維生素D缺乏對(duì)女性生殖健康的影響

何志偉，胡欣，陳國(guó)芳，劉超

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科 江蘇省中醫(yī)藥研究院，南京 210028)

維生素D作為維持人體健康的重要營(yíng)養(yǎng)素之一，不僅在調(diào)節(jié)機(jī)體的鈣、磷代謝平衡方面發(fā)揮重要作用，還可促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，并參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)。近年的研究表明，維生素D在調(diào)節(jié)女性生殖健康方面同樣扮演重要角色[1]。如妊娠期間，母體的新陳代謝會(huì)經(jīng)歷多種生理過程改變，其中1,25-二羥維生素D[1,25-dihydroxy vitamin D,1,25-(OH)2D]在妊娠早期開始升高，妊娠晚期達(dá)到高峰，通常比非妊娠婦女高2～3倍，從而保證胎兒的健康生長(zhǎng)發(fā)育[2]。然而，隨著人們生活方式的改變以及環(huán)境因素的影響，維生素D缺乏已成為一個(gè)全球性的健康問題，孕婦人群維生素D缺乏的現(xiàn)象尤為普遍[3-4]。維生素D缺乏可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，且可引起多種生殖系統(tǒng)疾病。現(xiàn)就維生素D缺乏對(duì)女性生殖健康的影響進(jìn)行綜述。

1 維生素D的合成、代謝及生理作用

維生素D是一種脂溶性的固醇類物質(zhì)，其來源包括內(nèi)源性和外源性，外源性主要通過飲食獲得，來源于植物性食物的為維生素D2，又稱麥角鈣化醇；來源于動(dòng)物性食物的為維生素D3，也稱膽鈣化醇，如雞蛋、牛肉、魚油等食物中含量較豐富[5]。內(nèi)源性維生素D通過紫外線照射，由皮膚中所含的7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化而來，據(jù)估計(jì)，人體約80%的維生素D來自皮膚的內(nèi)源性合成，僅20%源于食物攝入[6]。人體維生素D水平存在顯著的個(gè)體差異，過度避光、減少戶外活動(dòng)可導(dǎo)致維生素D缺乏。此外，維生素D水平受季節(jié)變化的影響較大，冬季維生素D缺乏更易發(fā)生。

維生素D2和維生素D3無活性，兩者間不能相互轉(zhuǎn)化。維生素D3需要經(jīng)過兩次羥化才具備激素的生物活性，首先在肝內(nèi)25-羥化酶的催化下生成25-羥維生素D[25-hydroxy vitamin D,25-(OH)D]；再經(jīng)過近端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)1α-羥化酶的催化生成生物活性最高的1,25-(OH)2D，即鈣三醇。鈣三醇的生物活性是25-(OH)D的3倍以上，但后者在血液中的濃度是前者的1 000倍，且半衰期長(zhǎng)，因而常以25-(OH)D作為維生素D水平的檢測(cè)指標(biāo)。維生素D的主要生理作用是促進(jìn)小腸黏膜對(duì)鈣和磷的吸收，使血鈣和血磷維持在正常水平，從而促進(jìn)骨的鈣化，有利于骨骼的生長(zhǎng)和功能正常[5]。1,25-(OH)2D通過與維生素D受體結(jié)合發(fā)揮激素樣作用，維生素D受體廣泛存在于全身各組織和器官，包括骨骼、甲狀旁腺、卵巢、睪丸、胎盤等。

2 維生素D缺乏對(duì)女性生育的影響

2.1維生素D缺乏降低女性妊娠率并增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn) 目前中國(guó)維生素D的臨床應(yīng)用共識(shí)認(rèn)為血清25-(OH)D<10 μg/L為維生素D嚴(yán)重缺乏，10～20 μg/L為維生素D缺乏，20～30 μg/L為維生素D不足[7]。維生素D缺乏顯著影響女性生育功能。一項(xiàng)納入了132名育齡期女性的觀察性研究顯示，維生素D不足的比例達(dá)13.9%；此外，補(bǔ)充維生素D以及血清25-(OH)D充足者的妊娠率明顯高于未服用維生素D者，相反，低維生素D攝入以及低25-(OH)D水平婦女的妊娠率則明顯較低[8]。Mumford等[9]對(duì)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行了二次分析，該研究納入了1 191例有流產(chǎn)史的婦女，共接受6個(gè)月經(jīng)周期的隨訪，結(jié)果顯示，有53%的女性存在維生素D不足，且孕前維生素D攝入充足女性的臨床妊娠率及活產(chǎn)率高于維生素D不足的女性。此外，孕前維生素D水平與流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。Zhang等[10]進(jìn)行了薈萃分析，共納入5項(xiàng)研究，包括10 630名孕婦，亞組分析顯示，血清25-(OH)D<20 ng/ml時(shí)，妊娠早期自發(fā)性流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(RR=2.24，95%CI1.15～4.37)。

2.2維生素D缺乏增加早產(chǎn)、低體重兒、小于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 妊娠期維生素D缺乏不僅影響母體健康，還可對(duì)胎兒造成危害。Miliku等[11]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠中期母體25-(OH)D缺乏可導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限，且母體低25-(OH)D水平與早產(chǎn)、低出生體重兒以及小于胎齡兒的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Chen等[12]觀察中國(guó)人群發(fā)現(xiàn)，孕前體重不足(體質(zhì)指數(shù)<18.5 kg/m2)是維生素D缺乏的危險(xiǎn)因素，而維生素D缺乏可增加早產(chǎn)兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。為了評(píng)估妊娠期補(bǔ)充維生素D對(duì)胎兒生長(zhǎng)的影響，Maugeri等[13]的一項(xiàng)薈萃分析顯示，母體補(bǔ)充維生素D對(duì)新生兒出生體重、身長(zhǎng)、頭圍均有積極影響，且可降低低出生體重兒和小于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。總之，維生素D缺乏影響女性生育，可導(dǎo)致諸多不良妊娠結(jié)局，妊娠期增加維生素D的攝入會(huì)有更多的臨床獲益。

3 維生素D與女性生殖系統(tǒng)疾病的關(guān)系

3.1維生素D與多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS) PCOS是育齡期女性常見的一種內(nèi)分泌及代謝異常疾病，以稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素血癥及卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣?，可伴有明顯的肥胖和胰島素抵抗，是引起女性不孕的重要原因之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，PCOS女性普遍存在維生素D缺乏。Joham等[14]的橫斷面研究顯示，PCOS組女性的維生素D水平低于無PCOS對(duì)照組，且PCOS組維生素D水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)。Wang等[15]對(duì)中國(guó)人群的調(diào)查顯示，PCOS患者血清25-(OH)D水平顯著低于非PCOS女性，且血清25-(OH)D水平與體質(zhì)指數(shù)、腰臀比、空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高敏C反應(yīng)蛋白呈顯著負(fù)相關(guān)?？傊?，PCOS婦女普遍存在維生素D缺乏，肥胖和胰島素抵抗者更顯著，且PCOS患者血清25-(OH)D水平還與多種代謝危險(xiǎn)因素相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D有利于改善PCOS患者糖脂代謝。如Jamilian等[16]將納入的90例PCOS患者隨機(jī)分成三組：高劑量組每天補(bǔ)充4 000 IU維生素D，低劑量組每天補(bǔ)充1 000 IU維生素D，對(duì)照組給予安慰劑，共干預(yù)12周。結(jié)果顯示，與低劑量組和安慰劑組相比，高劑量組血清胰島素、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)以及血清總睪酮水平顯著降低。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，每天服用4 000 IU維生素D可以顯著改善PCOS患者空腹血糖、血清胰島素、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)、極低密度脂蛋白膽固醇以及總膽固醇水平[17]。Maktabi等[18]根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)納入70例PCOS患者，隨機(jī)分為兩組，干預(yù)組給予每2周服用50 000 IU維生素D，干預(yù)12周后，與安慰劑組相比，干預(yù)組空腹血糖、胰島素、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)顯著下降；此外，補(bǔ)充維生素D還可明顯改善PCOS患者高敏C反應(yīng)蛋白和丙二醛等指標(biāo)?？傊琍COS患者常伴有維生素D缺乏，補(bǔ)充維生素D可減輕胰島素抵抗，改善糖脂代謝紊亂，大劑量補(bǔ)充維生素D可能作為PCOS的輔助治療。

3.2維生素D與子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥影響著5%～10%的育齡婦女，主要臨床特征包括痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、性交疼痛、不孕等，其發(fā)病機(jī)制可能與免疫因素和炎癥反應(yīng)有關(guān)[19]。而維生素D具有調(diào)節(jié)免疫和抗炎的作用，且子宮內(nèi)膜中存在維生素D及維生素D受體的靶細(xì)胞，推測(cè)維生素D可能參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生及進(jìn)展。研究顯示，與正常的子宮內(nèi)膜組織相比，異位子宮內(nèi)膜組織中維生素D結(jié)合蛋白水平顯著增加，提示維生素D結(jié)合蛋白可能在子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展中起重要作用[20]。Abbas等[21]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，補(bǔ)充維生素D可使大鼠子宮內(nèi)膜異位癥囊腫橫截面積減少49%，并導(dǎo)致細(xì)胞纖維化、凋亡，提示維生素D可能用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療。Mariani等[22]對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的動(dòng)物模型進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果表明維生素D受體激動(dòng)劑可以抑制其病變發(fā)展，并對(duì)異位子宮內(nèi)膜組織的植入具有保護(hù)作用。此外，有研究觀察了骨化三醇對(duì)子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞的影響，結(jié)果表明，骨化三醇可顯著降低白細(xì)胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α引起的炎癥反應(yīng)，且可以通過抑制DNA的合成來減少活性異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，表明維生素D可能預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展[23]。

除上述基礎(chǔ)研究外，一些臨床研究也顯示維生素D在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病中起重要作用。有研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清25-(OH)D水平明顯低于健康人群，且與血清25-(OH)D>20 ng/ml的受試者相比，25-(OH)D<20 ng/ml的受試者發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥的風(fēng)險(xiǎn)升高2.7倍(OR=2.7，95%CI1.24～5.80，P=0.01)[24]。Harris等[25]進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平較高的婦女患子宮內(nèi)膜異位癥的風(fēng)險(xiǎn)較維生素D不足的婦女低24%。Nodler等[26]將69例子宮內(nèi)膜異位癥伴盆腔疼痛的女性隨機(jī)分為三組，分別給予維生素D、魚油和安慰劑口服干預(yù)6個(gè)月，結(jié)果顯示，與基線相比，維生素D組受試者干預(yù)后視覺模擬疼痛評(píng)分顯著改善。一項(xiàng)Meta分析顯示，與對(duì)照者相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者的維生素D水平較低，提示維生素D缺乏是子宮內(nèi)膜異位癥的潛在危險(xiǎn)因素，且維生素D水平與子宮內(nèi)膜異位癥的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[27]?？傊?，補(bǔ)充維生素D可以減輕子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛癥狀，并有望延緩子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展，但仍需要更高質(zhì)量的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3.3維生素D與妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM) GDM是指在妊娠期首次發(fā)生或首次診斷的對(duì)葡萄糖耐受量減低，是常見的妊娠期疾病。GDM以及糖尿病合并妊娠與先兆子癇、流產(chǎn)、早產(chǎn)、大于胎齡兒等母嬰并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。有研究顯示，孕婦血清25-(OH)D水平與血糖、胰島素抵抗以及GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[28]。此外，孕婦的維生素D水平越低，GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，并且GDM的發(fā)生可能受妊娠早期維生素D水平的影響[29]。有薈萃分析表明，GDM患者的維生素D水平往往較低，而維生素D缺乏可能增加GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[30]。Zhang等[31]將納入的133例GDM孕婦隨機(jī)分為四組，低劑量組每日補(bǔ)充200 IU維生素D，中劑量組每月補(bǔ)充50 000 IU維生素D，高劑量組每2周補(bǔ)充50 000 IU維生素D，對(duì)照組給予安慰劑。與其他各組相比，高劑量組的胰島素敏感性增高，血清胰島素水平降低，提示補(bǔ)充高劑量維生素D可以顯著改善GDM患者的胰島素抵抗。Yin等[32]的前瞻性研究進(jìn)一步指出，與維生素D不足孕婦相比，25-(OH)D>50 nmol/L的孕婦GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。此外，孕婦每天服用400～600 IU維生素D，使25-(OH)D平均水平達(dá)到50 nmol/L時(shí)，可以降低GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由此推測(cè)，妊娠期補(bǔ)充維生素D，一方面可降低GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，另一方面可以減輕GDM患者的胰島素抵抗，有利于病情好轉(zhuǎn)。

3.4維生素D與子癇前期 子癇前期是妊娠期特有的一種多系統(tǒng)進(jìn)展性疾病，其特點(diǎn)為妊娠20周后出現(xiàn)新發(fā)高血壓和蛋白尿，病情可呈持續(xù)性進(jìn)展，對(duì)母嬰健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)妊娠期維生素D缺乏與子癇前期的發(fā)生有關(guān)。Baker等[33]監(jiān)測(cè)了51例重度子癇前期孕婦妊娠15～20周的維生素D水平，并與204例足月分娩的無并發(fā)癥孕婦的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦的維生素D水平低于對(duì)照者。Baca等[34]報(bào)道，缺乏25-(OH)D女性輕度、重度子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增加。一項(xiàng)薈萃分析表明，妊娠期維生素D水平較高可能降低子癇前期和早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[35]。然而，有學(xué)者觀察發(fā)現(xiàn)，先兆子癇患者與正常女性的維生素D水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[36]。此外，Harvey等[37]在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中指出，女性缺乏維生素D并不會(huì)增加子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。綜上，維生素D與子癇前期之間的因果關(guān)系仍不明確，維生素D缺乏是否會(huì)增加子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚存爭(zhēng)議。

在前瞻性研究方面，補(bǔ)充維生素D對(duì)妊娠相關(guān)并發(fā)癥的影響越來越受到關(guān)注。Palacios等[38]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期補(bǔ)充維生素D可以降低子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。新近的一項(xiàng)薈萃分析指出，補(bǔ)充維生素D有助于預(yù)防子癇前期的發(fā)生，推測(cè)補(bǔ)充維生素D可作為預(yù)防子癇前期的一種干預(yù)策略[39]。Harvey等[37]研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)補(bǔ)充維生素D和鈣劑可以顯著降低子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前已有證據(jù)表明，妊娠期補(bǔ)充鈣劑可以有效預(yù)防子癇前期的發(fā)生[40]。但對(duì)于聯(lián)合補(bǔ)充維生素D和鈣劑是否優(yōu)于單獨(dú)補(bǔ)充鈣劑仍需要進(jìn)一步的研究確認(rèn)。

4 小 結(jié)

育齡期及妊娠期婦女維生素D不足的現(xiàn)象十分普遍。維生素D在女性生殖健康的調(diào)節(jié)中扮演重要角色，孕婦維生素D缺乏可能引起胎兒生長(zhǎng)受限、低出生體重兒、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。雖然維生素D在女性生殖系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確，但維生素D與PCOS、子宮內(nèi)膜異位癥、GDM以及先兆子癇等生殖系統(tǒng)疾病的發(fā)生及進(jìn)展存在密切聯(lián)系。補(bǔ)充維生素D有望成為多種生殖系統(tǒng)疾病治療策略中的重要環(huán)節(jié)。此外，妊娠期補(bǔ)充維生素D可能對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生有益影響。未來需要開展更多、更大樣本的臨床研究來探索維生素D在女性生殖健康中的應(yīng)用價(jià)值。