右美托咪定鎮(zhèn)痛作用的臨床研究進(jìn)展

陸度甫，唐程菲，高 明

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長(zhǎng)春130033)

加速康復(fù)外科(ERAS)的核心是減輕應(yīng)激，而疼痛作為圍手術(shù)期重要的應(yīng)激因素，始終是臨床醫(yī)師需要處理的問(wèn)題。疼痛控制不佳可能延緩康復(fù)速度，延長(zhǎng)康復(fù)時(shí)間，提高了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。右美托咪定(Dex)作為一種新型的臨床麻醉劑，其高選擇性激動(dòng) α2 腎上腺素能受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，抗焦慮及器官保護(hù)的作用[1]，提高了圍術(shù)期患者的滿意度，為臨床應(yīng)用帶來(lái)了新契機(jī)。現(xiàn)就右美托咪定的臨床鎮(zhèn)痛作用開(kāi)展綜述。

1 右美托咪定鎮(zhèn)痛的藥理學(xué)基礎(chǔ)

藍(lán)斑(LC)是疼痛產(chǎn)生的重要部位，是腦中合成去甲腎上腺素(NA)的主要部位，不良刺激會(huì)激活LC。實(shí)驗(yàn)表明[2]，內(nèi)臟痛大鼠的藍(lán)斑核是處于激活狀態(tài)的，并且伴隨著脊髓去甲腎上腺素釋放的增加。Dex可直接激活藍(lán)斑核內(nèi)分布密集的α2腎上腺素能受體，抑制大鼠內(nèi)臟痛的產(chǎn)生；還可通過(guò)抑制下行延髓-脊髓去甲腎上腺素通路，減少NA釋放，在LC水平上完成對(duì)疼痛的抑制作用。

脊髓α2受體也參與了疼痛的產(chǎn)生。Dex作用在脊髓后角的突觸前、中間神經(jīng)元突觸后膜的α2受體，抑制信號(hào)傳導(dǎo)的動(dòng)作電位，其機(jī)制可能與α2受體能夠直接抑制突觸前電壓門(mén)控 ca2+通道，抑制突觸后脊髓背角細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)的內(nèi)向K+通道開(kāi)放，減弱傷害性神經(jīng)信號(hào)傳遞[3]；另外，Dex也可通過(guò)脊髓Rac1信號(hào)通路，在急慢性疼痛進(jìn)展的過(guò)程中產(chǎn)生作用[4]。

在作用于周?chē)窠?jīng)時(shí)，Dex可抑制C纖維和Aα纖維的神經(jīng)傳導(dǎo)過(guò)程[5]，或通過(guò)Kir6.0亞基直接抑制血管ATP敏感性鉀離子通道，誘導(dǎo)血管收縮[6]，使局部麻醉效果延長(zhǎng)，最終與局部麻醉藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，然而其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2 右美托咪定鎮(zhèn)痛的圍術(shù)期應(yīng)用

2.1 術(shù)前應(yīng)用

Dex術(shù)前應(yīng)用以達(dá)到超前鎮(zhèn)痛的目的。超前鎮(zhèn)痛是為了在有害刺激傳入中樞前對(duì)刺激進(jìn)行介入，從而提高痛覺(jué)中樞的閾值，抑制中樞和外周的痛覺(jué)敏化現(xiàn)象，完善圍術(shù)期疼痛的管理。丘腦是介導(dǎo)中樞痛覺(jué)敏化的部位之一。Hao-Jun[7]等在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， Dex減弱丘腦內(nèi)側(cè)核在傷害性機(jī)械誘發(fā)活動(dòng)中的易化作用，增強(qiáng)丘腦腹內(nèi)側(cè)核在熱介導(dǎo)反應(yīng)中的抑制作用，證明了Dex超前鎮(zhèn)痛所作用的靶點(diǎn)；一項(xiàng)Meta分析[8]在對(duì)11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究后表明，術(shù)前應(yīng)用全身性α2受體激動(dòng)劑降低術(shù)后24小時(shí)內(nèi)的疼痛強(qiáng)度，其效果在術(shù)后6小時(shí)內(nèi)尤其顯著，并降低患者焦慮指數(shù)，減少了術(shù)后6小時(shí)阿片類(lèi)藥物約38%的使用劑量，術(shù)后24小時(shí)約35%的使用劑量，減少了阿片類(lèi)藥物副作用的產(chǎn)生，與患者在圍術(shù)期的舒適性相關(guān)。

相較于傳統(tǒng)的靜脈給藥方式，Dex口服和鼻腔都能產(chǎn)生理想的效果，這種非侵入性的使用方式在小兒術(shù)前應(yīng)用有良好的前景。鄔冬云[9]等使用不同劑量的Dex對(duì)小兒進(jìn)行術(shù)前滴鼻，術(shù)后未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，患兒的接受度高，可與父母分離，具有一定的安全性；Sajid B[10]等人對(duì)比了Dex與咪達(dá)唑侖術(shù)前口服的效果，發(fā)現(xiàn)Dex在降低焦慮的發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面更有優(yōu)勢(shì)。

2.2 術(shù)中應(yīng)用

2.2.1全身麻醉中的應(yīng)用 阿片類(lèi)藥物常用于全身麻醉中，為圍術(shù)期患者提供良好的鎮(zhèn)痛作用，然而隨著阿片類(lèi)藥物的使用，其成癮、呼吸抑制、惡心嘔吐、輸注后的痛覺(jué)過(guò)敏等副作用逐漸被人重視。Dex因其特殊的藥理作用，常作為麻醉輔助用藥，逐漸顯示出更多的應(yīng)用價(jià)值。

術(shù)中使用Dex可加速患者的外科康復(fù)。Shin 等人[11]對(duì)比術(shù)中使用Dex與丙泊酚鎮(zhèn)靜對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛作用的影響，發(fā)現(xiàn)術(shù)中Dex可降低48小時(shí)內(nèi)的疼痛評(píng)分，并減少術(shù)后阿片類(lèi)藥物和止吐藥物的用量，血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)；在腹腔鏡膽囊切除術(shù)中給與Dex0.5 μg/kg[12]，可減輕術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，減輕術(shù)后疼痛，術(shù)后患者肌酐值出現(xiàn)下降，提示Dex可能存在腎臟保護(hù)作用；Dex的清除半衰期約為2 h，其鎮(zhèn)痛效果可維持術(shù)后48 h。

肥胖患者呼吸道問(wèn)題的管理在圍術(shù)期尤為突出，他們更有可能患有阻塞性睡眠呼吸暫停，使用Dex的有益效果包括減少阿片類(lèi)藥物的需求，更好地控制疼痛，控制術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生，其較小的呼吸抑制作用是其關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)。Ranganathan 等人[13]在Roux-en-Y胃旁路手術(shù)中觀察到，在術(shù)中10分鐘內(nèi)單次注射1 μg/kg劑量的Dex，并未降低患者在PACU期間的呼吸頻率和血氧飽和度，表明Dex可以安全的應(yīng)用于容易產(chǎn)生呼吸道阻塞的肥胖患者；有Meta分析[14]發(fā)現(xiàn)，將Dex應(yīng)用于肥胖患者，患者疼痛控制良好，術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，沒(méi)有重大不良反應(yīng)的報(bào)告，表明Dex可以協(xié)助困難氣道的管理；Kun Wang等人[15]對(duì)6842名患者進(jìn)行了67項(xiàng)研究后發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期應(yīng)用Dex，減輕了圍術(shù)期的應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，保護(hù)了患者的免疫功能，有助于減少術(shù)后并發(fā)癥。不論是阿片類(lèi)藥物或者是常規(guī)的鎮(zhèn)靜藥物，在使用時(shí)都要面臨可能的呼吸抑制作用，這在某些特殊的患者中是十分棘手的。Dex因其不同的藥理機(jī)制，在產(chǎn)生鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，對(duì)呼吸的影響及其有限，減少了術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥，顯示出其單一藥物的復(fù)合優(yōu)勢(shì)。

全麻術(shù)中大劑量使用阿片類(lèi)藥物進(jìn)行止痛可能會(huì)產(chǎn)生阿片類(lèi)藥物誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏(OIH)，臨床試驗(yàn)表明[16-17]，無(wú)論術(shù)前還是術(shù)中給予Dex靜脈注射，均可降低患者術(shù)后48 h的痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)生率，改善患者蘇醒質(zhì)量，降低了術(shù)后嗎啡的用量，性別對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率；其機(jī)制可能與通過(guò)抑制NR2B磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)脊髓NMDAR激活的能力有關(guān)

2.2.2椎管內(nèi)麻醉中的應(yīng)用 Dex在椎管內(nèi)麻醉中可與局麻藥物配伍，以完善鎮(zhèn)痛效果，延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間。一項(xiàng)包含24項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的Meta分析[18]評(píng)估了在椎管內(nèi)麻醉中使用Dex與局麻藥物配伍的效果，使用Dex的劑量從2-20 μg不等，平均延長(zhǎng)術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間約191.3 min，術(shù)后24小時(shí)VAS評(píng)分降低1.05，在不良反應(yīng)情況方面，Dex組術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生率較低，其余不良反應(yīng)如低血壓、心動(dòng)過(guò)緩和術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Wang等人[19]在另一項(xiàng)研究蛛網(wǎng)膜下腔注射右旋美托咪啶對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)中不良反應(yīng)影響的Meta分析中得到了同樣的研究結(jié)果；考慮到對(duì)胎兒的安全性，Sun等人[20]對(duì)10組隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，以新生兒1 min和5 min的Apgar臍帶二氧化碳分壓、氧分壓以及臍血pH值作為觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)術(shù)中鞘內(nèi)注射小于25 μg的Dex對(duì)胎兒是安全的，四組對(duì)照指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 區(qū)域阻滯

Dex可以與局部麻醉藥物共同使用作用于周?chē)窠?jīng)。大鼠實(shí)驗(yàn)表明[21-22]，Dex與局麻藥物聯(lián)用，可延長(zhǎng)大鼠熱抗敏潛伏期35 min，其效果與配伍腎上腺素的效果類(lèi)似，但血流動(dòng)力學(xué)更平穩(wěn)，安全性更高，因此更適合用于短小手術(shù)。Jing[23]等人將1 μg/kg的Dex與羅哌卡因聯(lián)合應(yīng)用于腰椎融合術(shù)切口的皮下浸潤(rùn)，顯著降低了患者術(shù)后16 h疼痛評(píng)分，未發(fā)生嚴(yán)重副作用。

神經(jīng)阻滯通過(guò)直接將藥物作用于局部神經(jīng)，使得責(zé)任神經(jīng)所支配的區(qū)域產(chǎn)生感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)的缺失，Dex可作為局麻藥物的佐劑，以此產(chǎn)生更滿意的麻醉效果。在一項(xiàng)涉及546名患者、7組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析中，Liping Pan[24]等人評(píng)價(jià)局麻藥物聯(lián)合Dex神經(jīng)阻滯用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的使用效果，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥可以更好地控制術(shù)后疼痛，促進(jìn)患者康復(fù)，未發(fā)現(xiàn)明顯的術(shù)后并發(fā)癥；然而在另一項(xiàng)Meta分析[25]中發(fā)現(xiàn)，Dex可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩，提示Dex的不同局部使用劑量對(duì)血流對(duì)力學(xué)的影響存在差異。Vorobeichik[26]在一項(xiàng)Meta分析中納入了34組聯(lián)合Dex用于臂叢神經(jīng)阻滯的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Dex用于周?chē)窠?jīng)阻滯的最佳用量為50-60 μg，此劑量對(duì)感覺(jué)神經(jīng)的阻滯時(shí)間最長(zhǎng)，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的不良影響最小，包括心動(dòng)過(guò)緩、低血壓等，且34組患者均未發(fā)生相關(guān)的神經(jīng)損傷。然而在涉及不同類(lèi)型的神經(jīng)阻滯與不同的局麻藥物配伍時(shí)，Dex的最佳劑量可能有所變化。

關(guān)于Dex局部應(yīng)用對(duì)神經(jīng)的影響，證據(jù)并不一致。通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)可以觀察到[27-28],Dex不僅未對(duì)周?chē)窠?jīng)造成損傷，還減輕了局麻藥物造成的神經(jīng)組織病理學(xué)改變。然而有家兔研究報(bào)道[29]，硬膜外劑量6.1 μg/kg的Dex可使神經(jīng)脫髓鞘，產(chǎn)生神經(jīng)毒性；在最近的一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[30]，大劑量的Dex增加了其神經(jīng)毒性。提示Dex的神經(jīng)毒性可能與劑量相關(guān)。值得注意的是，尚未有實(shí)驗(yàn)證實(shí)Dex直接作用于神經(jīng)的安全劑量。

2.4 術(shù)后應(yīng)用

術(shù)后疼痛會(huì)引起機(jī)體復(fù)雜的生理反應(yīng)，涉及人體各個(gè)系統(tǒng)。術(shù)后的急性疼痛會(huì)加重神經(jīng)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致相關(guān)的術(shù)后譫妄(POD)，而且對(duì)老年患者存在年齡易感性。

患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)是一種應(yīng)用廣泛的術(shù)后鎮(zhèn)痛方式。Tang等人[31]將舒芬太尼1 μg/ml+Dex 2.5 μg/ml配成150 ml的溶液用于食管癌術(shù)后PCIA，使患者48 h內(nèi)舒芬太尼總用量減少22%，改善了患者休息和咳嗽時(shí)的疼痛感受，提高了癌癥患者術(shù)后的睡眠質(zhì)量，降低患者體內(nèi)的炎癥因子的水平，減少了術(shù)后譫妄的發(fā)生，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率；在一項(xiàng)針對(duì)老年人開(kāi)腹手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床試驗(yàn)中[32]，在PCIA中加入2 μg/ml的Dex，在減輕患者疼痛負(fù)擔(dān)的同時(shí)，未增加不良反應(yīng)事件的發(fā)生，驗(yàn)證了Dex用于老年患者PCIA時(shí)的安全性；一項(xiàng)納入18項(xiàng)研究的Meta分析[33]發(fā)現(xiàn)，Dex在與不同類(lèi)別的阿片類(lèi)藥物共同應(yīng)用于PCIA時(shí)，都可提高患者術(shù)后的滿意度，降低患者對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的需求，同時(shí)未明顯影響患者術(shù)后不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

在阿片類(lèi)藥物使用廣泛的多模式鎮(zhèn)痛方案中，Dex是一種有吸引力的替代阿片類(lèi)藥物的選擇，因區(qū)別于阿片受體的作用機(jī)制，Dex避免了阿片類(lèi)藥物導(dǎo)致的副作用，且未觀察到顯著增加的不良反應(yīng)。Tan等人[34]確定了胸腔鏡手術(shù)后患者PCIA的量效關(guān)系，即舒芬太尼用于青壯年患者胸腔鏡術(shù)后PCIA的DEX的ED50為0.0346 μg/(kg·h),ED95為0.0459 μg/(kg·h)，且在此劑量下均未增加患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率。然而，多數(shù)的臨床研究在使用Dex進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)，并未給出最佳劑量，且不同的手術(shù)、不同的藥物配伍方案均可成為實(shí)驗(yàn)變量，造成了實(shí)驗(yàn)方案的多樣性，Dex術(shù)后鎮(zhèn)痛劑量問(wèn)題仍需大量臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3 結(jié)語(yǔ)

Dex通過(guò)高選擇性激動(dòng)α2受體，在藍(lán)斑、脊髓、周?chē)窠?jīng)水平都可產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛作用，無(wú)論是單獨(dú)使用、與局麻藥物或者阿片類(lèi)藥物配伍使用時(shí)，都表現(xiàn)出了良好的藥理學(xué)作用，減少了麻醉藥物的使用，提高了圍術(shù)期患者的安全性和滿意度，符合舒適化醫(yī)療的理念，大量研究證實(shí)了Dex在應(yīng)用時(shí)的安全性。然而Dex引起的血流動(dòng)力學(xué)的波動(dòng)、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)依然值得嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，因此關(guān)于Dex使用的最佳方式、劑量以及不同患者的選擇依然需要大量臨床研究驗(yàn)證。