神經(jīng)電刺激治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征新進(jìn)展

曹思佩綜述 吳峰審校

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種以睡眠期間上呼吸道阻塞而導(dǎo)致氣流反復(fù)中斷或減少為特征的臨床綜合征[1]。低氧血癥作為OSAHS的特征性病理生理變化，與心血管疾病、代謝紊亂和認(rèn)知障礙等多系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[2-3]。根據(jù)最新數(shù)據(jù)分析,全球30～69歲的成年人中近10億人患有OSAHS，中國是OSAHS患病人數(shù)最多的國家[4]。持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)是治療中重度OSAHS患者的金標(biāo)準(zhǔn)，但其有效性受到接受度和依從性差的影響，幾乎50%的患者對這種治療不能長期耐受[5-6]。而其他非侵入性治療，如使用口腔矯治器、減肥、體位療法(即鼓勵(lì)側(cè)睡)等雖均有應(yīng)用，但其效果有限，且部分患者較難堅(jiān)持[7]。懸雍垂腭咽成形術(shù)、扁桃體切除術(shù)等手術(shù)治療尤其適合不能耐受CPAP治療的患者，但手術(shù)成功率為35%～86%[7-8]。雖然每種治療方法都可在一定程度上緩解癥狀，但也有其局限性和不良反應(yīng)。近年來，神經(jīng)電刺激成為治療OSAHS的一種新選擇，特別是舌下神經(jīng)刺激在臨床的應(yīng)用越來越成熟，而坐骨神經(jīng)刺激也被證明在改善OSAHS呼吸流量方面發(fā)揮一定作用。

1 OSAHS患者解剖基礎(chǔ)

患者睡眠期間上呼吸道肌肉活動(dòng)減少，導(dǎo)致氣道塌陷是OSAHS發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素，上呼吸道擴(kuò)張肌的收縮對維持上氣道通暢至關(guān)重要[9]。頦舌肌是最重要的上氣道擴(kuò)張肌，受舌下神經(jīng)(第Ⅻ顱神經(jīng))支配，其主要作用是打開口咽，而在生理環(huán)境下，咽部負(fù)壓促進(jìn)了咽部的閉合，咽部一旦塌陷，頦舌肌和吸氣肌就會(huì)相對補(bǔ)充以維持平衡[10]。確保上呼吸道通暢是所有OSAHS治療方法的基本作用機(jī)制。

2 神經(jīng)刺激治療OSAHS

2.1 舌下神經(jīng)刺激治療OSAHS

2.1.1 舌下神經(jīng)刺激器及原理：舌下神經(jīng)刺激器(hypoglossal nerve stimulator，HGNS)是一種通過植入在右上胸部(胸大肌的筋膜上)的發(fā)生器產(chǎn)生電脈沖的裝置。電脈沖通過隧道式導(dǎo)線傳輸，該導(dǎo)線終部帶有袖套電極，可以環(huán)繞固定舌下神經(jīng)并傳遞電信號，而位于內(nèi)外肋間肌肉之間的呼吸傳感導(dǎo)線傳遞呼吸變化[11]。舌下神經(jīng)刺激器的性能及技術(shù)在不斷發(fā)展，雖然試驗(yàn)證明了HGNS的有效性及安全性，但早期HGNS設(shè)備如Inspire Ⅰ刺激系統(tǒng)存在許多技術(shù)故障，主要是電極破損、刺激導(dǎo)線和傳感器故障，限制了其直接應(yīng)用，阻止了其進(jìn)一步的發(fā)展[12]。隨后新一代植入式 HGNS治療系統(tǒng)(Apnex Medical Inc)解決了這些技術(shù)問題,患者具有更好的依從性[13]。而后研究證明了Apnex Medical Inc設(shè)備在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的療效及安全性，但因?yàn)椴环舷鄳?yīng)的療效標(biāo)準(zhǔn)在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中失敗[7]。ImThera aura 6000是美國生產(chǎn)的另一種HGNS設(shè)備，主要是在舌下神經(jīng)的主干周圍放置6個(gè)電極，其在歐洲的一項(xiàng)研究中被用于OSAHS患者的治療，證明了其安全有效性[14]。2014年美國公司生產(chǎn)的 Inspire Medical Systems(Inspire Ⅱ UAS system)是目前唯一獲得美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的設(shè)備，該設(shè)備的并發(fā)癥很少見[7,15]。但以上設(shè)備均為單側(cè)舌下神經(jīng)刺激。Eastwood等[16]介紹了一種名為Genio系統(tǒng)的HGNS新設(shè)備，即經(jīng)皮神經(jīng)刺激，原理與以往的HGNS設(shè)備相同，但沒有導(dǎo)線、袖帶電極和發(fā)生器，直接借助貼片附著于下頜下方。與以往系統(tǒng)的單側(cè)舌下神經(jīng)刺激效應(yīng)相比，該設(shè)備最終引起雙側(cè)舌下神經(jīng)刺激，其創(chuàng)傷性小，可確保更多的舌前伸，增強(qiáng)了頦舌肌激活的靶向性。而近年報(bào)道了一種應(yīng)用于兒童的經(jīng)過改良的HGNS設(shè)備，該設(shè)備植入與成人相似，但是僅使用一個(gè)切口，并使用隧道放置植入式起搏器和呼吸感應(yīng)導(dǎo)線，此外，由于兒童胸部面積較小，為排除傳感導(dǎo)線對心臟的影響而使其橫向放置[17]?？傊鄬τ谂R床試驗(yàn)早期的HGNS設(shè)備，目前應(yīng)用于臨床及試驗(yàn)的設(shè)備克服了以往普遍存在的技術(shù)缺點(diǎn)，在依從性、安全性方面具有明顯的提升，但HGNS設(shè)備的安裝始終是一定程度的侵入性操作，且大部分需要在麻醉狀態(tài)下進(jìn)行，未來可以提高患者使用舒適性及安裝簡便性為切入點(diǎn)進(jìn)一步發(fā)展。

2.1.2 HGNS適應(yīng)人群：舌下神經(jīng)刺激器的植入屬于手術(shù)操作，且存在一定風(fēng)險(xiǎn)，因此，進(jìn)行合理嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男g(shù)前患者選擇在OSAHS手術(shù)管理中發(fā)揮著核心作用。該療法目前主要用于CPAP治療無效(治療后睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)AHI>20)或?qū)PAP不耐受(無法持續(xù)使用CPAP≥5晚/周，≥4 h/晚)的中重度OSAHS患者，此外，部分不愿意接受CPAP治療的OSAHS患者更偏向于選擇舌下神經(jīng)刺激療法[18]。經(jīng)研究證明，符合舌下神經(jīng)刺激療法最佳患者的條件為CPAP治療失敗、系統(tǒng)的頭頸檢查符合標(biāo)準(zhǔn)、藥物誘導(dǎo)睡眠內(nèi)窺鏡 (DISE)診斷有舌根前后塌陷及腭塌陷(但不包括腭同心性塌陷—HGNS最強(qiáng)禁忌證)、體質(zhì)量指數(shù)≤32 kg/m2、無失眠狀態(tài)、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測示呼吸暫停事件<65次/h及混合性、中樞性呼吸暫停事件<25%[19]。嚴(yán)格的患者選擇可增加后期的療效，但效果并不是一定的，且仍不排除長期設(shè)備植入治療過程中可能出現(xiàn)的排斥、焦慮及失眠等狀態(tài)的出現(xiàn)，因此，與患者的溝通咨詢渠道通暢、積極的術(shù)后隨訪及病情跟蹤為良好的個(gè)體化治療決策提供重要保障。舌下神經(jīng)刺激治療沒有明確的年齡限制，已在不同年齡層的OSAHS人群中得到應(yīng)用。老年人(年齡>64歲)盡管年齡較大且合并癥較多，但手術(shù)植入時(shí)間并未受到影響，老年患者的HGNS使用率反而更高，且在使用后AHI、氧飽和度指數(shù)(ODI)和嗜睡量表(ESS)評分均得到明顯改善[20]。目前報(bào)道的HGNS在兒童及青少年群體(10～18歲)中的使用主要集中在合并有唐氏綜合征(Down syndrome，DS)的OSAHS患兒中?，F(xiàn)有研究表明，患有DS的嬰兒OSAHS患病率為31%，兒童時(shí)期這一比例增加到66%[7]。扁桃體腺樣體切除手術(shù)作為兒童OSAHS傳統(tǒng)治療方式，其有效性受到挑戰(zhàn)，約半數(shù)患者術(shù)后癥狀仍持續(xù)存在[21]。近期有學(xué)者詳細(xì)報(bào)道了HGNS在3例難治性O(shè)SAHS的DS患兒中的臨床應(yīng)用，經(jīng)過個(gè)體化麻醉方案、適當(dāng)?shù)难b置放置和密切隨訪，患兒AHI顯著降低，阻塞癥狀明顯改善[22]。近年越來越多成功的臨床實(shí)踐證明，在符合條件的兒童患者中使用HGNS治療會(huì)得到非常有益的收獲，對常規(guī)治療無效且情況復(fù)雜的兒童會(huì)產(chǎn)生重大的終身影響[7,23]。但兒童對藥物及疼痛耐受性較差、不良反應(yīng)較強(qiáng)及配合度較差，因此，對兒童的術(shù)前麻醉、鎮(zhèn)痛及減少儀器損傷需要更加嚴(yán)密、科學(xué)、安全的系統(tǒng)性方案，這將成為未來重要的攻克點(diǎn)。總之，成年OSAHS患者仍是HGNS應(yīng)用的主要人群，而鑒于安全性考慮，對于某些特殊人群如妊娠婦女、嬰幼兒的應(yīng)用研究仍是空乏的，相信隨著技術(shù)的成熟與設(shè)備的進(jìn)步，HGNS治療終將成為全部OSAHS人群的福音。

2.1.3 HGNS治療OSAHS效果：多種因素參與OSAHS的發(fā)生，包括睡眠期間上呼吸道擴(kuò)張肌的張力降低，尤其是頦舌肌，這一發(fā)病機(jī)制促進(jìn)了應(yīng)用電極刺激頦舌肌治療OSAHS的研究。刺激神經(jīng)和肌肉作為OSAHS治療的方法可以追溯到 20世紀(jì)80年代[24]。但由于感覺現(xiàn)象，肌肉刺激會(huì)擾亂睡眠，因此，直接電刺激支配頦舌肌的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，即舌下神經(jīng)，近年來逐漸被探索作為OSAHS的替代療法[15]。早在1987年，Miki等[25]學(xué)者通過電脈沖直接刺激麻醉狀態(tài)下的雜種狗頦舌肌，發(fā)現(xiàn)上呼吸道阻力在無刺激時(shí)最大，在刺激頻率達(dá)40 Hz時(shí)隨著刺激迅速降低，而在刺激頻率大于50 Hz 時(shí)上呼吸道最大程度擴(kuò)張并可維持穩(wěn)定呼吸。而近年一項(xiàng)在OSAHS兔模型中的研究進(jìn)一步證明，舌下神經(jīng)刺激可在不引起睡眠覺醒的情況下減少呼吸暫停的發(fā)生及改善氧合[26]。隨著舌下神經(jīng)刺激對上呼吸道的擴(kuò)張作用及對OSAHS治療的有效性在大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證，其后逐漸被考慮應(yīng)用于臨床OSAHS相關(guān)患者的治療。Eisele等[27]最先驗(yàn)證了慢性舌下神經(jīng)刺激的可行性及其作為OSAHS治療方法的潛力,發(fā)現(xiàn)低于喚醒閾值的直接舌下神經(jīng)刺激可以改善OSAHS患者的呼吸氣流。但其應(yīng)用于人類的安全性仍亟待證明。2011年在澳大利亞的4個(gè)臨床試驗(yàn)地點(diǎn)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性單臂介入試驗(yàn)，通過對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的OSAHS患者進(jìn)行HGNS的植入，6個(gè)月后參與者的嗜睡、抑郁等癥狀及OSAHS嚴(yán)重程度明顯改善，舌下神經(jīng)刺激治療顯示出良好的安全性、有效性和依從性[14]。近年有研究擴(kuò)展了這些觀察結(jié)果，植入舌下神經(jīng)刺激器12個(gè)月后，患者所有癥狀及生活質(zhì)量指標(biāo)均有所改善，但與6個(gè)月時(shí)的結(jié)果相比無顯著變化(P>0.05)，明確了舌下神經(jīng)刺激系統(tǒng)在較長時(shí)間應(yīng)用中的安全性、依從性和有效性[28]?；颊?個(gè)月及12個(gè)月癥狀改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明該療法可能與持續(xù)獲益無明顯相關(guān)性，在一定程度上可為患者節(jié)約治療成本，增加了舌下神經(jīng)刺激作為OSAHS新的可選擇治療方法的潛在可能性，但大多數(shù)植入試驗(yàn)的結(jié)果評估僅限于手術(shù)后6～12個(gè)月，未來應(yīng)擴(kuò)大研究樣本及延長周期，以評估長期效果及結(jié)果的穩(wěn)定性。

2.1.4 HGNS治療不良事件：(1)設(shè)備相關(guān)。在植入系統(tǒng)的使用過程中會(huì)出現(xiàn)各種設(shè)備問題，如裝置移位或排出、發(fā)電機(jī)損害、導(dǎo)線故障等，其導(dǎo)致的設(shè)備程序修正及手術(shù)再植入是對患者主要的不良事件，而器械更換是導(dǎo)致再植入的最主要原因[29]。其次，電刺激引起的不適及與設(shè)備相關(guān)的機(jī)械性疼痛也有少數(shù)報(bào)道[7]。(2)手術(shù)相關(guān)。感染是最常見的與手術(shù)切口相關(guān)的并發(fā)癥，其次是神經(jīng)失用及切口部位的血腫形成，但有時(shí)切口部位的麻木、疼痛會(huì)成為主要不良反應(yīng)，同時(shí)當(dāng)發(fā)生感染時(shí)，需將設(shè)備撤除中止HGNS治療[9,29-30]。(3)醫(yī)源性事件。最常見的是胸膜損傷，其他包括血管損傷、骨骼肌肉損傷和黏膜損傷[29]。Bellamkonda等[31]納入近5年132份患者報(bào)告，發(fā)現(xiàn)了在既往大規(guī)模臨床試驗(yàn)中未報(bào)道過的氣胸、胸腔積液和鉛遷移到胸膜腔等少見并發(fā)癥。(4)晚期并發(fā)癥。植入后3～5年，最常見的并發(fā)癥為反復(fù)刺激引起的舌磨損不適，可以通過調(diào)整編程參數(shù)、口腔科調(diào)整得到解決[7]。(5)旋轉(zhuǎn)綜合征(Twiddler's syndrome)。旋轉(zhuǎn)綜合征概念誕生于心臟起搏器的使用中，由于患者的旋轉(zhuǎn)或玩弄而使設(shè)備發(fā)生扭轉(zhuǎn)，造成電極導(dǎo)線的移位、盤繞、斷裂等而引起不適當(dāng)放電或功能中斷，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生猝死，被認(rèn)為是一種罕見的導(dǎo)致起搏器失效的原因[32]?，F(xiàn)在已被證明與其他植入裝置也相關(guān)。一份最新的研究報(bào)道詳細(xì)描述了在一位嚴(yán)重OSAHS患者中應(yīng)用HGNS而發(fā)生旋轉(zhuǎn)綜合征的病例，在對患者術(shù)后15個(gè)月進(jìn)行的胸部X線檢查中發(fā)現(xiàn)了發(fā)生器旋轉(zhuǎn)270度、導(dǎo)線纏繞等現(xiàn)象，設(shè)備經(jīng)測試無功能，患者癥狀出現(xiàn)加重，但否認(rèn)存在操作器械或有異常行為史，這表明可能是潛意識(shí)行為，而肥胖、心理障礙、高齡、女性則是發(fā)生旋轉(zhuǎn)綜合征的危險(xiǎn)因素[33]。這是第一份報(bào)道因旋轉(zhuǎn)綜合征導(dǎo)致舌下神經(jīng)刺激治療失敗的研究，在HGNS治療中，當(dāng)患者癥狀有加重征象時(shí)，應(yīng)考慮到是否有旋轉(zhuǎn)綜合征的發(fā)生，并及時(shí)告知患者，改變相關(guān)生活行為。(6)其他。在HGNS治療過程中，偶有患者會(huì)出現(xiàn)心理障礙，但近期報(bào)道的1例患者本身具有心理疾病，因治療中自行停用抗抑郁藥物和阿片類止痛藥物而再次發(fā)作[9]。但心理問題也會(huì)在無心理疾病基礎(chǔ)的人群中出現(xiàn)。最新一份研究發(fā)現(xiàn)，老年人群在HGNS治療中普遍存在失眠癥狀加重，且部分人出現(xiàn)了身體功能輕度困難、日間功能障礙、抑郁、焦慮、易怒，甚至部分伴隨中度至重度認(rèn)知困難[34]。

目前尚無與HGNS直接相關(guān)的死亡報(bào)道，進(jìn)一步證明了HGNS治療的安全性。了解這些與HGNS植入相關(guān)的不良事件，可以確定患者依從性低的潛在原因，為進(jìn)一步提高患者的依從性提供發(fā)展依據(jù)。

2.2 坐骨神經(jīng)刺激治療OSAHS 舌下神經(jīng)刺激引起頦舌肌興奮可直接擴(kuò)張上氣道而降低呼吸道阻力，但近年發(fā)現(xiàn)了一種改善OSAHS癥狀的間接方式，即坐骨神經(jīng)刺激。既往研究證明，坐骨神經(jīng)興奮可以通過中樞介導(dǎo)激活上呼吸道、胸壁及膈肌肌肉，且認(rèn)為此激活降低了上呼吸道阻力[35]。但近年研究推翻了這一結(jié)論。Schiefer等[36]進(jìn)行了一項(xiàng)麻醉OSAHS兔模型坐骨神經(jīng)刺激及其對上呼吸道阻力影響的研究，結(jié)果表明坐骨神經(jīng)刺激可使潮氣量、呼吸頻率明顯增加，但這是通過加強(qiáng)上呼吸道肌肉、膈肌驅(qū)動(dòng)力，使呼吸動(dòng)力增強(qiáng)，進(jìn)而改變呼吸模式而達(dá)到的，上呼吸道肌肉激活并不直接降低氣道阻力。而舌下神經(jīng)刺激會(huì)降低阻力，但不會(huì)增加呼吸動(dòng)力[37]。坐骨神經(jīng)刺激目前雖然不是治療OSAHS的理想方法，但它提供了以改變呼吸動(dòng)力學(xué)為目標(biāo)的潛在可能性。

3 小結(jié)及展望

目前，CPAP仍是OSAHS的一線治療方法，神經(jīng)刺激作為一種有效且新穎的方式，已在國外用于CPAP治療無效或依從性差患者的二線治療，但在國內(nèi)研究報(bào)道較少。神經(jīng)刺激裝置的昂貴性(每位患者的治療費(fèi)用至少約30 000美元)及侵入性使其目前仍無普適價(jià)值，也需要更多的發(fā)展來確保其安全性。經(jīng)皮神經(jīng)刺激不需手術(shù)操作，經(jīng)皮貼片放置在頦下區(qū)域，可直接刺激頦舌肌，因此，類似于此種非侵入性且便攜易接受的電刺激治療系統(tǒng)將是今后的發(fā)展趨勢，舌下神經(jīng)刺激系統(tǒng)將朝著更加智能和微型發(fā)展。同時(shí)，OSAHS是一種多系統(tǒng)疾病，未來應(yīng)該注重OSAHS的多學(xué)科診療及依據(jù)發(fā)病機(jī)制對OSAHS的治療方式進(jìn)行新的探索。