腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的手術(shù)治療及術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防

郝麗，趙明，王華杰，魏云巍，王睿

(1.青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院甲狀腺外科，山東 青島 266042； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤腔鏡外科，哈爾濱 150001)

腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是慢性腎臟病患者在長期高血磷、低血鈣、1，25-二羥維生素D3缺乏的刺激下，甲狀旁腺增生分泌過高的甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)，繼發(fā)性引起高鈣、高磷血癥，進(jìn)而出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)痛、骨骼畸形(甚至退縮人綜合征)、肌無力、皮膚瘙癢、心血管異位鈣化等表現(xiàn)的臨床綜合征[1]；疾病早期，通過充分的血液透析和傳統(tǒng)藥物治療(磷結(jié)合劑、活性維生素D及類似物、擬鈣劑等)可很大程度上緩解臨床癥狀[2-3]，但國內(nèi)往往重視藥物對(duì)臨床癥狀的緩解，而錯(cuò)失了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)。隨著腎功能惡化，甲狀旁腺組織會(huì)由開始的彌漫性增生演變成結(jié)節(jié)樣增生，最終呈腺瘤樣單克隆惡性增生，此時(shí)即發(fā)展成藥物難治性SHPT，表現(xiàn)為藥物治療抵抗，加速高轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病進(jìn)展，最終導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病率和病死率增加，因此手術(shù)治療非常必要。目前，腎性SHPT的手術(shù)方式主要有甲狀旁腺次全切除術(shù)(subtotal parathyroidectomy，SPTX)、甲狀旁腺全切除+自體移植術(shù)(total parathyroidectomy with autotransplatation，TPTX+AT)、甲狀旁腺全切除術(shù)(total parathyroidectomy，TPTX)及超聲引導(dǎo)下介入治療[4]。但手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)方式的選擇目前國內(nèi)外仍存在爭議。另外，術(shù)前定位不準(zhǔn)確、術(shù)中額外或異位甲狀旁腺的遺漏以及移植物復(fù)發(fā)等因素致使術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)10%～30%[5]。再次手術(shù)不僅增加了手術(shù)難度，也增加了喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，因此提高首次手術(shù)成功率至關(guān)重要?，F(xiàn)就腎性SHPT的手術(shù)治療及術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防予以綜述，以探討腎性SHPT的最佳治療方案。

1 手術(shù)時(shí)機(jī)

慢性腎功能不全時(shí)，1，25-二羥維生素D3合成減少，進(jìn)而使腸道對(duì)鈣的吸收減少，低鈣及1，25-二羥維生素D3缺乏作用于鈣敏感受體和維生素D受體[6]，促進(jìn)甲狀旁腺細(xì)胞增生分泌PTH。甲狀旁腺的增生模式一般分為4類：彌漫性增生、彌漫性增生伴早期結(jié)節(jié)形成、結(jié)節(jié)性增生和腺瘤樣結(jié)節(jié)形成[4]。最初甲狀旁腺增生主要表現(xiàn)為彌漫性嗜酸粒細(xì)胞的增殖，此時(shí)通過血液透析和藥物治療可有效降低PTH水平；然而，當(dāng)甲狀旁腺細(xì)胞進(jìn)展為單克隆性增生并形成腺瘤樣結(jié)節(jié)時(shí)，腎性SHPT患者因鈣敏感受體和維生素D受體表達(dá)減少而產(chǎn)生耐藥，即使腎移植成功后也不能有效降低PTH水平。此外，磷的潴留可直接刺激甲狀旁腺分泌PTH。研究表明，持續(xù)6個(gè)月以上PTH>800 pg/ml需行手術(shù)治療，且患者患纖維性骨炎和發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高[7]。有學(xué)者提出，當(dāng)患者至少有一個(gè)腺體直徑超過1 cm時(shí)藥物治療往往無效，臨床主要表現(xiàn)為：①無法控制的高血鈣、高血磷；②異位鈣化進(jìn)展；③嚴(yán)重的癥狀；④骨質(zhì)流失進(jìn)展；⑤鈣化防御；⑥對(duì)促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)抵抗的貧血[7]。當(dāng)疾病進(jìn)展為藥物難治性SHPT時(shí)，應(yīng)及時(shí)采取手術(shù)治療。

2 手術(shù)方式

早在20世紀(jì)60年代，Stanbury等[8]就報(bào)道了采用SPTX治療腎性SHPT的病例。此后，該技術(shù)逐漸革新演變，目前腎性SHPT的甲狀旁腺切除(parathyroidectomy，PTX)方式主要有SPTX、TPTX+AT、TPTX。近年來，超聲引導(dǎo)下的介入治療[9-11]也逐漸應(yīng)用于臨床，因其微創(chuàng)、安全、可重復(fù)操作等優(yōu)點(diǎn)，在國內(nèi)得到廣泛開展并取得了一定療效。

2.1SPTX SPTX的要點(diǎn)為術(shù)中切除至少3枚增大的甲狀旁腺，僅保留最小旁腺中30～60 mg正常腺體。SPTX術(shù)式的優(yōu)勢在于可以避免術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退和低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病，以及長期補(bǔ)充鈣劑及維生素D。研究表明，SPTX術(shù)后能迅速降低血鈣，且術(shù)前較高水平的PTH也會(huì)明顯下降，患者骨關(guān)節(jié)疼痛、皮膚瘙癢、肌無力等不適癥狀得到明顯緩解[8]。但缺點(diǎn)為術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，因?yàn)榧谞钆韵俚臄?shù)量和位置變異較大，很難精確控制需保留甲狀旁腺的組織量。據(jù)報(bào)道，約80%的正常人有4個(gè)甲狀旁腺，13%有3個(gè)，6%有5個(gè)，少數(shù)人可達(dá)10個(gè)以上，且甲狀旁腺可異位于胸腺、甲狀腺、頸血管鞘、縱隔甚至頸部以外[12]。此外，SPTX會(huì)破壞甲狀旁腺包膜[13]，一些增生活躍的旁腺細(xì)胞會(huì)異位播散，且絕大部分患者術(shù)后仍需長期血液透析，透析下難以控制的高磷、高鈣血癥會(huì)進(jìn)一步刺激殘存或異位的甲狀旁腺細(xì)胞繼續(xù)增生、肥大，最終導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)，而再次手術(shù)不僅難度增加，且風(fēng)險(xiǎn)亦增加。一項(xiàng)研究觀察到PTX術(shù)后PTH水平較高的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)亦較高，而SPTX術(shù)式的高PTH水平患者居多[14]，這也說明SPTX的不足。但Melck等[15]認(rèn)為，與TPTX+AT相比，SPTX術(shù)后復(fù)發(fā)率更低，手術(shù)時(shí)間更短，術(shù)后恢復(fù)更快，因此目前國內(nèi)外仍有醫(yī)師使用該術(shù)式。

2.2TPTX+AT TPTX+AT最早由Wells等[16]提出，該術(shù)式旨在避免術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退和無動(dòng)力性骨病，亦可在移植物依賴性復(fù)發(fā)時(shí)，更簡單、快捷地將移植物切除。TPTX+AT的要點(diǎn)為將所有甲狀旁腺以及所有可能的異位旁腺全部切除，僅留取少量較為正常的甲狀旁腺組織，將其切成勻漿狀種植于胸鎖乳突肌、前臂肱橈肌或者胸腹壁的皮下組織。其缺點(diǎn)為存在術(shù)后復(fù)發(fā)、移植失敗、移植部位感染等風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后復(fù)發(fā)的原因之一為很難將所有甲狀旁腺全部切除，存在異位旁腺遺漏的可能。近年有學(xué)者提出，可在實(shí)施TPTX+AT的同時(shí)將胸腺舌葉[17]一并切除，因?yàn)榧谞钆韵俸托叵俳M織學(xué)來源相同，異位的旁腺可能殘存在于胸腺舌葉[18]。術(shù)后復(fù)發(fā)的另一原因?yàn)橐浦参镆蕾囆詮?fù)發(fā)，Tominaga等[19]對(duì)經(jīng)TPTX+AT治療的2 660例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，移植物復(fù)發(fā)率約為9.3%。為避免移植物依賴性復(fù)發(fā)，應(yīng)以經(jīng)典的Wells′法選擇病理證實(shí)為彌漫性增生的旁腺組織用于移植[20]。移植旁腺的位置一般選擇前臂肱橈肌，而非頸部胸鎖乳突肌或其他部位，因?yàn)楫?dāng)移植物一旦復(fù)發(fā)需行手術(shù)再次切除時(shí)，從前臂切除甲狀旁腺組織較從頸部或其他部位切除更容易、更安全，且可以通過測量雙上臂PTH值來判定移植的旁腺是否存活[21]。移植旁腺的功能可以通過測量移植側(cè)肘前靜脈PTH與非移植側(cè)肘前靜脈PTH的比值來評(píng)估，若比值在術(shù)后2～3周>1.5，表明移植的旁腺存活，而不需要低溫保存旁腺再次移植。

2.3TPTX 為了完全抑制PTH分泌及避免術(shù)后復(fù)發(fā)，最早于1967年開始施行沒有旁腺移植的TPTX。SPTX、TPTX+AT、TPTX 3種術(shù)式均能安全、有效地降低血鈣和高PHT水平，并能明顯改善患者癥狀。但有研究表明，SPTX的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，且術(shù)后復(fù)發(fā)需再次頸部探查，有較高的病死率[14]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，與TPTX+AT相比，TPTX的術(shù)后復(fù)發(fā)率和再手術(shù)率更低[22]。雖然TPTX在很大程度上降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率，但其術(shù)后可能發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退和無動(dòng)力性骨病，需長期補(bǔ)充鈣劑和骨化三醇。然而，由于術(shù)中存在不可避免的甲狀旁腺包膜破壞、異位甲狀旁腺遺漏等因素，在長期的血液透析環(huán)境下殘存的甲狀旁腺組織或細(xì)胞會(huì)繼續(xù)分泌少量PTH，一定程度上減輕了患者長期對(duì)鈣劑和骨化三醇的依賴，因此仍有較多學(xué)者支持TPTX。對(duì)于重癥腎性SHPT患者，特別是不接受腎移植的血液透析者，國內(nèi)外學(xué)者主張選擇TPTX，因?yàn)榇藭r(shí)甲狀旁腺病理往往表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣或腺瘤樣單克隆性增生，若此類旁腺組織被移植很容易引起術(shù)后復(fù)發(fā)。目前，國內(nèi)對(duì)于TPTX主要集中于短期研究，缺乏長期數(shù)據(jù)支持。一項(xiàng)前瞻性多中心對(duì)照試驗(yàn)比較了TPTX和TPTX+AT的差異，認(rèn)為與TPTX+AT相比，TPTX在降低術(shù)后復(fù)發(fā)率上更有優(yōu)勢，患者可能更能受益[23]。

2.4介入治療 目前，改善全球腎臟病預(yù)后組織推薦對(duì)藥物治療無效的嚴(yán)重腎性SHPT患者行PTX[24]，對(duì)于部分不宜通過外科手術(shù)切除者，許多國內(nèi)外專家開展了超聲引導(dǎo)下熱消融技術(shù)來治療腎性SHPT，并取得了良好的臨床療效。其原理為利用微波或射頻使組織中的極性水分子高頻振蕩或組織內(nèi)帶電荷的離子高速運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生熱量，使甲狀旁腺組織發(fā)生凝固性壞死，失去分泌PTH的功能，效果類似于SPTX。熱消融技術(shù)的缺點(diǎn)為對(duì)術(shù)者操作要求較高，一旦操作不慎容易引起喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，且復(fù)發(fā)率較高。因此，熱消融更加適用于高齡、晚期重癥腎性SHPT或PTX術(shù)后復(fù)發(fā)而又不能耐受手術(shù)切除者[9-11]，因其靶向性強(qiáng)、創(chuàng)傷小、重復(fù)性操作強(qiáng)，故在此類患者治療上具有明顯優(yōu)勢。但術(shù)中應(yīng)注意監(jiān)測PTH值，參照Seehofer等[25]術(shù)中PTH標(biāo)準(zhǔn)，決定手術(shù)是否成功及是否繼續(xù)消融。消融初步完成后15 min測量血清PTH水平，若PTH15(術(shù)后15 min血清PTH水平)≤150 pg/ml，表明手術(shù)成功，可結(jié)束消融治療；否則，應(yīng)進(jìn)一步對(duì)剩余的第4枚甲狀旁腺進(jìn)行補(bǔ)充消融甚至全部消融，直至PTH15達(dá)標(biāo)。同時(shí)，在消融的過程中應(yīng)注意間斷性與患者溝通交流，觀察患者發(fā)聲情況，若術(shù)中出現(xiàn)聲音嘶啞應(yīng)立即停止消融，進(jìn)行充分注水隔離，待聲音嘶啞好轉(zhuǎn)或消失后再行消融治療。

3 術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)防

成功的PTX可以明顯改善患者骨關(guān)節(jié)痛、肌無力和皮膚瘙癢等癥狀，顯著降低心血管事件發(fā)生率，然而由于術(shù)中額外的甲狀旁腺遺漏、甲狀旁腺異位、術(shù)前定位不準(zhǔn)確、移植物增生、術(shù)后不適當(dāng)藥物治療、長期血液透析等因素，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，增加了手術(shù)難度與手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。因此，如何提高首次手術(shù)成功率成為臨床難點(diǎn)。結(jié)合目前國內(nèi)外研究進(jìn)展，通過術(shù)前影像學(xué)檢查、包含胸腺的擴(kuò)大切除術(shù)、精準(zhǔn)的旁腺組織移植可有效降低SHPT的復(fù)發(fā)率。

3.1術(shù)前影像學(xué)檢查 雖然甲狀腺彩色多普勒超聲、頸部CT和磁共振成像檢查可發(fā)現(xiàn)增大的甲狀旁腺，但均存在一定的局限性，如彩色多普勒超聲很難發(fā)現(xiàn)異位的甲狀旁腺，CT、磁共振成像不能發(fā)現(xiàn)所有增生和功能亢進(jìn)的旁腺。早期研究發(fā)現(xiàn)，單示蹤劑核素平面顯像技術(shù)發(fā)現(xiàn)增生甲狀旁腺的靈敏度僅為40%～50%[26]。近年來，99Tcm-甲氧基異丁基異腈雙時(shí)相平面顯像技術(shù)、99Tcm-甲氧基異丁基異腈單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/CT[27]同機(jī)融合顯像技術(shù)被越來越多地運(yùn)用于臨床，一定程度上提高了甲狀旁腺增生的診斷率。為進(jìn)一步提高診斷靈敏度，有學(xué)者提出了雙標(biāo)記核素示蹤減影技術(shù)[28]，即檢查前給予患者兩種示蹤劑，一種單獨(dú)被甲狀腺攝取，另一種同時(shí)被甲狀腺和甲狀旁腺攝取，這樣可獲得兩種腺體的圖像，對(duì)甲狀腺影像減影后即可獲得特定的甲狀旁腺的影像圖。此外，通過99Tcm-甲氧基異丁基異腈閃爍掃描技術(shù)，術(shù)中可精確識(shí)別異位、額外和移植復(fù)發(fā)的甲狀旁腺，實(shí)現(xiàn)了核素引導(dǎo)下的精準(zhǔn)切除，在提高手術(shù)成功率的同時(shí)降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率。

3.2包含胸腺的擴(kuò)大切除術(shù) 正常人的甲狀旁腺為4個(gè)，但存在個(gè)體差異。此外，甲狀旁腺可能異位出現(xiàn)在頸部甚至頸部以外的組織，其中以胸腺為主[29]。胚胎期甲狀旁腺和胸腺源自同一咽囊，享有共同的甲狀旁腺胸腺原基，胸腺內(nèi)異位的甲狀旁腺組織是PTH分泌的輔助來源。而Gcm2(glial cells missing transcription factor 2)基因突變[30]可能參與異位甲狀旁腺的增生和瘤變，正常的Gcm2基因可在甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)編碼一種轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)甲狀旁腺細(xì)胞的發(fā)育、增殖至關(guān)重要，當(dāng)Gcm2發(fā)生某種功能性突變時(shí)，可造成旁腺細(xì)胞過度增殖分泌PTH。因此，為了降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，有學(xué)者提出，在切除所有原位甲狀旁腺后，應(yīng)按照上縱隔及中央?yún)^(qū)清掃理念仔細(xì)探查胸腺、氣管食管溝、頸動(dòng)脈鞘和上縱隔等位置，原則上切除胸腺舌葉，并證實(shí)包含胸腺舌葉在內(nèi)的甲狀旁腺探查切除術(shù)更有助于改善患者術(shù)后癥狀，術(shù)后復(fù)發(fā)率也明顯低于未行胸腺舌葉切除者[17]。還有學(xué)者主張切除全部胸腺腺體[31]。

3.3精準(zhǔn)甲狀旁腺移植 目前一致認(rèn)為，避免將結(jié)節(jié)狀或腺瘤樣增生的甲狀旁腺進(jìn)行移植可有效降低移植物依賴性復(fù)發(fā)率。但Schneider等[32]對(duì)TPTX+AT術(shù)后患者隨訪57.6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，術(shù)后復(fù)發(fā)率為5.4%，其中81.5%是由移植的甲狀旁腺增生引起。所以仔細(xì)選擇旁腺組織移植非常重要，然而術(shù)中肉眼觀察比較困難，有學(xué)者提出臨床應(yīng)用立體放大鏡[33]。在放大鏡作用下，切除的旁腺可分1型(彌漫性增大)和2型(結(jié)節(jié)性增大)腺體，1、2型腺體又可繼續(xù)區(qū)分成：a區(qū)(包含可見的間質(zhì)脂肪細(xì)胞)、b區(qū)(包含脂肪細(xì)胞)和c區(qū)(局限性結(jié)節(jié))。其中，b區(qū)和c區(qū)細(xì)胞有較高有絲分裂指數(shù)，增殖潛能高，極易發(fā)生移植物依賴性復(fù)發(fā)，因此通過立體放大鏡，應(yīng)選擇“功能相對(duì)正?！钡腶區(qū)旁腺組織進(jìn)行移植，既可以有效發(fā)揮旁腺的正常功能又可避免術(shù)后復(fù)發(fā)[34]。此外，移植旁腺的量對(duì)避免術(shù)后復(fù)發(fā)也至關(guān)重要，有學(xué)者認(rèn)為，將40～60 mg的甲狀旁腺組織進(jìn)行移植能有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[35]。

3.4術(shù)中運(yùn)用PTH測定技術(shù) 由于PTH半衰期極短(3～5 min)，術(shù)中監(jiān)測全段PTH技術(shù)[36]成為甲狀旁腺術(shù)中有效的輔助手段，可幫助術(shù)者評(píng)判手術(shù)效果并制訂下一步治療決策。結(jié)合術(shù)中PTH15或PTH15/PTH0(術(shù)前血清PTH水平)，可判定手術(shù)治療是否成功，并決定是否終止手術(shù)，若PTH15≤150 pg/ml或PTH15/PTH0≤30%表明手術(shù)成功，否則需進(jìn)一步切除殘留的甲狀旁腺組織，或進(jìn)一步探查異位或遺漏的甲狀旁腺組織，直至達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)水平。此項(xiàng)技術(shù)的臨床應(yīng)用不僅一定程度上降低了術(shù)后持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)，也降低了術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

4 小 結(jié)

隨著慢性腎臟病病情進(jìn)展，當(dāng)出現(xiàn)藥物難治性SHPT時(shí)，應(yīng)盡早行手術(shù)治療。目前，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)腎性SHPT的最佳手術(shù)方式尚未達(dá)成共識(shí)，具體手術(shù)方式應(yīng)根據(jù)患者病史、病情進(jìn)展、年齡和是否腎移植等情況進(jìn)行選擇。對(duì)于腎移植可能性大、年輕的患者，可考慮行SPTX或TPTX+AT；對(duì)于骨骼嚴(yán)重畸形的腎性SHPT患者建議選擇TPTX。由于PTX術(shù)后引起的短暫性甲狀腺功能減退可能損害移植腎功能，患者應(yīng)在腎臟移植前接受PTX。對(duì)于病情嚴(yán)重且不能耐受手術(shù)治療者，可選擇超聲引導(dǎo)下介入治療。為了降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高患者生活質(zhì)量，臨床上應(yīng)做到術(shù)前影像學(xué)檢查充分定位、足夠的手術(shù)范圍、精準(zhǔn)的甲狀腺旁腺組織移植以及術(shù)中應(yīng)用PTH測定技術(shù)。當(dāng)腎性SHPT藥物治療無效時(shí)，應(yīng)及時(shí)采取個(gè)體化手術(shù)治療方案。因此，為制訂更精準(zhǔn)的治療方案仍需進(jìn)一步的大樣本病例分析及長期追蹤報(bào)道。