急性腎損傷相關(guān)生物標(biāo)志物的臨床研究進(jìn)展

郭 嬙，王 帥，霍鵬飛，趙忠?guī)r

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

急性腎損傷(AKI)是ICU的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，是一種與眾多不良預(yù)后相關(guān)的臨床疾病。2017 年急性疾病質(zhì)量倡議(ADQI)提出的急性腎臟病(AKD)新定義將 AKI、AKD、慢性腎臟病(CKD)視為同一疾病的不同階段[1]。AKI的早期診斷對(duì)制定確切的治療至關(guān)重要，可以減少腎臟替代治療并降低死亡率。目前臨床主要應(yīng)用肌酐(Cre)以及腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)進(jìn)行腎臟功能的診斷和評(píng)估，現(xiàn)將一些腎臟相關(guān)生物標(biāo)志物的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)功能標(biāo)志物

1.1 肌酐

肌酐是目前臨床上常用的檢測(cè)腎功能的指標(biāo)，但由于GFR下降至正常的50%以下時(shí)Cre才顯著升高[2]，Cre升高并超過(guò)正常范圍時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率已明顯受損，表明已發(fā)生腎實(shí)質(zhì)損害[3]。并且肌酐受多種因素影響，使用血肌酐作為腎功能判斷標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)延遲AKI的識(shí)別[4]。

1.2 尿素

尿素是蛋白質(zhì)在體內(nèi)代謝的產(chǎn)物，主要經(jīng)過(guò)腎臟排出體外，可用于評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)功能。但尿素濃度受很多腎外因素的影響[5]。因此，尿素作為評(píng)估腎臟功能的標(biāo)志物之一，其準(zhǔn)確性和敏感性均欠佳。

1.3 胱抑素C(Cys C)

Cys C作為一種腎小球?yàn)V過(guò)的生物標(biāo)記，是一種大小為13 kDa的低分子量蛋白質(zhì)。Cys C被認(rèn)為是血清肌酐評(píng)估GFR的潛在替代方法。Cys C無(wú)組織學(xué)特異性，在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生恒定，不受年齡、性別、飲食和肌肉容積等因素的影響[6]。當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)功能損害越大，Cys C的升高越顯著，因此對(duì)預(yù)測(cè)急性腎損傷的發(fā)生具有較高準(zhǔn)確度[7]。Shlipak等人的研究提供了證據(jù)表明使用Cys C可以改善估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)在風(fēng)險(xiǎn)分類中的作用，基于Cys C測(cè)量的eGFR方程可用于檢測(cè)增加的不良結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)，而基于肌酐的eGFR計(jì)算未檢測(cè)到這些風(fēng)險(xiǎn)[8]。

1.4 β2-微球蛋白

β2-微球蛋白于1964年首次在患有Wilson病或鎘中毒的受試者的尿液中發(fā)現(xiàn)。它是一種分子量為100的氨基酸蛋白質(zhì)，分子量相對(duì)較小(11,800 Da)[9]。有研究評(píng)估了β2-微球蛋白作為新型生物標(biāo)志物是否可以改善中高危患者的急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明β2-微球蛋白在預(yù)測(cè)包括腎功能衰竭在內(nèi)的預(yù)后方面，β2-微球蛋白相比血清肌酐對(duì)于評(píng)估GFR具有優(yōu)勢(shì)[10]。

1.5 不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)和對(duì)稱二甲基精氨酸(SDMA)

ADMA參與腎臟纖維化的病理過(guò)程[11]。McDermott提供的證據(jù)表明，SDMA主要通過(guò)腎臟排泄消除，而ADMA主要通過(guò)代謝消除。來(lái)自Kielstein等人的薈萃分析證實(shí)SDMA是腎功能的內(nèi)源性標(biāo)志，通過(guò)肌酐或菊粉清除率評(píng)估，血漿SDMA水平與腎小球?yàn)V過(guò)率高度相關(guān)[12]。有證據(jù)表明，腎臟狀態(tài)可能直接影響ADMA水平[13]。但體內(nèi)ADMA和SDMA水平升高是否受其他因素影響以及在急性腎損傷患者中的敏感度還需進(jìn)一步研究。

1.6 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23(FGF-23)

FGF-23是由骨細(xì)胞釋放的有效磷酸激素，與調(diào)節(jié)體內(nèi)磷酸鹽和維生素D平衡密切相關(guān)，在30名AKI患者參與的研究中發(fā)現(xiàn)，即使在調(diào)整年齡和血清肌酐等差異后，入組的患者FGF-23水平升高與更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)或需要腎臟替代治療相關(guān)[14]。

2 評(píng)估腎小管功能的生物標(biāo)志物

2.1 血清視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)

RBP是一種小分子量蛋白質(zhì)，正常人中尿RBP水平極低。有研究證明RBP是敏感的反映腎臟近曲小管損傷的指標(biāo)[15]。在Bagshaw的研究中指出，發(fā)現(xiàn)與非AKI對(duì)照組相比，AKI患者的尿RBP顯著增加。然而，RBP水平無(wú)法區(qū)分腎前性 AKI 和急性腎小管壞死引起的AKI[16]。

2.2 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)

NGAL是最近被密切關(guān)注的可評(píng)估早期腎臟損傷和腎功能預(yù)后的標(biāo)志物之一。在臨床研究中確定NGAL是在急性腎損傷后短期內(nèi)即可發(fā)生變化的指標(biāo)之一，在AKI早期，NGAL蛋白即可高表達(dá)于增殖和再生的腎小管上皮細(xì)胞，提示其處于修復(fù)過(guò)程中。在AKI患者中，尿液或血漿中NGAL的濃度以與腎臟損害程度成比例的依賴性方式迅速升高。尿NGAL主要來(lái)源于遠(yuǎn)端腎單位，由于近端腎小管損傷而無(wú)法重吸收，以致尿液中NGAL濃度增加。血漿NGAL來(lái)源于受損的腎臟以及腎外器官，在AKI患者中NGAL濃度先于血漿肌酐濃度升高[17]。

2.3 腎損傷分子-1(KIM-1)

KIM-1是一種1型跨膜糖蛋白，其基因或蛋白在健康的腎臟或尿液中無(wú)法檢測(cè)到，但在缺血或毒性損傷后去分化的近端小管細(xì)胞的頂端膜中以很高的水平迅速表達(dá)[18]。KIM-1水平與腎小球?yàn)V過(guò)率下降和腎臟損害顯著相關(guān)[19]。KIM-1升高會(huì)在腎損傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，這種生物標(biāo)志物的潛在優(yōu)勢(shì)包括其對(duì)缺血性腎損傷的明顯特異性以及快速測(cè)定的可用性。

2.4 白細(xì)胞介素-18(IL-18)

IL-18是一種促炎細(xì)胞因子，可以作為免疫調(diào)節(jié)劑，與許多自身免疫性疾病、缺血性心肌病、代謝紊亂、膿毒血癥等多種疾病相關(guān)[20]。IL-18可參與腎損傷和修復(fù)過(guò)程[21]。一項(xiàng)研究通過(guò)分析來(lái)自3個(gè)國(guó)家的11項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，得出結(jié)論為尿液IL-18有望作為預(yù)測(cè)急性腎損傷的生物標(biāo)志物，但只有中等的診斷價(jià)值[22]。但對(duì)于腎小管損傷，IL-18尿濃度的增加發(fā)生得相對(duì)較快，在最初的6小時(shí)內(nèi)觀察到尿液濃度增加，峰值出現(xiàn)在12～18小時(shí)之間[23]。

2.5 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)

NAG不能被腎小球?yàn)V過(guò)，只能通過(guò)腎小管排出。腎小管細(xì)胞受損時(shí)，尿中NAG水平升高[24]。在一項(xiàng)研究中，對(duì)入住ICU的1084名成人危重病患者評(píng)估了在重癥監(jiān)護(hù)室入院時(shí)測(cè)量的NAG在急性腎損傷檢測(cè)和預(yù)后預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用。雖然NAG在反映腎小管損傷方面很敏感，但其對(duì)急性腎損傷的特異性有限[25]。

2.6 尿調(diào)節(jié)蛋白(Uromodulin)

尿調(diào)節(jié)蛋白主要由腎小管髓袢升支上皮細(xì)胞合成[26]。在Dominik Steubl的研究中，對(duì)426名個(gè)體進(jìn)行評(píng)估得出結(jié)論，當(dāng)腎功能的常規(guī)生物標(biāo)志物(均為腎小球?yàn)V過(guò)的標(biāo)志)仍在正常范圍內(nèi)時(shí)，它可以識(shí)別慢性腎病的早期階段[27]。

2.7 肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)

L-FABP是一種14 kDa蛋白，在正常及患病的腎臟中均可表達(dá)，主要用于調(diào)節(jié)脂肪酸的代謝和細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸[28]。目前尚不清楚尿液中的L-FABP是否可以比傳統(tǒng)的臨床可用標(biāo)志物更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)敗血癥引起的AKI的嚴(yán)重程度[29]。Doi等人對(duì)145例在重癥監(jiān)護(hù)病房入院時(shí)被診斷為急性腎損傷的感染性休克患者進(jìn)行了分析。非存活者的尿L-FABP水平明顯高于存活者[30]。

3 結(jié)論

在ICU中，AKI往往有著高發(fā)生率以及嚴(yán)重不良后果，能否及時(shí)診治該疾病對(duì)于患者預(yù)后具有重要意義。而肌酐、尿素作為目前主要的用于評(píng)估腎臟功能的指標(biāo)，對(duì)于AKI的診斷具有滯后性，且受到多種因素影響。因此為了更早地識(shí)別腎臟損傷、判斷損傷嚴(yán)重程度和評(píng)估預(yù)后，腎臟損傷生物學(xué)標(biāo)志物研究顯著增加。目前已知的一些新型標(biāo)志物對(duì)于早期診斷、評(píng)估預(yù)后等均有各自優(yōu)缺點(diǎn)。而越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合多種標(biāo)志物能夠明顯提高早期腎功能監(jiān)測(cè)的靈敏性及特異性。但尚需要大樣本量的研究進(jìn)行完善，形成標(biāo)準(zhǔn)體系以便臨床醫(yī)師更加及時(shí)準(zhǔn)確地對(duì)AKI患者做出臨床決策。