超聲評估癌癥患者PICC相關(guān)性血栓的研究進(jìn)展

蔡苗苗，徐佳怡，呂 璇，水麗敏，陳麗波*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 超聲醫(yī)學(xué)科，吉林 長春130033;2.吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 放射醫(yī)學(xué)2018級)

臨床常采用經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管(PICC)建立靜脈通路，作為一種長期靜脈化療導(dǎo)管在癌癥患者中得到廣泛應(yīng)用，避免了反復(fù)穿刺帶來的痛苦，病人在接受治療時(shí)的耐受性提高。PICC多采用seldinger穿刺法，由導(dǎo)絲將靜脈導(dǎo)管經(jīng)外周靜脈引入上腔靜脈或鎖骨下靜脈。研究發(fā)現(xiàn)置管患者極易發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性血栓(CRT)，這不僅會(huì)縮短導(dǎo)管使用時(shí)間，增加非計(jì)劃拔管率，嚴(yán)重者可致肺栓塞的發(fā)生，是臨床不容忽視的最常見的非感染性并發(fā)癥[1-4]。CRT是由于導(dǎo)管在外周靜脈內(nèi)走行、肢體活動(dòng)、導(dǎo)管尖端移位直接引起血管內(nèi)膜機(jī)械損傷以及患者自身疾病狀態(tài)等多種因素作用，使所在的血管內(nèi)壁或?qū)Ч芨奖谛纬裳龎K，屬于靜脈血栓栓塞癥的一種特殊類型[5-6]。多普勒超聲檢查可以準(zhǔn)確評估CRT的有無及進(jìn)展，為患者的后續(xù)治療提供指導(dǎo)意義。

1 癌癥患者PICC相關(guān)性血栓的分類及臨床特點(diǎn)

1.1 導(dǎo)管相關(guān)性血栓的分類

PICC常引起上肢靜脈血栓形成，根據(jù)累及靜脈的范圍分為淺靜脈血栓(SVT)和深靜脈血栓(DVT)。根據(jù)超聲發(fā)現(xiàn)血栓形成的具體位置可將導(dǎo)管相關(guān)性血栓分為3種：(1)血管附壁血栓，即附著在目標(biāo)靜脈壁上的血栓；(2)導(dǎo)管周圍鞘，即僅黏附在導(dǎo)管表面的血栓；(3)混合性血栓，即帶有導(dǎo)管黏附袖狀血栓的靜脈壁血栓[7-8]。根據(jù)有無臨床表現(xiàn)可將CRT分為有癥狀血栓及無癥狀血栓，無癥狀血栓可被視為PICC置管后的應(yīng)激結(jié)果。值得注意的是導(dǎo)管相關(guān)性血栓可發(fā)生在單條或多條靜脈內(nèi)，最常受累的是鎖骨下靜脈[9]。

1.2 導(dǎo)管相關(guān)性血栓的臨床特點(diǎn)

一項(xiàng)前瞻性研究[10]發(fā)現(xiàn)使用PICC而不是CVC的深靜脈血栓發(fā)生率更高，這可能與上肢靜脈相對于頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈管徑較小有關(guān)。近期有研究發(fā)現(xiàn)PICC會(huì)使D-二聚體增高，導(dǎo)致并發(fā)下肢深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍[11]。以往關(guān)于PICC相關(guān)性血栓發(fā)病機(jī)制的研究多從Virchow三要素進(jìn)行分析。目前認(rèn)為CRT是由多種因素和途徑引起的，包括血栓形成的外源性和內(nèi)源性途徑。導(dǎo)管作為血管內(nèi)異物，直接激活XII因子，由XIIa因子引發(fā)血栓被認(rèn)為是血栓形成的外源性途徑。由于血管壁損傷和化療藥物引起的血管內(nèi)皮損傷，暴露的血小板組織因子和VIIa因子形成復(fù)合物，激活凝血系統(tǒng)并最終導(dǎo)致血栓形成，這是參與PICC相關(guān)上肢靜脈血栓的內(nèi)源性通路。

Itkin[12]等進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明超過75%的置管病人通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)血栓，臨床上大多數(shù)CRT是無癥狀的。Chen[13]等研究發(fā)現(xiàn)CRT在肺癌患者中的發(fā)生率為7.35%，由于此研究只評估了癥狀性CRT，因此可能低估了其在肺癌患者中的實(shí)際發(fā)生率。及時(shí)發(fā)現(xiàn)無癥狀血栓并采取積極治療有著更加重要的臨床意義，一項(xiàng)基于多普勒超聲檢查的前瞻性研究表明在PICC置入后每周定期進(jìn)行多普勒篩查可以減少癥狀性血栓的發(fā)生[14]。

2 癌癥患者CRT形成的危險(xiǎn)因素

2.1 患者相關(guān)因素

癌癥患者由于疾病進(jìn)展可導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)管相關(guān)性血栓往往是多個(gè)危險(xiǎn)因素疊加的結(jié)果。研究表明年齡>60歲、BMI>25 kg/m2、糖尿病和使用氟尿嘧啶或依托泊苷化療的晚期癌癥患者是CRT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，非O血型、甘油三酯水平高與血栓形成顯著相關(guān)[9，15-16]。與之前研究結(jié)果不同的是有學(xué)者發(fā)現(xiàn)BMI>25 kg/m2會(huì)影響血栓發(fā)生率，但不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。Haddad[18]等進(jìn)行的病例對照研究證明非O血型不是導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成的危險(xiǎn)因素，所以血型與CRT的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。一項(xiàng)縱向觀察性研究發(fā)現(xiàn)[19]采用ECOG 系統(tǒng)評價(jià)體力狀態(tài)(PS)，評分越高的患者體內(nèi)平衡越差，越容易并發(fā)靜脈血栓。

2.2 導(dǎo)管相關(guān)因素

導(dǎo)管直徑是血栓形成的危險(xiǎn)因素，研究證明[17，20]導(dǎo)管外徑與靜脈內(nèi)徑比值>45% 的患者發(fā)生CRT的可能性要高13倍。因此在置管前對目標(biāo)靜脈進(jìn)行超聲評估可有效降低置管后血栓發(fā)生率。因?qū)Ч芪恢貌划?dāng)會(huì)增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，置管后需常規(guī)拍胸片確定導(dǎo)管尖端位置。研究表明[5]導(dǎo)管尖端位于上腔靜脈中下1/3或腔靜脈與右心房交界處是最佳位置，尖端位于SVC的上1/3在可接受范圍。若出現(xiàn)導(dǎo)管尖端錯(cuò)位則需重新定位。PICC作為一種在實(shí)施過程中存在風(fēng)險(xiǎn)的介入性手術(shù)，必須正確使用肝素和氯化鈉溶液進(jìn)行沖封管維護(hù)。

2.3 操作相關(guān)因素

Laursen[21]等人的薈萃分析證實(shí)了與“盲法”穿刺相比，超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)下的靜脈穿刺血栓發(fā)生率更低。研究者對發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性血栓的癌癥患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)置管靜脈的選擇與血栓形成有關(guān)，靜脈深度大于1.07 cm或小于0.57 cm時(shí)血栓發(fā)生率較高。因貴要靜脈管徑粗、靜脈瓣少，是PICC置入的首選靜脈，其次是肱靜脈[22-24]。Bonizzoli[10]等的研究結(jié)果支持這一觀點(diǎn)，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)多數(shù)血栓事件發(fā)生在插入后的第二周，左側(cè)貴要靜脈血栓的發(fā)生率明顯高于右側(cè)。由專業(yè)人員進(jìn)行PICC操作可降低血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，延長導(dǎo)管留置時(shí)間。建議操作者應(yīng)具有2 年以上的靜脈通路經(jīng)驗(yàn)和在靜脈穿刺中心護(hù)理方面的能力，通過觀察、協(xié)助手術(shù)后至少連續(xù)三次成功置入導(dǎo)管[25]。

3 超聲在導(dǎo)管相關(guān)性靜脈血栓評價(jià)中的應(yīng)用進(jìn)展

3.1 超聲對CRT的診斷價(jià)值

超聲檢查不僅能及時(shí)快速發(fā)現(xiàn)血栓，還能評價(jià)PICC管位置及走行情況，監(jiān)測治療效果。首選加壓超聲聯(lián)合彩色多普勒于置管處沿靜脈走行追蹤至近心端，正常置管后可見導(dǎo)管在血管內(nèi)呈現(xiàn)出規(guī)整的平行線樣高回聲，切面呈套環(huán)征。PICC相關(guān)性上肢靜脈血栓的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①管腔內(nèi)可見實(shí)性回聲，靜脈管腔不能被探頭壓癟；②血管頻譜異常，隨呼吸運(yùn)動(dòng)無變化或擠壓肢體遠(yuǎn)側(cè)血流不增加；③血栓慢性期管腔內(nèi)出現(xiàn)強(qiáng)回聲纖維條索,管壁增厚,管徑變窄。對于難以做出準(zhǔn)確診斷的微小血栓，可對比檢查雙側(cè)上肢靜脈血流頻譜變化情況。

結(jié)合超聲圖像表現(xiàn)，將導(dǎo)管相關(guān)性血栓栓塞程度分為5級[26-27]:Ⅰ級:狹窄的血管橫斷面在1%-30%之間，以孤立型小團(tuán)塊低回聲為主；Ⅱ級:血管橫斷面狹窄31%-50%，在靜脈腔內(nèi)可見單處或多處血栓形成，彩色多普勒示血流較通暢；Ⅲ級:血管橫截面積狹窄51%-70%，CDFI示血流中存在渦流；Ⅳ級:血管橫斷面狹窄71%-99%，靜脈內(nèi)可見大片狀血栓融合，僅見部分血流信號；Ⅴ級：靜脈閉塞，無血流信號通過。通過對接受PICC置管的腫瘤患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)在導(dǎo)管相關(guān)性血栓中以Ⅰ、Ⅱ級為主，占88.89%[28]。等級越高，靜脈栓塞程度越嚴(yán)重，所以超聲監(jiān)測實(shí)現(xiàn)CRT的早期診斷尤為重要。

3.2 超聲新技術(shù)

對于臨床懷疑PICC相關(guān)性血栓但常規(guī)超聲不能確診的患者可進(jìn)一步行超聲造影(CEUS)檢查。CEUS是一項(xiàng)新型無創(chuàng)性微循環(huán)血管造影技術(shù)，無須擔(dān)憂因按壓力度不當(dāng)致栓子發(fā)生脫落的風(fēng)險(xiǎn)。CEUS依據(jù)管腔內(nèi)出現(xiàn)造影劑充盈缺損(伴或不伴微泡流動(dòng)速度減慢)的灌注特征可明確血栓形成的部位。PICC導(dǎo)管與外周靜脈同步造影對發(fā)現(xiàn)管周血栓有極大優(yōu)勢，若導(dǎo)管周邊存在充盈缺損，而管腔內(nèi)造影劑信號逐步增強(qiáng)且靜脈內(nèi)微泡流動(dòng)迅速，則可準(zhǔn)確診斷為附管血栓[29]。除此之外，CEUS在各種血管疾病的介入療效評估中獲得了理想效果。

由于D-二聚體檢測的特異性較低，人們廣泛尋找靜脈血栓栓塞的替代或附加生物標(biāo)志物。Knut[30]等研究發(fā)現(xiàn)，血栓形成患者和健康人血漿中幾種促炎介質(zhì)的水平有顯著差異：MMP-8(基質(zhì)金屬蛋白酶-8)、HGF(肝細(xì)胞生長因子)、P-選擇素和VCAM-1(血管細(xì)胞黏附分子-1)。雖然已經(jīng)開發(fā)了許多生物標(biāo)志物，但可溶性P-選擇素具有更高的特異性，可作為靜脈血栓分子成像的靶點(diǎn)。

活體器官聲學(xué)特性差異較小，超聲圖像質(zhì)量受到對比度差的限制，超聲微泡(MBs)造影劑的開發(fā)和使用極大地彌補(bǔ)了這一不足。靶向超聲微泡系統(tǒng)可以反映病變組織在分子基礎(chǔ)方面的變化，其在血栓診斷與治療方面的應(yīng)用成為當(dāng)代研究的熱點(diǎn)。Alina[31]等發(fā)現(xiàn)一種新型用于靜脈血栓超聲分子成像的功能化載體褐藻糖膠MBs。與陰離子羧甲基化右旋糖酐MBs相比，褐藻糖膠MBs在靜脈切應(yīng)力下與人活化血小板表達(dá)的P-選擇素特異性結(jié)合，能夠靶向血栓。此外，研究者首次觀察到定位于血栓中的褐藻糖膠MBs可被破壞性脈沖破壞，這表明抗栓或纖溶藥物可以被摻入褐藻糖膠MBs中，這些超聲破裂的靶向MBs可以在血栓部位局部輸送藥物，在提高溶栓效率的同時(shí)減少出血并發(fā)癥，是一種新的有前途的治療系統(tǒng)[32]。

目前，國際上有學(xué)者首次將雙配體修飾的納米粒子(nanoparticles，NPs)用于血栓雙模式分子成像，利用多巴胺包埋兩個(gè)同時(shí)結(jié)合活化血小板上整合素αⅡbβ3和P-選擇素的多肽，以增強(qiáng)納米顆粒對血栓的靶向性。不僅在高血流切應(yīng)力下有利于NPs與血栓的特異性和穩(wěn)定性結(jié)合以實(shí)現(xiàn)血栓的早期診斷，而且在血栓形成的中晚期，由于P-選擇素的持續(xù)高表達(dá)和血小板滾動(dòng)速度的降低更有利于NPs與血栓的結(jié)合[33]。另一方面，這些納米粒子具有同時(shí)包裹溶栓藥物的潛力，為診療一體化提供了一種新的方法。

4 問題與展望

PICC的臨床應(yīng)用在接受化療的癌癥人群中越來越受歡迎，但是不同研究報(bào)告的 PICC 相關(guān)靜脈血栓的發(fā)生率存在顯著差異，這可能與缺乏高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)研究和樣本量較小有關(guān)。癌癥患者置管后靜脈血栓的發(fā)生率是否與惡性腫瘤的種類、部位、分期等因素有關(guān)的研究甚少，未來可增加樣本量進(jìn)一步深入研究。對于存在非常嚴(yán)重的肢體癥狀，不能耐受探頭按壓或者存在血管畸形的患者，推薦使用CEUS檢查。超聲造影不僅可以診斷PICC置管術(shù)后管周及管內(nèi)血栓情況，還可以顯示側(cè)支血管形成情況，但無法判斷側(cè)支血管是否為新生血管。隨著分子影像學(xué)的發(fā)展，靶向超聲微泡不僅在血栓的早期診斷中發(fā)揮著獨(dú)特優(yōu)勢，而且提供了一種新的治療途徑。未來應(yīng)通過改進(jìn)微泡化學(xué)組成及性能以延長微泡在靶器官中停留的時(shí)間，從而提髙其在溶栓治療窗上的操作時(shí)間。