吸入麻醉藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的研究進(jìn)展

張雪衛(wèi),傅強(qiáng)

(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心麻醉科，北京100089)

1842年乙醚作為吸入麻醉藥首次使用[1]，發(fā)展至今，吸入麻醉藥作為全身麻醉的常規(guī)用藥已在臨床實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用。圍手術(shù)期吸入麻醉藥公認(rèn)的作用包括使患者意識(shí)喪失、遺忘以及鎮(zhèn)痛，部分學(xué)者還認(rèn)為其具有松弛肌肉、減弱外科手術(shù)對心血管系統(tǒng)刺激的作用[2]。因此，單一吸入麻醉藥可為外科手術(shù)患者提供充分的全身麻醉。此外，吸入麻醉藥還具有起效快、患者蘇醒快且平穩(wěn)的特點(diǎn)，在現(xiàn)代醫(yī)療器械快速發(fā)展的前提下，吸入麻醉藥的使用也更為便捷，對吸入麻醉藥的濃度可進(jìn)行精確的監(jiān)測和調(diào)控。目前國際上使用的吸入麻醉藥主要有異氟烷、七氟烷和地氟烷等。吸入麻醉藥除具有麻醉特性外，也可對神經(jīng)細(xì)胞造成損傷，具有一定程度的神經(jīng)毒性[3]。但有研究認(rèn)為，吸入麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用[4-5]?，F(xiàn)就吸入麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 吸入麻醉藥的神經(jīng)保護(hù)作用

吸入麻醉藥可能對腦缺血有保護(hù)作用，在基礎(chǔ)研究中吸入麻醉藥的保護(hù)作用確切，其機(jī)制涉及多個(gè)方面：①吸入麻醉藥可降低腦代謝率，延長腦組織對缺血的耐受時(shí)間，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；②谷氨酸過度興奮所誘發(fā)的神經(jīng)元損傷是缺血性腦損傷的主要機(jī)制，吸入麻醉藥可通過抑制谷氨酸受體的活性降低谷氨酸的神經(jīng)毒性[6-7]；③細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的升高在缺血性腦損傷中也有重要作用，吸入麻醉藥可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的水平發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[8]。目前關(guān)于吸入麻醉藥保護(hù)腦缺血、腦損傷的機(jī)制正在研究中。

1.1吸入麻醉藥對腦缺血期的神經(jīng)保護(hù)作用 早在1963年就有研究表明環(huán)丙烷可增強(qiáng)大腦對短暫頸動(dòng)脈阻塞缺血的耐受性，該研究首次報(bào)道了吸入麻醉藥環(huán)丙烷具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[9]。此后大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道了吸入麻醉藥的神經(jīng)保護(hù)作用[10-11]。20世紀(jì)90年代，人們發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物的腦細(xì)胞缺血壞死是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，可延續(xù)至腦缺血后2周，由此認(rèn)為長期的腦保護(hù)效應(yīng)較短期保護(hù)效應(yīng)更為重要[12]。為了評估吸入麻醉藥對腦缺血后腦神經(jīng)的長期保護(hù)效應(yīng)，有研究建立了永久性缺血的大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞模型，該研究將缺血大鼠隨機(jī)分為空白對照組和1.5倍最小肺泡有效濃度異氟烷組，結(jié)果顯示，腦缺血期1.5倍最小肺泡有效濃度異氟烷組大鼠腦梗死容積小于空白對照組，但只在缺血后2 d差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，14 d時(shí)兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。該結(jié)果提示異氟烷只有短期的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，而無長期的保護(hù)效應(yīng)。而另有研究顯示，在腦缺血的50 min或80 min給予成年大鼠1.4%～1.8%最小肺泡有效濃度的異氟烷，術(shù)后14 d和28 d相較戊巴比妥鈉麻醉仍可減少腦梗死容積，改善大鼠神經(jīng)行為學(xué)功能[14]。該結(jié)果有利地支持了異氟烷可誘導(dǎo)長期的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的結(jié)論。以上兩個(gè)研究的主要區(qū)別在于前期實(shí)驗(yàn)是永久性結(jié)扎同側(cè)頸總動(dòng)脈，導(dǎo)致腦組織長期低灌注，造成慢性缺血性損傷；第二個(gè)實(shí)驗(yàn)只是暫時(shí)地阻斷頸總動(dòng)脈。因此，永久性腦缺血損傷和短暫性腦缺血損傷模型的差異性可能是導(dǎo)致不同結(jié)論的主要原因。

1.2吸入麻醉藥預(yù)處理對缺血性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用 “缺血預(yù)處理”的概念于1986年被首次提出[15]。缺血預(yù)處理即在長時(shí)間的缺血前給予短時(shí)間的缺血性干預(yù)，這種短暫的缺血性干預(yù)可減輕后續(xù)長期缺血所造成的致死性損傷。吸入麻醉藥可在多種器官中模擬缺血預(yù)處理效應(yīng)，而對缺血預(yù)處理誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用也是目前吸入麻醉藥神經(jīng)保護(hù)作用領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)[16]。有研究認(rèn)為，七氟烷預(yù)處理可能通過抑制miR-181a以及促進(jìn)X染色體連鎖凋亡抑制蛋白表達(dá)，進(jìn)而在體內(nèi)外對腦缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[17]。有文獻(xiàn)報(bào)道，吸入麻醉藥預(yù)處理的神經(jīng)保護(hù)作用具有濃度相關(guān)性，如2%的異氟烷表現(xiàn)出的神經(jīng)保護(hù)作用較其他濃度的異氟烷更顯著[18]。有研究顯示，吸入麻醉藥預(yù)處理對大腦和脊髓均有神經(jīng)保護(hù)作用，這種保護(hù)作用主要表現(xiàn)在改善新生及成年動(dòng)物的長期神經(jīng)行為學(xué)評分方面[19-20]。

1.3吸入麻醉藥后處理對缺血性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用 2003年“缺血性后處理”概念被首次提出，描述為在缺血期后的再灌注早期階段給予短時(shí)間的缺血性刺激所誘導(dǎo)的保護(hù)作用[21]。由于這種保護(hù)作用的實(shí)施不需要預(yù)測是否發(fā)生嚴(yán)重的腦缺血損傷，后處理更適用于臨床研究。后治療/后處理是臨床實(shí)踐的常規(guī)治療手段，因?yàn)榇蟛糠只颊呤窃诩膊“l(fā)生后才尋求醫(yī)療救助。

有文獻(xiàn)報(bào)道，七氟烷的神經(jīng)保護(hù)作用與防御自由基誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)[22]。此外，文獻(xiàn)證實(shí)吸入麻醉藥后處理可誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用[23]，通常這種保護(hù)作用需要在再灌注1 h內(nèi)給予吸入麻醉藥處理。研究顯示，在異氟烷、七氟烷和地氟烷的臨床相關(guān)濃度下暴露30～60 min即可產(chǎn)生保護(hù)作用[18,24]。目前吸入麻醉藥后處理產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)作用在腦缺血損傷小鼠模型中得到證實(shí)[25]。Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，異氟烷后處理可通過激活Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路減輕腦缺血再灌注損傷，該信號通路可能是吸入麻醉藥后處理保護(hù)缺血性腦損傷的作用機(jī)制之一。Hoffman等[27]對開顱手術(shù)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)在大腦動(dòng)脈阻斷期應(yīng)用地氟烷者腦區(qū)域氧飽和度的維持優(yōu)于應(yīng)用硫噴妥鈉者,但由于樣本量較小，該研究未提供術(shù)后患者的神經(jīng)行為學(xué)數(shù)據(jù)。

在臨床前模型和臨床試驗(yàn)中，吸入麻醉藥誘導(dǎo)預(yù)處理已顯示出心臟和腦保護(hù)作用[11,28]，且除某些特定特征外，吸入麻醉藥預(yù)處理誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞和神經(jīng)元保護(hù)作用的分子機(jī)制極為相似[29]。在臨床實(shí)踐中應(yīng)用吸入麻醉預(yù)處理可能是一種有前景的心臟和神經(jīng)保護(hù)策略。

2 吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性作用

近年來有研究認(rèn)為吸入麻醉藥具有神經(jīng)毒性作用，可導(dǎo)致動(dòng)物長期認(rèn)知功能障礙[30-31]。根據(jù)目前的研究結(jié)果，吸入麻醉藥誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用主要由以下3個(gè)因素決定。①暴露時(shí)期：吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性很大程度上取決于暴露時(shí)期，處于“腦發(fā)育爆發(fā)期”的神經(jīng)元最易受損[32]。“腦發(fā)育爆發(fā)期”的具體時(shí)間因物種不同差異較大。對于人類而言，該階段是指孕期的最后3個(gè)月至出生后的3年內(nèi)。突觸發(fā)生的高峰期在同一物種的不同腦區(qū)和神經(jīng)元類型之間也有較大差異。吸入麻醉藥對成年動(dòng)物的影響分為青壯年和老年兩個(gè)時(shí)期。對青壯年動(dòng)物的影響報(bào)道差異性較大，有學(xué)者認(rèn)為吸入麻醉藥可改善動(dòng)物的認(rèn)知功能[33]，但有學(xué)者認(rèn)為可導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷[34]，有報(bào)道認(rèn)為吸入麻醉藥對青壯年動(dòng)物的認(rèn)知功能無影響[35]。對老年嚙齒類動(dòng)物(≥18月齡)的研究顯示，吸入麻醉藥可不同程度地影響認(rèn)知功能[36]。②暴露時(shí)長：吸入麻醉藥誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與暴露時(shí)程的關(guān)系已在離體和在體實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證[37]。單一劑量的麻醉藥并不直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或影響神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育和分化，但吸入麻醉藥的反復(fù)使用或暴露時(shí)間較長則會(huì)增加神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[38]。目前動(dòng)物腦內(nèi)細(xì)胞的死亡與認(rèn)知功能障礙的因果關(guān)系尚無定論。③暴露濃度：動(dòng)物研究表明，吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性具有濃度依賴性，麻醉藥的濃度越高，對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的細(xì)胞分化和突觸發(fā)生的損害越嚴(yán)重[39]。

目前對吸入麻醉藥誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用機(jī)制的研究主要集中于誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[40]。細(xì)胞凋亡在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中扮演重要角色，腦發(fā)育期間有50%～70%的神經(jīng)祖細(xì)胞和神經(jīng)元發(fā)生凋亡[41]。在體和離體實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，吸入麻醉藥可通過內(nèi)源性和外源性凋亡通路誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡[42]。麻醉藥誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并非程序內(nèi)的細(xì)胞死亡，而是額外的細(xì)胞凋亡。其次，吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性主要影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程，如細(xì)胞分化、神經(jīng)再生、突觸發(fā)生、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成等[43]。有研究發(fā)現(xiàn)，新生小鼠(14 d)和幼年大鼠(60 d)每日暴露于異氟烷35 min，持續(xù)4 d后可顯著影響幼年動(dòng)物的記憶功能，且隨著年齡的增長，該損傷效應(yīng)更加明顯[44]。這種記憶功能障礙與海馬神經(jīng)干細(xì)胞減少以及神經(jīng)炎癥損傷相關(guān)[44]。

3 吸入麻醉藥的臨床研究

吸入麻醉藥自19世紀(jì)中葉開始應(yīng)用于外科手術(shù)，隨著吸入麻醉藥的多樣化以及麻醉機(jī)和監(jiān)控設(shè)備的普及，吸入麻醉藥的臨床應(yīng)用越來越廣泛，但其作用部位和作用機(jī)制仍在探索中。

3.1與吸入麻醉藥神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)的臨床研究 在臨床實(shí)踐中使用揮發(fā)性麻醉預(yù)處理可能是一種有前景的心臟和神經(jīng)保護(hù)策略。Michenfelder等[45]回顧性分析了1972—1985年2 010例頸動(dòng)脈剝脫術(shù)患者的腦電圖和臨界腦血流量數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，使用異氟烷麻醉的患者臨界腦血流量(患者在3 min頸動(dòng)脈阻斷期內(nèi)發(fā)生同側(cè)缺血性腦電圖改變時(shí)的血流量)低于使用氟烷麻醉的患者，且腦電圖標(biāo)記的腦缺血的發(fā)生率也較低。因氟烷麻醉患者的臨界腦血流與無麻醉狀態(tài)時(shí)腦缺血時(shí)腦電圖改變的腦血流幾乎無差異[20 ml/100(g·min)比22 ml/100 (g·min)]，提示異氟烷對頸動(dòng)脈阻斷期腦組織有保護(hù)效應(yīng)[45]。Xu等[46]研究發(fā)現(xiàn)，1.5%和2%異氟烷后處理對新生大鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用，異氟烷后處理對新生大鼠缺氧/缺血誘導(dǎo)的腦損傷的有效時(shí)間窗為缺氧/缺血后0～6 h。這種保護(hù)機(jī)制可能是異氟烷通過抑制谷氨酸受體2表達(dá)，進(jìn)而抑制海馬α-氨基-3-羥基-5-甲基4-異唑丙酸受體介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。

雖然有研究表明吸入麻醉藥可在腦缺血期發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[47]，但目前尚無前瞻性的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)證實(shí)這種保護(hù)效應(yīng)。未來仍需進(jìn)行大規(guī)模、長期、更精確控制的臨床試驗(yàn)，以證實(shí)使用吸入麻醉藥后能否對人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用。

3.2與吸入麻醉藥神經(jīng)毒性作用相關(guān)的臨床研究 臨床上關(guān)于吸入麻醉藥神經(jīng)毒性的研究分為三類：吸入麻醉藥與成年患者術(shù)后認(rèn)知功能下降、吸入麻醉藥與成年阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)、吸入麻醉藥與幼兒學(xué)習(xí)記憶障礙。約10%的老年患者在非心臟手術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙，而同年齡段同一時(shí)期未手術(shù)者僅約4%的患者表現(xiàn)認(rèn)知功能下降[48]。研究發(fā)現(xiàn)，行局部麻醉手術(shù)的患者與行全身麻醉手術(shù)的患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[49]。另一項(xiàng)研究顯示，接受腹部手術(shù)或下肢手術(shù)治療的患者采用異氟烷麻醉術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率顯著高于使用地氟烷麻醉的患者[50]。

有回顧性研究分析了麻醉和外科手術(shù)與AD患病率的相關(guān)性。大部分研究認(rèn)為麻醉和外科手術(shù)與AD發(fā)病率并無關(guān)[51-52]，但有研究認(rèn)為麻醉和外科手術(shù)可能導(dǎo)致AD進(jìn)展[4,53]。研究顯示，50歲前經(jīng)歷麻醉者發(fā)生AD的時(shí)間較50歲后經(jīng)歷麻醉者提前[54]；另一項(xiàng)研究顯示，行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者AD發(fā)生率高于經(jīng)皮血管成形術(shù)患者[55]。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)是在全身麻醉狀態(tài)下進(jìn)行的大型手術(shù)，而經(jīng)皮血管成形術(shù)則是在局部麻醉狀態(tài)下實(shí)施。提示全身麻醉和手術(shù)可能在AD的進(jìn)展中發(fā)揮一定作用。

目前關(guān)于單純暴露于全身麻醉和手術(shù)影響患兒學(xué)習(xí)和記憶功能的相關(guān)研究較少。但有研究顯示，全身麻醉下行多種手術(shù)可增加患兒學(xué)習(xí)障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[56]。大部分研究認(rèn)為，幼兒在早期接受麻醉或手術(shù)與認(rèn)知和行為障礙進(jìn)展無關(guān)，且在麻醉狀態(tài)下進(jìn)行手術(shù)的患兒，無法評估認(rèn)知或行為障礙是由麻醉引起還是由手術(shù)引起[57-58]。有學(xué)者比較了行全身麻醉和手術(shù)與未行麻醉和手術(shù)的雙胞胎兒童發(fā)現(xiàn)，全身麻醉和手術(shù)與學(xué)習(xí)障礙之間并無關(guān)聯(lián)，該試驗(yàn)摒除了多種混雜因素，如基因背景、社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件，認(rèn)為單獨(dú)使用吸入麻醉藥并不會(huì)導(dǎo)致幼兒發(fā)生學(xué)習(xí)障礙[59]。有研究采用大體評定量表比較了不同麻醉方式行腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)術(shù)后患兒的神經(jīng)認(rèn)知情況，手術(shù)和麻醉平均持續(xù)時(shí)間<1 h，結(jié)果顯示，七氟烷全身麻醉組、清醒的腰椎麻醉組、清醒的硬膜外麻醉組患兒在2、6、8歲時(shí)的認(rèn)知評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在語言、運(yùn)動(dòng)、社交、情緒和適應(yīng)行為等方面比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；5歲時(shí)進(jìn)行全量智商測試證實(shí)，韋氏學(xué)齡前和小學(xué)智力量表的全量智商比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[60]。

目前吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性作用只在動(dòng)物研究中得到證實(shí)，在臨床研究中尚未得出吸入麻醉藥具有神經(jīng)毒性的結(jié)論，且吸入麻醉藥神經(jīng)毒性作用的驗(yàn)證更加困難。盡管從外科手術(shù)患者中可能獲得一些神經(jīng)毒性反應(yīng)的數(shù)據(jù)，但尚不能將這種毒性反應(yīng)單純地歸結(jié)為手術(shù)因素或麻醉因素。同樣，也不能在非手術(shù)患者中驗(yàn)證吸入麻醉藥的神經(jīng)保護(hù)作用。

4 小 結(jié)

目前吸入麻醉藥具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性兩種效應(yīng)，吸入麻醉藥預(yù)處理或后處理誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用通常在暴露時(shí)間<1 h時(shí)發(fā)生，短時(shí)間暴露一般不會(huì)引發(fā)顯著的細(xì)胞死亡[61]。離體和在體實(shí)驗(yàn)證實(shí)，吸入麻醉藥導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞死亡的最短暴露時(shí)間為2 h，但一般認(rèn)為毒性反應(yīng)在暴露時(shí)間>4 h時(shí)才可顯現(xiàn)[37,62]。吸入麻醉藥神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性作用與暴露時(shí)間密切相關(guān)，臨床麻醉醫(yī)師需認(rèn)真權(quán)衡吸入麻醉藥的利弊。吸入麻醉藥在神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性之間可能存在“共同通路”或共同機(jī)制，對這一通路的不同調(diào)節(jié)水平可能決定著神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性的轉(zhuǎn)化。深入研究吸入麻醉藥是否會(huì)劑量和時(shí)間依賴性地誘發(fā)神經(jīng)毒性反應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)作用，將有助于為外科手術(shù)患者提供安全、高效的麻醉方案。