芪藶強(qiáng)心膠囊治療心力衰竭的Meta分析

鄭思道,李珂輝,馬學(xué)竹,于雯

心力衰竭(heart failure，HF)患病率隨著老齡化、心肌梗死等心血管疾病帶病生存患者的增加而升高[1-2]。以射血分?jǐn)?shù)降低為主的HF是60歲以上人群住院的最主要原因，且院內(nèi)病死率高、預(yù)后不良，然而藥物治療在目前并未取得明顯進(jìn)展，即使目前有臨床證據(jù)的藥物在應(yīng)用時(shí)仍需要在慎重選擇下才可能改善生存率等遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)[3-4]。

芪藶強(qiáng)心膠囊(Qiliqiangxin capsule，QLQX)是以傳統(tǒng)中醫(yī)理論為指導(dǎo)研制的中成藥，由黃芪、人參、附子、葶藶子、澤瀉、桂枝等組成，具有益氣溫陽、利水消腫作用，在臨床中應(yīng)用較為廣泛，其在治療包括HF在內(nèi)的心血管疾病中顯示出重要作用[5]。本研究對(duì)QLQX治療HF的有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，分析其臨床療效和安全性，為其臨床應(yīng)用提供循證支持，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用QLQX治療的HF患者及其對(duì)照組患者。(2)干預(yù)及對(duì)照措施：QLQX組給予常規(guī)治療聯(lián)用QLQX，對(duì)照組僅給予常規(guī)治療，QLQX組和對(duì)照組基線資料水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)結(jié)局指標(biāo)：左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension, LVEDD)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)、氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal -proBNP, NT-proBNP)和6 min步行試驗(yàn)距離(6-minute walk test，6MWT)。(4)研究類型:隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，發(fā)表語言限中文、英文。排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、作者3人以下試驗(yàn)、樣本量不超過120例試驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表研究、亞組分析研究、無對(duì)照組或?qū)φ战M不合理研究、結(jié)局指標(biāo)無法量化研究及聯(lián)合其他中藥干預(yù)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 檢索中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed及Web of Science，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建庫至2021年7月。英文檢索詞為“Qili Qiangxin” 或 “qiliqiangxin”聯(lián)合“heart failure”，中文檢索詞為“芪藶強(qiáng)心膠囊”聯(lián)合“心力衰竭”“心功能不全“或“心衰”。2位研究人員獨(dú)立地從納入的研究中提取以下信息：第一作者、年份、樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。當(dāng)2位研究人員提取的信息出現(xiàn)不符時(shí)，通過第3位研究者核實(shí)確認(rèn)。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane 6.1的7 項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)估隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，若試驗(yàn)全符合標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量為“高”，提示低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；部分滿足標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量為“中等”，提示中度偏倚可能性；完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，其質(zhì)量為“低”，表明存在高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，二分類變量使用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)和95%CI表達(dá)，連續(xù)變量資料采用加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差(weighted mean difference，WMD)及其95%CI表達(dá)。采用χ2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性，當(dāng)I2≤50%時(shí)，P>0.05采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 初步篩選出PubMed文獻(xiàn)34篇，Web of Science文獻(xiàn)146篇，中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫文獻(xiàn)950篇，萬方數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)1 089篇，維普數(shù)據(jù)庫938篇，共3 157篇，其中共192篇研究擬納入本研究，經(jīng)查重、閱讀全文后剔除166篇，最終納入26項(xiàng)研究，5 161例患者，納入文獻(xiàn)基本信息和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 QLQX對(duì)心臟超聲參數(shù)的影響：共納入4 731例患者的24項(xiàng)研究探討了QLQX對(duì)LVEF的影響，納入2 445例患者的11項(xiàng)研究探討了QLQX對(duì)LVEDD的影響，結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，QLQX組能夠改善HF患者的LVEF[WMD=5.63，95%CI(4.33,6.93),圖1]和LVEDD[WMD=-3.08，95%CI(-4.07,-2.10)]。異質(zhì)性分析顯示，I2>50%，因而采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖1、表2。

圖1 QLQX對(duì)HF患者心臟超聲LVEF的影響

2.2.2 QLQX對(duì)NT-proBNP/BNP的影響：共納入1 987例患者的14項(xiàng)研究分析了QLQX對(duì)NT-proBNP的影響，其中1項(xiàng)研究未提供具體數(shù)據(jù)，其余13項(xiàng)的結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，QLQX組能夠降低HF患者NT-proBNP水平[WMD=-572.28，95%CI(-1 022.45,-122.11)]。異質(zhì)性分析顯示I2>50%，因而采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見表2。

共納入1 003例患者的6項(xiàng)研究分析了QLQX對(duì)BNP的影響，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，QLQX組能夠降低HF患者BNP水平[WMD=-774.96，95%CI(-1102.41,-44.5)]。異質(zhì)性分析顯示I2>50%，因而采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見表2。

2.2.3 QLQX對(duì)6MWT的影響：共納入1 806例患者的10項(xiàng)研究分析了QLQX對(duì)6WMT的影響，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，QLQX組能夠改善HF患者6WMT [WMD=58.86，95%CI(39.57,78.14)]。異質(zhì)性分析顯示I2>50%，因而采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見表2。

表2 常規(guī)治療加用QLQX對(duì)HF患者LVEDD、NT-proBNP、BNP和6MWT的影響

2.3 偏倚性分析 通過對(duì)LVEF進(jìn)行的偏倚分析顯示，各項(xiàng)研究在圖中分布大致對(duì)稱，但存在一定程度的離散，提示整體偏倚較小，異質(zhì)性較大，見圖2。

圖2 QLQX治療心力衰竭患者LVEF的漏斗圖分析

3 討 論

許多長期臨床應(yīng)用于治療HF的傳統(tǒng)中藥被研制成中成藥，既方便臨床應(yīng)用，也在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善臨床療效[32-33]。芪藶強(qiáng)心膠囊是由黃芪、人參、附子、葶藶子、丹參、澤瀉、玉竹、紅花、桂枝、香加皮、陳皮組成的一種復(fù)方中藥制劑，全方益氣溫陽，活血通絡(luò)，利水消腫，是治療HF常用中成藥，也是臨床指南推薦應(yīng)用的藥物之一[2, 30]。

本研究對(duì)QLQX治療HF的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用QLQX能夠改善HF患者的LVEF、LVEDD、NT-proBNP、BNP和6MWT，提示該藥可以改善患者心臟功能、血清標(biāo)志物及活動(dòng)耐力水平。對(duì)LVEF功能的改善提示QLQX對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的HF具有良好輔助治療作用，而對(duì)于LVEDD的改善則提示其對(duì)心臟重構(gòu)具有抑制作用，提示該藥不僅能夠改善心臟功能，還具有改善預(yù)后的潛在作用。有研究顯示，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用QLQX能夠改善擴(kuò)張性心肌病所致HF患者的臨床癥狀和心功能。對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行的研究顯示，常規(guī)治療加用QLQX可以阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)和炎性系統(tǒng)的進(jìn)一步激活，減少心室重構(gòu)相關(guān)因子的生成，從而通過對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌因子和炎性因子的調(diào)節(jié)最終改善HF患者LVEDD和抑制心肌重構(gòu)，并改善臨床癥狀[34]。該研究進(jìn)一步的研究顯示，QLQX能夠通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9和前膠原氨基端肽抑制HF患者的心肌纖維化。另有研究顯示，QLQX對(duì)心肌梗死大鼠非梗死區(qū)的心肌凋亡具有抑制作用，可能通過抑制活性氧減少心肌凋亡，從而直接發(fā)揮心肌保護(hù)作用[35]。該研究提示，涉及的凋亡調(diào)節(jié)因子是Fas和caspase-3，也可能涉及對(duì)p53、應(yīng)激活化蛋白激酶、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶等因子的調(diào)節(jié)，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)?？梢酝茰y(cè)通過調(diào)節(jié)血清相關(guān)生物標(biāo)志物和心肌凋亡相關(guān)因子發(fā)揮心肌重構(gòu)抑制作用，是QLQX治療HF的重要機(jī)制，從而改善LVEDD，提高HF患者的心臟功能和臨床療效。NT-proBNP、BNP與LVEDD、LVEF等心功能指標(biāo)具有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，是臨床診療中最常使用的HF相關(guān)血清標(biāo)志物，被推薦用于HF的篩查、診斷和鑒別診斷、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估[2，36]。我國2018年心力衰竭指南也特別指出，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用QLQX可以進(jìn)一步降低HF患者的NT-proBNP水平，改善心功能、心血管復(fù)合終點(diǎn)事件，并改善6 MWT及明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分。前述作用機(jī)制，如逆轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)分泌激活、抑制心肌凋亡和纖維化、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)—免疫反應(yīng)可能在QLQX調(diào)節(jié)HF患者血清標(biāo)志物水平過程中發(fā)揮重要作用。此外，相關(guān)研究也顯示，QLQX具有更廣泛的治療作用，如通過提高舒張?jiān)缙诙獍暄鞣逯怠⒔档褪鎻埻砥诙獍暄鞣逯蹈纳谱笮氖沂鎻埞δ?，降低左心房?jī)?nèi)徑、提高心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)成功率，降低HF患者1年內(nèi)因HF再住院率[37-38]。此外，該藥對(duì)肝腎功能及凝血功能無明顯影響，不增加主要不良事件的發(fā)生率，并且能夠降低新活素的不良反應(yīng)[19，39]。盡管QLQX降低HF患者心血管事件的效應(yīng)可能與其抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、抑制心肌凋亡和纖維化、改善血管內(nèi)皮功能等病理生理機(jī)制有關(guān)，但詳細(xì)且完整的作用機(jī)制仍不明確，需要進(jìn)一步探索和分析[40-42]。

本研究只檢索了相關(guān)的中文和英文數(shù)據(jù)庫，并且對(duì)納入的數(shù)量、作者人數(shù)等做了較為嚴(yán)格的限制，以增加納入研究的證據(jù)質(zhì)量。部分低樣本量、低于3個(gè)研究者的研究可能也存在較好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究質(zhì)量。本研究納入的文獻(xiàn)中大多數(shù)RCT只提到了“隨機(jī)”，但沒有詳細(xì)描述隨機(jī)方法，也沒有提到分配隱蔽和盲法，這些問題可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。此外，本研究顯示，用于療效評(píng)價(jià)的結(jié)果指標(biāo)主要是臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如LVEF、LVEDD、NT-proBNP、BNP和6MWT等，很少有研究報(bào)道以病死率和住院率等臨床終點(diǎn)事件為指標(biāo)，嚴(yán)重影響相關(guān)研究結(jié)果對(duì)臨床應(yīng)用的支持。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用QLQX能夠改善HF患者的LVEF、LVEDD、NT-proBNP、BNP和6MWT，提示該藥能夠改善心臟功能和生活質(zhì)量，并具有改善預(yù)后的潛在作用。相關(guān)研究樣本量均偏小，各研究結(jié)局指標(biāo)間非同質(zhì)性明顯，此外仍缺乏生存率改善等硬指標(biāo)支持，上述問題仍需要大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。