腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)護(hù)理研究進(jìn)展*

白 敏 綜述，伍 青 審校

(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，重慶 400030)

腫瘤治療已進(jìn)入免疫治療時(shí)代，近年來(lái)，各瘤種在免疫治療上相繼取得重大進(jìn)展，但并非所有腫瘤患者都可從免疫治療中獲益[1]。對(duì)于淋巴瘤等血液系統(tǒng)腫瘤，免疫治療效果較好，而對(duì)于肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等實(shí)體瘤，目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)作為單一療法給藥時(shí)，超過(guò)50%的患者對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)[2]。兩種ICIs聯(lián)合治療、ICIs聯(lián)合抗血管藥物治療、ICIs聯(lián)合化療、免疫單藥治療這4種免疫治療模式的出現(xiàn)，給臨床實(shí)踐帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)，其中腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的管理成為了當(dāng)前討論的熱點(diǎn)[3]。腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)將延長(zhǎng)患者治療時(shí)間，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，給患者造成不同程度的身心痛苦[4]。在進(jìn)行腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理時(shí)，護(hù)理人員應(yīng)遵循“預(yù)防為主、早期干預(yù)、個(gè)體化管理、身心結(jié)合、全程隨訪”的護(hù)理整體原則，在免疫治療過(guò)程中對(duì)患者進(jìn)行有效評(píng)估，及時(shí)發(fā)現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)癥狀，協(xié)助臨床醫(yī)生采取有效措施進(jìn)行相應(yīng)處理。本文將分別從皮膚毒性、胃腸毒性、肝毒性、內(nèi)分泌毒性、肺毒性幾方面闡述了免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的護(hù)理要點(diǎn)，旨在為臨床護(hù)理工作提供借鑒。

1 皮膚毒性護(hù)理

皮膚毒性在采用ICIs治療過(guò)程中的發(fā)生率為30%～50%[5]，其中最常見(jiàn)的是皮疹[6-8]和瘙癢[9-10]。致命性皮膚毒性包括Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥、伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹[11-12]。皮膚毒性發(fā)生較早，治療開(kāi)始后的3～10周即可出現(xiàn)，其治療療程也較為短暫，5～6周可痊愈。對(duì)于1～2級(jí)皮膚毒性，建議繼續(xù)ICIs治療，同時(shí)局部使用潤(rùn)膚劑或抗組胺藥物，必要時(shí)使用糖皮質(zhì)激素治療；對(duì)于3級(jí)皮膚毒性，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)相關(guān)指南推薦暫停ICIs治療，加用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素及潑尼松等藥物對(duì)癥治療，同時(shí)請(qǐng)皮膚科會(huì)診，必要時(shí)行實(shí)驗(yàn)室檢查及活檢[13]。

1.1皮疹及瘙癢護(hù)理要點(diǎn) (1)保持皮膚的清潔和濕潤(rùn)，常規(guī)溫水清潔皮膚，忌用堿性肥皂擦洗；使用無(wú)乙醇、無(wú)刺激的保濕潤(rùn)膚霜順著毛發(fā)生長(zhǎng)的方向涂抹直至完全吸收[14]，每天2～3次，可減少毛囊炎的發(fā)生；勤剪指甲，避免抓破皮膚引起繼發(fā)感染；穿全棉內(nèi)衣褲，減少對(duì)皮膚的刺激。(2)忌吃刺激、辛辣食物，飲食宜清淡易消化。(3)瘙癢時(shí)可局部外用清涼劑(如：薄荷)或布類(lèi)物品冷敷或輕拍局部皮膚緩解不適[14]。(4)外出時(shí)避免陽(yáng)光照射，采取遮陽(yáng)傘、太陽(yáng)帽等防曬措施。(5)可遵醫(yī)囑予以抗組胺類(lèi)藥物口服治療，用爐甘石洗劑、莫匹羅星軟膏外涂皮膚患處[15]，臉部可使用壓縮面膜濕敷金銀花水于皮膚瘙癢處[16]。(7)觀察用藥后皮疹變化情況，停用一切可疑致敏藥物。

1.2Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥護(hù)理要點(diǎn) 該癥狀主要表現(xiàn)為全身彌漫性、融合性紅斑、水皰、大皰，尼氏征陽(yáng)性。受外力擠壓后，大皰可破裂形成深紅色糜爛面，狀似燙傷樣創(chuàng)面[17-18]。由于失去物理屏障，患者易受細(xì)菌和真菌感染，最終可因敗血癥而死亡，其護(hù)理要點(diǎn)：(1)選用生理鹽水或抗菌劑[19]，以沖洗、點(diǎn)蘸式清洗皮膚，0.5%聚維酮碘消毒液、1∶8000高錳酸鉀溶液、3%硼酸水等消毒患處[20]。(2)全身皮膚完好者建議采用油性潤(rùn)膚劑直接噴灑皮膚，如50%凡士林和50%液狀石蠟制劑。(3)大皰表皮松動(dòng)未脫落者可保留皰皮，起到生物敷料的作用；對(duì)于已壞死、脫落并粘貼在創(chuàng)面上的表皮，可移除的直接移除，不易移除的用滅菌剪刀剪掉[20-21]。(4)小水皰及滲液少的水皰待其自然吸收，不做特殊處理。直徑大于2 cm、充滿(mǎn)液體的大水皰，常規(guī)消毒后用5～20 mL無(wú)菌注射器低位抽吸皰液，并送皰液行細(xì)菌和真菌培養(yǎng)[22-23]。抽吸皰液后，為防止再次損傷，可使用非黏性敷料覆蓋保護(hù)，如水膠體油紗。(5)銀離子抗菌敷料[24]等外用抗菌劑可用于表皮剝脫處使用；對(duì)糜爛創(chuàng)面可采用泡沫敷料、水膠體敷料等覆蓋，以保持創(chuàng)面溫濕度適宜，有利于創(chuàng)面修復(fù)；對(duì)于剝脫面積較大部位，采用暴露療法，如紅外線、電磁波頻譜照射治療，促進(jìn)皮損處皮膚干燥。(6)病情嚴(yán)重者，遵醫(yī)囑早期給予大劑量糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白[25]等治療。

2 胃腸毒性護(hù)理

腹瀉和結(jié)腸炎是ICIs治療的常見(jiàn)胃腸毒性反應(yīng)，其中腹瀉的發(fā)生率為9.47%，3級(jí)及以上腹瀉發(fā)生率為0.59%；結(jié)腸炎發(fā)生率為1.24%，約1/3結(jié)腸炎為3級(jí)及以上[6]。胃腸毒性常出現(xiàn)在治療后5～10周[26]，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)抑制劑導(dǎo)致的胃腸毒性可發(fā)生于治療中的任意時(shí)間，甚至治療結(jié)束后數(shù)月；程序性死亡因子-1(PD-1)及其配體(PD-L1)抑制劑的胃腸毒性多發(fā)生于用藥后的5～10周[11,27]。以上兩類(lèi)藥物聯(lián)合使用會(huì)使胃腸毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，且時(shí)間提前[28]。對(duì)于無(wú)癥狀的1級(jí)腹瀉患者，可繼續(xù)用藥；對(duì)于嚴(yán)重腹瀉或持續(xù)2級(jí)以上腹瀉患者，暫停ICIs治療，并進(jìn)行相關(guān)的診斷性檢查、對(duì)癥治療及激素治療[13]。

護(hù)理要點(diǎn):(1)評(píng)估患者腹瀉發(fā)生時(shí)間、糞便性狀、腹瀉次數(shù)和量、氣味和顏色，以及有無(wú)腹痛及疼痛部位，有無(wú)惡心嘔吐、發(fā)熱等伴隨癥狀，有無(wú)口渴、疲乏無(wú)力等失水表現(xiàn)，嚴(yán)重者遵醫(yī)囑停止免疫治療。(2)為患者提供個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案，指導(dǎo)患者進(jìn)食色香味俱全的高蛋白、高熱量食物，適量飲水，記錄飲食情況。腹瀉嚴(yán)重者根據(jù)病情和醫(yī)囑，給予禁食，或進(jìn)食流質(zhì)、半流質(zhì)或軟食，并遵醫(yī)囑補(bǔ)液。(3)指導(dǎo)患者進(jìn)行肛周皮膚護(hù)理，便后溫水清洗或使用吸水性強(qiáng)的軟紙擦拭。若肛周皮膚紅腫，可局部涂凡士林或護(hù)臀霜保護(hù)皮膚，或高錳酸鉀溶液坐浴。(4)癥狀較輕患者適當(dāng)休息，重型患者臥床休息，減輕腸蠕動(dòng)和腸痙攣。若行藥物保留灌腸，宜在晚睡前，囑患者排便后進(jìn)行，取左側(cè)臥位、低壓灌腸。(5)長(zhǎng)期腹瀉可致水電解質(zhì)失衡、結(jié)腸炎、腸穿孔等并發(fā)癥，加強(qiáng)病情觀察和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè)；指導(dǎo)家屬輔助患者完成各項(xiàng)日?；顒?dòng)，預(yù)防跌倒；若腹瀉持續(xù)加重，遵醫(yī)囑予以止瀉藥物。某些止瀉藥有致腸麻痹的風(fēng)險(xiǎn)，注意觀察用藥后患者排氣、排便、腹脹情況，及時(shí)處理。

3 肝臟毒性護(hù)理

低于5%的患者會(huì)出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝炎，其主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶和(或)谷草轉(zhuǎn)氨酶水平升高，伴或不伴有膽紅素水平升高，一般無(wú)特征性臨床表現(xiàn)，有時(shí)伴有發(fā)熱、疲乏、食欲下降等非特異性表現(xiàn)。膽紅素水平升高時(shí)可出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染、茶色尿等。肝臟毒性通常出現(xiàn)在治療開(kāi)始后7周[26]。ICIs相關(guān)的肝臟損害患者預(yù)后較好，大多數(shù)患者停止ICIs治療后可自行緩解，少數(shù)患者出現(xiàn)肝衰竭。1級(jí)肝臟毒性患者可繼續(xù)ICIs治療；2級(jí)肝臟毒性患者需暫停ICIs治療，使用潑尼松緩解癥狀；3級(jí)以上肝臟毒性患者，建議永久停用ICIs治療[13]。

護(hù)理要點(diǎn):(1)嚴(yán)格掌握用藥指征，進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，對(duì)容易引起肝臟毒性的藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)[29]。治療前查看患者肝功能檢查結(jié)果，確保安全用藥。一旦確診為藥物性肝炎，立即停止使用相關(guān)藥物，若原發(fā)病嚴(yán)重而不能完全停用藥物，應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。(2)用藥過(guò)程中注意觀察患者皮膚、鞏膜是否有黃染，是否有食欲減退、惡心、嘔吐、厭油膩等消化道癥狀，是否有皮膚瘙癢等。如出現(xiàn)上述情況，立即告知醫(yī)生，并密切監(jiān)測(cè)肝功能情況，盡早進(jìn)行對(duì)癥治療。(3)癥狀明顯時(shí)或起病初期囑患者臥床休息，以促進(jìn)肝臟血液循環(huán)，有利于肝臟恢復(fù)。穩(wěn)定好轉(zhuǎn)期可適當(dāng)活動(dòng)，保持生活規(guī)律。(4)保持皮膚完整性，可溫水清洗皮膚，避免使用堿性刺激物擦洗，選擇棉質(zhì)寬松衣物，剪短指甲，避免抓破皮膚。(5)肝功能受損時(shí)，會(huì)出現(xiàn)糖原合成減少，蛋白質(zhì)、脂肪代謝障礙。合理飲食可改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，促進(jìn)肝細(xì)胞再生修復(fù)。指導(dǎo)患者遵循“高熱量、高纖維素、低脂、易消化清淡飲食”原則，穩(wěn)定期進(jìn)高蛋白飲食，重癥肝損害期嚴(yán)格限制蛋白攝入，以防肝性腦病發(fā)生。(6)杜絕濫用藥物或再次用藥不當(dāng)造成新的肝損害[30]。

4 內(nèi)分泌毒性護(hù)理

ICIs相關(guān)內(nèi)分泌毒性主要包括垂體炎和甲狀腺功能障礙，可累及腎上腺、胰腺等內(nèi)分泌器官，引起原發(fā)性腎上腺功能不全和糖尿病，常發(fā)生在免疫治療開(kāi)始后9周(5～36周)[31]。研究表明，約5%接受ICIs治療的惡性腫瘤患者可能會(huì)出現(xiàn)不同級(jí)別內(nèi)分泌紊亂[32]，與Ipilimumab(CTLA-4抑制劑)聯(lián)合會(huì)導(dǎo)致發(fā)病率增加[33]。其中，最常見(jiàn)的是甲狀腺功能減低(6%)和甲狀腺功能亢進(jìn)(2.8%)。無(wú)明顯癥狀的1級(jí)內(nèi)分泌毒性患者，可繼續(xù)ICIs治療，不需要特殊處理；癥狀明顯或2級(jí)以上內(nèi)分泌毒性患者可在醫(yī)生指導(dǎo)下繼續(xù)行ICIs治療或考慮停藥，并進(jìn)行對(duì)癥處理。內(nèi)分泌毒性導(dǎo)致腺體功能較難恢復(fù)，對(duì)于內(nèi)分泌不良反應(yīng)的治療，患者有可能需要終身服用激素[13]。

4.1甲狀腺功能減低的護(hù)理要點(diǎn) 甲狀腺功能減低患者多數(shù)表現(xiàn)為嗜睡、畏寒、體重增加、毛發(fā)脫落、便秘、抑郁等典型癥狀，癥狀較輕微。(1)對(duì)于甲狀腺功能減低患者，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患者情緒變化，有無(wú)焦慮或抑郁。(2)加強(qiáng)與患者溝通，積極引導(dǎo)其正確面對(duì)自己的負(fù)性情緒，并教患者用聽(tīng)音樂(lè)、閱讀等轉(zhuǎn)移注意力的方法排解自己情緒。同時(shí)，取得家屬理解與配合，共同應(yīng)對(duì)患者的情緒變化。(3)給予高蛋白、高維生素、低鈉、低脂飲食，保證足夠水分?jǐn)z入。

4.2甲狀腺功能亢進(jìn)的護(hù)理要點(diǎn) 甲狀腺功能亢進(jìn)患者主要表現(xiàn)為心悸、出汗、進(jìn)食、便秘和體重減少。(1)密切觀察患者用藥反應(yīng)，重點(diǎn)評(píng)估患者神志、食欲和體重、發(fā)質(zhì)與發(fā)量、是否耐受冷或熱、是否出現(xiàn)心悸、是否腹瀉或便秘、是否皮膚干燥，以及情緒或行為是否異常。(2)補(bǔ)充足夠熱量、優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，多食富含維生素食物。禁食海帶、海魚(yú)等含碘量較高的食物，不宜飲用濃茶、咖啡等刺激性飲料。(3)指導(dǎo)患者充分休息，避免過(guò)度疲勞和情緒激動(dòng)。(4)對(duì)于使用激素替代治療的患者，應(yīng)在治療前進(jìn)行相關(guān)的健康教育，指導(dǎo)患者定期復(fù)查，不可自行停藥或減量。

5 肺毒性護(hù)理

免疫相關(guān)性肺炎是一種罕見(jiàn)但有致命性威脅的嚴(yán)重不良事件，可發(fā)生于治療的任何時(shí)間，其中位發(fā)生時(shí)間為2.8個(gè)月左右，聯(lián)合治療時(shí)發(fā)病時(shí)間更早[34]。免疫相關(guān)性肺炎的臨床癥狀主要包括呼吸困難(53%)、咳嗽(35%)、發(fā)熱(12%)、胸痛(7%)，偶爾會(huì)發(fā)生缺氧且會(huì)快速惡化致呼吸衰竭[35]。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑導(dǎo)致的所有級(jí)別的肺炎發(fā)生率分別為3.6%和1.3%[36-37]，而CTLA-4抑制劑單藥治療時(shí)的發(fā)生率在1%左右[35]。與單治療相比，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑可使各級(jí)和3級(jí)以上不良事件發(fā)生率增加3倍左右[38-39]。在所有肺炎病例中，72%的患者為1～2級(jí)，但大部分的免疫相關(guān)性肺炎需要采用激素或免疫抑制治療，超過(guò)85%的患者可通過(guò)停藥和免疫抑制治療得到緩解或治愈[40]。

護(hù)理要點(diǎn):(1)評(píng)估患者肺功能基線情況和既往病史，有無(wú)肺部自身免疫性疾病(如結(jié)節(jié)病)，是否存在危及呼吸的病史(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病)及肺部感染。對(duì)于上述高危人群，應(yīng)加強(qiáng)病情監(jiān)測(cè)，提前做好干預(yù)措施。一旦懷疑藥物性肺損傷,應(yīng)立即停用相關(guān)藥物,并遵醫(yī)囑早期使用糖皮質(zhì)激素，待癥狀改善后逐漸減量[41]。(2)治療過(guò)程中，注意觀察患者生命體征，評(píng)估患者休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)的呼吸、脈搏、血氧飽和度，如早期發(fā)現(xiàn)血氧飽和度下降時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行處理。(3)對(duì)于免疫相關(guān)性肺炎患者，囑其多臥床休息，減少體力消耗；胸痛明顯者，協(xié)助取患側(cè)臥位，指導(dǎo)患者深呼吸和咳嗽時(shí)用手按壓患側(cè)，采用局部按摩或轉(zhuǎn)移注意力的方法緩解疼痛，必要時(shí)遵醫(yī)囑用止痛藥；痰液量多者，鼓勵(lì)其深呼吸，協(xié)助翻身及進(jìn)行胸部叩擊，指導(dǎo)有效咳嗽，促進(jìn)排痰；痰液黏稠不易咯出時(shí)，鼓勵(lì)多飲水，必要時(shí)給予霧化吸入；持續(xù)低流量吸氧，改善缺氧狀況。(4)指導(dǎo)患者遵醫(yī)囑按時(shí)用藥，勿自行停藥或減量。(5)對(duì)于肺炎合并呼吸衰竭患者，采用高流量鼻導(dǎo)管吸氧可有效降低氣管插管率，預(yù)防支氣管痙攣等并發(fā)癥。氧療期間，密切觀察患者精神狀態(tài)、生命體征，加強(qiáng)氣道管理，及時(shí)清除氣道分泌物，保持呼吸道通暢，最大限度預(yù)防排痰困難等并發(fā)癥。如氧療30 min后病情仍無(wú)好轉(zhuǎn)，甚至出現(xiàn)低氧血癥者，及時(shí)告知醫(yī)生，給予有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣[42]。

6 小 結(jié)

隨著免疫治療的進(jìn)展及國(guó)內(nèi)外ICIs的上市，越來(lái)越多的患者開(kāi)始接受免疫治療，由此導(dǎo)致的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)越來(lái)越多。與細(xì)胞毒性化療藥物相比，免疫抑制劑有其獨(dú)特的不良反應(yīng)及發(fā)生機(jī)制，這種獨(dú)特的作用機(jī)制又導(dǎo)致了更高的發(fā)生率和更持久的反應(yīng)。護(hù)理人員可通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行健康教育、定期評(píng)估、病情監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)新的癥狀和體征，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，提供有效的護(hù)理措施，從而保證患者安全用藥。目前，國(guó)內(nèi)外缺乏免疫治療相關(guān)的護(hù)理共識(shí)及指南。在今后的工作中，除了加強(qiáng)護(hù)理人員免疫抑制劑相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，增強(qiáng)護(hù)理人員對(duì)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的早期識(shí)別與處理能力外，還需要建立免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的護(hù)理路徑，為其護(hù)理提供科學(xué)指導(dǎo)，提高護(hù)理質(zhì)量。