繼發(fā)于Castleman病的閉塞性細(xì)支氣管炎治療研究進(jìn)展

魏政洪綜述 陳香麗審校

Castleman病(Castleman disease，CD)是一種罕見的異質(zhì)性慢性淋巴組織增殖性疾病，又稱巨大淋巴結(jié)增生癥，以無痛性淋巴結(jié)腫大為主要臨床表現(xiàn)；根據(jù)病變范圍分為單中心型(UCD)和多中心型(MCD)，UCD以單個淋巴結(jié)或局部淋巴結(jié)腫大為主，MCD則涉及全身多個淋巴結(jié)區(qū)域；根據(jù)組織病理學(xué)分為透明血管型(HV)、漿細(xì)胞型(PC)及混合型(MIX)[1]。CD可有多種并發(fā)癥，如副腫瘤性天皰瘡(paraneoplastic pemphigus,PNP)、腎臟并發(fā)癥、漿膜腔積液、閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitis obliterans，BO)、自身免疫性溶血性貧血等[2-3]。其中，PNP和/或BO是影響患者生存的獨立預(yù)后不良因素[3-4]，以HV型的UCD多見。

BO是由多種因素引起的細(xì)支氣管炎性損傷所致的慢性氣流阻塞性肺病，臨床表現(xiàn)主要為慢性持續(xù)性咳喘、呼吸困難等[5-6]。BO的肺部病變常難以逆轉(zhuǎn)，CD患者一旦并發(fā)BO，將嚴(yán)重影響預(yù)后，即使在手術(shù)完全切除CD腫瘤的情況下，BO仍常持續(xù)進(jìn)展至呼吸衰竭而致命；據(jù)相關(guān)研究顯示，CD引起的BO患者病死率為48%～85%,中位總生存時間為 36個月[4,7-8]。BO的治療方法因病因而異，CD本身發(fā)病率低，繼發(fā)于CD的BO病例罕見，文獻(xiàn)報道以少數(shù)病例系列報道和個案報道為主，目前國內(nèi)外均無統(tǒng)一有效的治療方案，現(xiàn)總結(jié)國內(nèi)外關(guān)于該類疾病的相關(guān)文獻(xiàn)報道，就CD合并BO患者的治療方法研究進(jìn)展綜述如下。

1 CD引起B(yǎng)O的發(fā)病機(jī)制

CD并發(fā)BO絕大多數(shù)在已經(jīng)合并PNP的基礎(chǔ)上發(fā)生， PNP是一種與腫瘤相關(guān)的以全身皮膚和黏膜潰瘍或糜爛為特征的自身免疫性大皰性疾病，是CD患者最常見的并發(fā)癥，BO被認(rèn)為是PNP累及呼吸系統(tǒng)的表現(xiàn)，但也有少數(shù)CD合并BO的患者，病程中未出現(xiàn)PNP[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)，CD引起PNP和BO的發(fā)病原因可能與CD腫瘤細(xì)胞分泌的上皮細(xì)胞自身抗體有關(guān),在該類患者支氣管活檢標(biāo)本中可觀察到IgG和補(bǔ)體在支氣管上皮細(xì)胞的細(xì)胞間隙和基底膜區(qū)呈線性沉積[3，9];但CD引起B(yǎng)O的發(fā)病機(jī)制除支氣管上皮細(xì)胞自身抗體外，還有其他免疫損傷機(jī)制參與，如CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用可能發(fā)揮著重要作用。Sano等[11]對CD合并BO的患者尸檢報道顯示，在病變支氣管管壁浸潤的炎性細(xì)胞大多數(shù)為CD8+T淋巴細(xì)胞。目前，關(guān)于CD引起B(yǎng)O發(fā)病機(jī)制的研究少，局限于患者的活檢或尸檢結(jié)果，尚不清楚BO的發(fā)病過程中起主導(dǎo)作用的是哪些細(xì)胞或細(xì)胞因子，但可以確定的是與CD引起的自身免疫紊亂有著密不可分的關(guān)系。

2 CD原發(fā)腫瘤的治療

臨床上引起B(yǎng)O的CD類型大多數(shù)為單中心型，一項單中心研究顯示[3]，114例CD患者中合并BO 10例，其中9例繼發(fā)于UCD，1例繼發(fā)于MCD。UCD表現(xiàn)為良性，手術(shù)切除病灶是UCD的最佳治療方法，總體有效率大于90%，沒有并發(fā)癥的患者術(shù)后多數(shù)可以痊愈，獲得長期生存，若存在手術(shù)禁忌證，也可考慮放化療或血管栓塞等減瘤治療[12-13]。MCD常涉及全身多個系統(tǒng)的損害，除BO外，還同時有多種并發(fā)癥，需要全身化療及靶向藥物等綜合治療[1]。本文主要討論繼發(fā)于UCD的BO患者。

CD腫瘤作為導(dǎo)致BO氣道炎性反應(yīng)的原發(fā)病因，腫瘤病灶的及時去除是控制疾病進(jìn)展的首要關(guān)鍵步驟，未及時去除腫瘤病灶的合并BO的CD患者，病情常迅速進(jìn)展至危重，對各種藥物治療反應(yīng)不佳[14-16]。王政等[16]報道的病例CD病灶未完全切除，后患者出現(xiàn)進(jìn)行性加重的咳嗽、咯痰、呼吸困難癥狀，部分切除CD腫瘤10余年后出現(xiàn)了嚴(yán)重BO，最終患者氧療暫時維持，等待肺移植。

3 BO的藥物治療

BO在CD術(shù)后持續(xù)存在并逐漸加重，術(shù)后藥物維持治療的關(guān)鍵是防止或盡量延緩肺部病變進(jìn)展，避免不良預(yù)后。不同病因繼發(fā)BO最主要的區(qū)別是氣道炎性反應(yīng)發(fā)生過程不同，炎性反應(yīng)損傷后組織異常修復(fù)引起小氣道周圍纖維化及瘢痕形成是BO肺部病變的共同通路[5-6，11,17]。臨床上治療繼發(fā)于CD的BO病例時，有時也參考其他病因所致BO的治療方法，如研究較多的繼發(fā)于造血干細(xì)胞移植(HSCT)、肺移植和感染的BO。目前對于CD并發(fā)BO的患者，臨床上主要經(jīng)驗性地應(yīng)用各種免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、靶向藥物、吸入糖皮質(zhì)激素及支氣管擴(kuò)張劑等藥物治療，療效各異。

3.1 傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑 CD引起B(yǎng)O發(fā)生與氣道過度炎性反應(yīng)有關(guān)，具有抗炎作用的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是治療CD合并BO患者較為傳統(tǒng)和基礎(chǔ)的藥物。早期學(xué)者們陸續(xù)報道的案例，術(shù)后大多采用口服小劑量糖皮質(zhì)激素和/或環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑。但未聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)或靶向藥物時，單純糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑效果不佳，絕大多數(shù)病例并未觀察到患者呼吸系統(tǒng)癥狀及肺功能的明顯改善，延緩疾病進(jìn)展的療效有限，病情常仍進(jìn)行性加重至呼吸衰竭甚至死亡[8，10，18-19]。Zhang等[18]報道了2例應(yīng)用潑尼松(30 mg/d)治療的CD合并BO的患者，隨訪期間肺功能均未見改善；Daneshpazhooh等[19]報道1例10歲女孩，術(shù)后使用潑尼松(50 mg/d)和硫唑嘌呤(75 mg/d)治療，皮膚黏膜癥狀減輕，但對BO無效，數(shù)月后患兒死于呼吸衰竭。

3.2 免疫調(diào)節(jié)劑 近年來，具有免疫調(diào)節(jié)作用的阿奇霉素、沙利度胺開始嘗試應(yīng)用于CD合并BO的患者，總體療效優(yōu)于既往傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，有利于維持患者的肺功能穩(wěn)定，改善患者預(yù)后。

3.2.1 阿奇霉素：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿奇霉素具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可減少多種細(xì)胞因子分泌(包括IL-8、IL-6、TNF等)，抑制中性粒細(xì)胞活性，同時長期應(yīng)用阿奇霉素可預(yù)防肺部感染，長期小劑量口服阿奇霉素在移植后BO和感染后BO中的療效已經(jīng)得到肯定，可改善患者肺功能[20-22]。不斷有學(xué)者借鑒移植后及感染后BO的治療經(jīng)驗，嘗試應(yīng)用阿奇霉素治療CD合并BO患者，目前文獻(xiàn)報道的病例療效也較為理想[23-25]。牟向東等[25]報道的病例術(shù)后應(yīng)用潑尼松(30 mg/d)、阿奇霉素(0.25 g，隔日1次)、布地奈德/福莫特羅(信必可，2吸，每日2次 )和塞托溴銨吸入劑(思利華，1吸，每日1次 )治療，1個月后復(fù) 查 肺 功 能 ，F(xiàn)EV1%預(yù)測值由原來的28%升至36%，1年后停用阿奇霉素，信必可和思利華維持治療，隨訪2年，患者病情維持穩(wěn)定。一項關(guān)于HSCT后BO的多中心研究顯示[21]，氟替卡松、阿奇霉素、孟魯司特方案(FAM方案)可有效阻止HSCT后新發(fā)BO患者肺功能惡化。Raza等[23]借鑒上述FAM方案治療2例術(shù)后CD合并BO患者，1例觀察到肺功能改善，病情維持穩(wěn)定；另1例初期也取得良好的療效，但后因難以忍受的肌肉酸痛不良反應(yīng)而停用阿奇霉素，停阿奇霉素后病情惡化，這2例患者的治療經(jīng)過也說明，若無嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)用阿奇霉素對BO病情有效。關(guān)于阿奇霉素的使用方法，應(yīng)用于移植后BO時，一般為250 mg/d，每周連服3 d或隔日口服，治療CD合并BO時，也大多參考上述使用方法。

3.2.2 沙利度胺：沙利度胺具有強(qiáng)大的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制多種細(xì)胞因子(包括TNF-α,VEGF、IL-6、IL-1、IL-12、IL-10和IFN-γ等)[26]。研究顯示，沙利度胺治療MCD和PNP時顯示出良好的治療效果， Wang 等[14]報道了應(yīng)用沙利度胺治療14例PNP患者的研究，其中5例為CD合并BO及PNP的患者，有4例長期應(yīng)用小劑量沙利度胺(50～100 mg/d)維持治療(病情較重者適當(dāng)聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素)，患者病情長期穩(wěn)定，無嚴(yán)重進(jìn)展；另外1例因PNP的皮膚黏膜病變較重死于敗血癥。甄俊峰等[7]報道的病例應(yīng)用強(qiáng)的松(60 mg/d)、環(huán)磷酰胺(200 mg 隔日1次 )、沙利度胺(50 mg/d)治療1個月后，肺功能也有所好轉(zhuǎn)。但也有文獻(xiàn)報道，聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺治療CD合并BO患者效果并不明顯[27-28]。張筱嫻等[27]報道胸部受累的CD病例中，合并BO的5例患者術(shù)后給予糖皮質(zhì)激素、沙利度胺、嗎替麥考酚酯等治療，肺部癥狀仍進(jìn)行性加重，但5例患者隨訪期間均未出現(xiàn)死亡。目前未見應(yīng)用沙利度胺治療其他類型BO的文獻(xiàn)報道，在應(yīng)用于CD合并BO的病例時，沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用對BO病情的穩(wěn)定可能會起到一定的作用。

3.3 抗體液免疫治療 靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)可中和致病的自身抗體，并可發(fā)揮抗炎作用；利妥昔單抗是抗CD20單克隆抗體，可減少成熟B細(xì)胞從而抑制自身抗體的產(chǎn)生；血漿置換有利于血液內(nèi)致病物質(zhì)的清除。IVIG、利妥昔單抗、血漿置換均利于糾正體液免疫紊亂，應(yīng)用于PNP時反應(yīng)良好，治療CD合并BO時，有助于緩解BO臨床癥狀，但BO發(fā)病機(jī)制涉及多種免疫紊亂，目前尚不能確定抗體液免疫可改善預(yù)后。

多項研究顯示，術(shù)中及術(shù)后合理使用 IVIG 治療有助于減輕BO癥狀[3,29-30]，CD術(shù)后才出現(xiàn)BO癥狀的病例并不少見，并且可在術(shù)后短時間內(nèi)出現(xiàn)，術(shù)前既有BO者，術(shù)后BO癥狀常明顯加重，推測這可能與手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激及手術(shù)過程中CD腫瘤破壞過多的自身抗體釋放入血有關(guān)。Wang等[29]的研究包含了7例UCD合并BO患者，其中術(shù)前及術(shù)中應(yīng)用IVIG 4例，未應(yīng)用IVIG 3例，研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用IVIG者呼吸困難癥狀較輕，且未應(yīng)用IVIG 的3例術(shù)后呼吸系統(tǒng)癥狀進(jìn)展更快，但并未觀察到應(yīng)用IVIG可改變預(yù)后。

利妥昔單抗、血漿置換治療CD合并BO的報道較少，目前報道的病例常見應(yīng)用于疾病嚴(yán)重期，但對病情控制效果有限[8,14,31]。Han等[8]報道了1例13歲的CD病例，術(shù)后口服甲強(qiáng)龍聯(lián)合吸入皮質(zhì)類固醇和支氣管擴(kuò)張劑治療BO，效果不佳，后加用利妥昔單抗和托珠單抗治療，并給予血漿置換，肺功能仍進(jìn)一步惡化。Okahashi等[31]報道的病例術(shù)后接受了激素沖擊、環(huán)孢素、IVIG和血漿置換強(qiáng)化治療，效果不佳，1年后患者死于呼吸衰竭。

3.4 IL-6單抗(西妥昔單抗)或IL-6受體單抗(托珠單抗) IL-6被證實與CD及PNP的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，西妥昔單抗和托珠單抗被用于治療CD及PNP患者[1,9]；有學(xué)者嘗試針對IL-6信號通路治療CD合并BO患者，但目前報道應(yīng)用西妥昔單抗或托珠單抗的病例暫未見有效[8,32]。Gu等[32]報道了2例CD合并PNP患者，術(shù)前未合并BO，無呼吸困難癥狀，術(shù)后給予潑尼松、IVIG、托珠單抗治療PNP，皮膚黏膜病變好轉(zhuǎn)，但2個病例分別于應(yīng)用6周期和10周期托珠單抗后出現(xiàn)呼吸困難，后診斷為BO；這2例BO發(fā)生于應(yīng)用托珠單抗后，說明托珠單抗也不能預(yù)防BO發(fā)生?？笽L-6靶向治療對PNP及CD效果理想，但對CD繼發(fā)的BO是否也有效，還需更多的研究。

3.5 支氣管擴(kuò)張劑和吸入糖皮質(zhì)激素的對癥支持治療 研究顯示，支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素具有協(xié)同作用，二者同時使用時糖皮質(zhì)激素抗炎作用和舒張劑擴(kuò)張作用均增強(qiáng)。Bergeron等[33]對HSCT后繼發(fā)BO的臨床試驗顯示，布地奈德/福莫特羅聯(lián)合療法可顯著提高HSCT后BO患者FEV1，改善肺功能情況。在治療CD合并BO時，對于喘息、呼吸困難癥狀嚴(yán)重的患者，應(yīng)用支氣管舒張劑和吸入糖皮質(zhì)激素是緩解癥狀的重要輔助治療手段。

3.6 中藥治療 近年來，多項研究報道，中草藥辨證治療兒童 BO可取得良好療效，目前中醫(yī)公認(rèn)治療兒童BO原則為：開肺通閉，分證論治，治療方法以健脾補(bǔ)肺、化痰祛瘀、止咳為主[34-35]。兒童BO以感染和移植后BO多見，目前尚未見中草藥治療CD合并BO的文獻(xiàn)報道，CD合并BO的病例中不乏兒童患者[8]，后續(xù)學(xué)者可以借鑒中藥治療BO的經(jīng)驗，中醫(yī)藥治療或許也能為CD合并BO患兒帶來獲益。

4 肺移植

CD合并BO患者行肺移植的詳細(xì)文獻(xiàn)報道目前僅見1例，Chin 等[36]報道了1例肺移植成功的14歲CD合并BO男性患者，CD切除術(shù)后經(jīng)一系列抑制免疫、抗炎等治療，病情仍持續(xù)惡化至呼吸衰竭，后行肺移植，移植后4個月未見排異和 BO復(fù)發(fā)，肺功能較前明顯好轉(zhuǎn)。肺移植是BO患者終末期的選擇，但肺移植術(shù)后本身就可能會出現(xiàn)BO并發(fā)癥，這類患者行肺移植的效果及安全性如何，目前尚無定論。

5 小 結(jié)

總之，關(guān)于繼發(fā)于CD的BO患者治療，及時去除CD腫瘤是首要關(guān)鍵步驟；單純糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑對于BO的效果不佳；針對IL-6信號通路治療目前也未見有效；聯(lián)合抗體液免疫治療，如IVIG、利妥昔單抗可能有利于呼吸系統(tǒng)癥狀的緩解；具有免疫調(diào)節(jié)作用的阿奇霉素、沙利度胺對部分患者有效，可改善預(yù)后，可能是未來CD合并BO患者治療的方向,對于兒童患者也可以嘗試中醫(yī)藥治療。目前治療CD合并BO方法大多基于經(jīng)驗或既往的病例報道，還需進(jìn)一步深入研究并積累更多的臨床病例資料，探索有效的治療手段。