸位點(diǎn)以外的位置進(jìn)行非競爭性結(jié)合來阻斷NMDA受體，抑制NMDA介導(dǎo)的谷氨酸能輸入，最終導(dǎo)致患者的無意識(shí)狀態(tài)[7]。此外，異氟醚、氙氣等可以通過競爭性抑制NMDA受體的甘氨酸位點(diǎn)來抑制NMDA受體的活性[11]。

1.4 雙孔鉀離子通道 長期以來，全麻藥物開放鉀離子通道被認(rèn)為是一種重要的潛在機(jī)制，鉀離子通道可以介導(dǎo)揮發(fā)性麻醉藥物的一些作用。哺乳動(dòng)物的鉀離子通道被揮發(fā)性麻醉藥物激活的證據(jù)表明，鉀離子通道是潛在的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)。雙孔鉀離子通道家族的 5個(gè)成員（TREK1、TREK2、TASK1、TASK3和TRESK）可被揮發(fā)性全麻藥物直接激活[12]。麻醉激活雙孔鉀離子通道后通過超極化膜或增加膜電導(dǎo)來抑制神經(jīng)元活動(dòng)，從而減少興奮性電流的影響[13-14]，發(fā)揮全麻藥物的作用。

1.5 阿片受體激動(dòng) 阿片類藥物可分為3類：天然（嗎啡、可待因、罌粟堿）、合成（美沙酮、哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼）和半合成（氫嗎啡酮）。這些藥物被廣泛用于術(shù)中鎮(zhèn)痛和治療術(shù)后疼痛，并作為輔助手段在全麻期間維持患者的無意識(shí)狀態(tài)。阿片類藥物作用于周圍神經(jīng)元和上行投射神經(jīng)元中的阿片受體，通過降低電壓門控鈣通道的電導(dǎo)和打開向內(nèi)整流的鉀通道，破壞傷害性感受回路中的信息傳遞。阿片受體的激活對(duì)痛覺信息的傳遞有兩個(gè)主要作用：阻斷脊髓的傳入痛覺輸入和增強(qiáng)從導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)水平開始對(duì)痛覺輸入的下行抑制，這兩種作用可以減少大腦對(duì)痛覺信息的處理[15]。此外，阿片類藥物的抗膽堿能作用可以降低乙酰膽堿濃度，減少膽堿能信號(hào)傳遞，抑制腦干的膽堿能回路，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，從而抑制覺醒[16]。

1.6 α2腎上腺素能受體激動(dòng) 右美托咪定是一種α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，對(duì)α2受體有高度選擇性，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗交感神經(jīng)和鎮(zhèn)痛作用。右美托咪定能夠激活藍(lán)斑中央突觸前和突觸后α2受體發(fā)揮其催眠作用，通過與G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)合，允許鉀離子外流并抑制電壓敏感的鈣通道，神經(jīng)元的超極化會(huì)使去甲腎上腺素釋放減少，從而誘導(dǎo)一種類似于自然睡眠的無意識(shí)狀態(tài)[17]。

2 全麻藥物的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)回路機(jī)制

目前在分子水平上的研究只能確定相對(duì)有限的全麻藥物靶點(diǎn)，無法實(shí)現(xiàn)在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)上的交互。越來越多的研究指出分子水平上的特異性可以擴(kuò)展到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平上的特異性[13，18-19]。麻醉誘導(dǎo)的無意識(shí)狀態(tài)和自然睡眠之間的明顯相似性在很大程度上是由丘腦失活引起的，丘腦失活會(huì)導(dǎo)致類似的皮層抑制模式。對(duì)這種丘腦失活有幾種可能的解釋，包括對(duì)皮層神經(jīng)元的直接作用、對(duì)丘腦皮質(zhì)系統(tǒng)的抑制、對(duì)覺醒回路的抑制和對(duì)睡眠回路的增強(qiáng)[13]。對(duì)全麻藥物的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和回路機(jī)制的研究已成為當(dāng)前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

2.1 干擾皮質(zhì)和丘腦 全麻藥物會(huì)減少大腦皮層的神經(jīng)元自發(fā)放電，并導(dǎo)致皮層振蕩活動(dòng)的減慢，即麻醉藥物可以通過對(duì)大腦皮層產(chǎn)生干擾起到麻醉作用[20]。異氟醚、安氟醚、氟醚、丙泊酚、戊巴比妥和氯胺酮都被證明能抑制皮質(zhì)神經(jīng)元的自發(fā)動(dòng)作電位。其中異氟醚可降低興奮性突觸電位的幅值，而氯胺酮可優(yōu)先抑制GABA能中間神經(jīng)元上的NMDA受體，解除錐體神經(jīng)元的抑制而產(chǎn)生興奮癥狀[21-22]。

在麻醉誘導(dǎo)期間（丙泊酚或七氟醚），研究人員通過刺激電極（靠近丘腦的電接觸點(diǎn)）記錄皮層腦電圖。當(dāng)患者意識(shí)喪失時(shí)，首先觀察到皮質(zhì)腦電圖發(fā)生明顯變化，大約10 min后丘腦腦電圖發(fā)生變化。這一觀察結(jié)果表明，麻醉藥物首先“關(guān)閉”皮層，然后“關(guān)閉”丘腦，并在大腦皮層麻醉時(shí)產(chǎn)生意識(shí)喪失[7]。全麻藥物的皮質(zhì)作用可能指向一種產(chǎn)生麻醉誘導(dǎo)的無意識(shí)共同機(jī)制。丙泊酚、氯胺酮和七氟醚盡管影響不同的分子靶點(diǎn)，但都減少了額葉到頂葉的大腦交流[21]。

2.2 影響丘腦皮質(zhì)回路連接，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)連通性降低 丘腦負(fù)責(zé)向皮層發(fā)送和接收從皮層發(fā)送的信息，在大腦皮層的各個(gè)區(qū)域之間傳輸信息，并且參與調(diào)節(jié)跨皮層的分布式信息處理[23-24]。丘腦對(duì)覺醒調(diào)節(jié)非常重要，有研究指出，全麻藥物對(duì)丘腦-皮質(zhì)系統(tǒng)（丘腦-皮質(zhì)、丘腦-網(wǎng)狀皮質(zhì)和皮質(zhì)-丘腦網(wǎng)絡(luò)相互作用）活動(dòng)的抑制導(dǎo)致麻醉誘導(dǎo)的無意識(shí)[25]。動(dòng)物的電生理研究也表明，全麻藥物能夠影響丘腦皮質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)[7]。而有研究表明，丘腦皮質(zhì)連通性的中斷，以及從外周到皮質(zhì)的信息傳遞的中斷，可能是麻醉過程中一個(gè)共同特征[13]。

大腦的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)是指大腦在無刺激的靜息狀態(tài)下仍持續(xù)自發(fā)進(jìn)行著某些功能活動(dòng)的腦區(qū)所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)，主要由位于大腦的內(nèi)側(cè)和外側(cè)頂葉、內(nèi)側(cè)前額葉以及內(nèi)側(cè)和外側(cè)顳葉的皮質(zhì)區(qū)域組成。對(duì)大腦這種內(nèi)在活動(dòng)的研究，通常被稱為靜息狀態(tài)研究，已經(jīng)在人類大腦健康和疾病的研究中發(fā)揮了重要作用[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，某些增強(qiáng)抑制性神經(jīng)傳遞的全麻藥物，如七氟烷和丙泊酚，全麻期間會(huì)降低默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)與網(wǎng)絡(luò)間的連通性[27]。

2.3 影響與睡眠相關(guān)的神經(jīng)回路 全麻最顯著的特點(diǎn)是可逆性意識(shí)喪失。事實(shí)上，只有兩種方法能可逆地改變自然界生物的意識(shí)：一種是自然睡眠，另一種是全麻。這兩個(gè)過程在行為和腦電圖模式方面有許多相似之處。越來越多研究發(fā)現(xiàn)，與睡眠覺醒相關(guān)的通路參與了全麻期間發(fā)生的意識(shí)改變[28]。

自然睡眠和全麻之間最顯著的腦電圖特征是存在類似的緩慢δ波，這種慢波可以被右美托咪定、丙泊酚和其他全麻藥物誘發(fā)出現(xiàn)[29-30]。隨著神經(jīng)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，如光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)，學(xué)者們能夠?qū)β樽砗退叩纳窠?jīng)回路機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)研究。最近，一種追蹤、定位和刺激特定神經(jīng)群體的新技術(shù)已經(jīng)可以定位特定行為相關(guān)的大腦位點(diǎn)，如位于下丘腦的“麻醉激活神經(jīng)元（anesthesia-activated neurons,AANs）”。這些AANs不僅被一系列麻醉藥物激活，而且它們的激活也促進(jìn)了慢波睡眠[31]。這些相似的腦電特征出現(xiàn)在麻醉和睡眠期間，表明一些全麻藥物會(huì)匯聚到睡眠活躍的神經(jīng)回路上，從而誘發(fā)無意識(shí)狀態(tài)[21]。深入了解全麻和睡眠的神經(jīng)回路，進(jìn)一步提高對(duì)復(fù)雜現(xiàn)象下神經(jīng)回路的認(rèn)識(shí)，有助于改進(jìn)圍術(shù)期控制喚醒狀態(tài)的方法。

3 全麻對(duì)腦血流與代謝的影響

幾乎所有全麻藥物都會(huì)以劑量依賴性的方式降低整體腦代謝，但對(duì)整體腦血流有不同的影響。靜脈全麻藥物可以降低腦血流，但氯胺酮是唯一可以增加腦血流和腦代謝的靜脈全麻藥物。所有吸入全麻藥物均有不同程度腦血管擴(kuò)張作用，使腦血流量增加。丙泊酚會(huì)使大腦各區(qū)域的腦代謝降低30%～70%，每個(gè)腦區(qū)的整體代謝抑制與GABA能受體的區(qū)域密度相關(guān)：GABA受體密度較高的腦區(qū)在表現(xiàn)出較強(qiáng)的降低腦代謝作用。丙泊酚降低整體腦血流量，內(nèi)側(cè)丘腦、楔部、楔前葉、后扣帶回和眶額皮質(zhì)區(qū)域的腦血流量大幅降低，而這些區(qū)域與覺醒和聯(lián)想功能有關(guān)[7]。巴比妥類藥物是目前已知對(duì)腦代謝抑制作用最強(qiáng)的麻醉藥，它甚至在意識(shí)消失之前就可以使腦代謝率明顯降低。右美托咪定可以直接作用于α2受體，使大腦平滑肌血管收縮從而降低腦血流量[32]。絕大多數(shù)全麻藥物都會(huì)使大腦的代謝降低，這種生理上的影響有助于抑制麻醉期間的大腦活動(dòng)，對(duì)其主要的麻醉作用起到一定的輔助作用。

4 展望

從早期Meyer-Overton法則認(rèn)為全麻藥物溶于細(xì)胞的脂質(zhì)膜從而改變了細(xì)胞活性最終導(dǎo)致麻醉，到近幾十年來被廣泛認(rèn)可和研究的分子通道機(jī)制，即全麻藥物通過作用于一些受體、離子通道以及神經(jīng)遞質(zhì)受體來達(dá)到麻醉效果，再到近幾年更多的從大腦整體功能連接、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模式和睡眠覺醒相關(guān)的神經(jīng)回路等方面對(duì)全麻藥物作用機(jī)制的探索，有關(guān)全麻藥物作用機(jī)制的研究越來越完整和全面，同時(shí)腦功能影像、體外電生理、光遺傳學(xué)、化學(xué)遺傳學(xué)等技術(shù)的改進(jìn)與創(chuàng)新也為全麻藥物作用機(jī)制的研究提供了技術(shù)支持。目前關(guān)于全麻藥物的作用機(jī)制還未有一個(gè)明確的、系統(tǒng)的定論，仍需要不斷地創(chuàng)新與發(fā)展。

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)推薦）