胃癌外周血生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

吳淑瀟，文石榴，朱玉苗，關(guān)泉林，2

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730030； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤外科，蘭州730030)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球新發(fā)胃癌病例超過100萬，死亡病例約76.9萬，發(fā)病率位居惡性腫瘤第5位，病死率居第4位[1]。迄今為止，胃癌仍以手術(shù)治療為主，但部分病例確診時(shí)已處于進(jìn)展期或晚期，僅通過手術(shù)難以改善患者預(yù)后。已有研究證實(shí)，與單純手術(shù)相比，新輔助化療可顯著提高胃癌患者的總生存期(overall survival，OS)和無進(jìn)展生存期[2-5]。目前多采用影像學(xué)檢查及與胃癌預(yù)后相關(guān)的免疫學(xué)和組織學(xué)生物標(biāo)志物評(píng)估新輔助化療的療效及預(yù)后，但這些評(píng)估手段通常價(jià)格高昂，且過程復(fù)雜耗時(shí)，因此亟須尋找可靠且價(jià)格低廉的預(yù)測指標(biāo)。近年來，關(guān)于腫瘤與炎癥的關(guān)系受到廣泛關(guān)注。有證據(jù)表明，腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，炎癥通過向腫瘤微環(huán)境提供多種生物活性分子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移等[6]。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物如中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)及格拉斯哥評(píng)分等對(duì)預(yù)測癌癥患者預(yù)后有一定價(jià)值[7]。外周血生物標(biāo)志物在腫瘤的診斷及療效評(píng)估中發(fā)揮重要作用[8]?，F(xiàn)就外周血生物標(biāo)志物對(duì)胃癌患者新輔助化療的療效及預(yù)后評(píng)估進(jìn)行闡述。

1 NLR

大多數(shù)進(jìn)展期及晚期腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)外周血NLR升高，NLR的升高與中性粒細(xì)胞的增多和淋巴細(xì)胞減少相關(guān)[9]。目前中性粒細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的具體機(jī)制尚不十分清楚，可能是通過產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子、白細(xì)胞介素-10以及抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性而發(fā)揮促腫瘤作用，也可能直接分泌多種促癌因子(如血管內(nèi)皮生長因子、肝細(xì)胞生長因子和白細(xì)胞介素)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[10]。淋巴細(xì)胞由淋巴器官產(chǎn)生，是機(jī)體發(fā)揮免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞成分。淋巴細(xì)胞減少提示宿主對(duì)惡性腫瘤的免疫反應(yīng)受損，導(dǎo)致腫瘤的生長相對(duì)不受控制。NLR與胃癌患者預(yù)后密切相關(guān)，可能成為評(píng)估胃癌療效及預(yù)測復(fù)發(fā)的指標(biāo)之一[11]。

一項(xiàng)國際多中心的Ⅲ期臨床研究納入908例接受新輔助化療的食管胃癌患者，以NLR=3.0作為截?cái)嘀?，其中NLR>3.0為高NLR組，≤3.0為低NLR組。雖然兩組患者的客觀緩解率相似，但高NLR組患者的中位OS、中位無進(jìn)展生存期短于低NLR組(9.1個(gè)月比12.7個(gè)月、6.0個(gè)月比8.1個(gè)月)，該研究提示NLR較高者預(yù)后不佳[12]。一項(xiàng)單中心回顧性研究也得出同樣結(jié)論，該研究納入330例食管及食管交界處腫瘤患者，圍手術(shù)期給予患者多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與NLR基線低組相比，NLR基線高組患者1、3、5年的總生存率較低(90.1%比84.5%、75.3%比57.9%、63.6%比45.9%)，無病生存率也較低(88.6%比81.0%、71.4%比52.5%和71.4%比48.5%)[13]。該研究定義了NLR變化趨勢(shì)，即術(shù)后NLR高于基線水平為上升趨勢(shì)，反之則為下降趨勢(shì)，指出NLR變化趨勢(shì)是OS的獨(dú)立預(yù)測因子(P=0.04)[13]。NLR上升趨勢(shì)與總生存率降低相關(guān)[13]。國內(nèi)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前高NLR組的無病生存期(disease free survival,DFS)和OS短于低NLR組(19.97個(gè)月比26.87個(gè)月、25.83個(gè)月比29.73個(gè)月)[14]。綜上所述，NLR與胃癌患者新輔助化療后的預(yù)后相關(guān)，但各研究選取的終點(diǎn)指標(biāo)不同，研究結(jié)論也存在細(xì)微差異，但NLR仍可作為新輔助化療療效的預(yù)測因子及評(píng)估胃癌患者預(yù)后的指標(biāo)。各研究中所采取的新輔助化療方案相同，但其具體療效是否相似有待進(jìn)一步研究。另外，各研究中所選取的NLR截?cái)嘀导捌浍@取方式有待統(tǒng)一。未來仍需要在前瞻性研究中證實(shí)NLR預(yù)測胃癌預(yù)后的價(jià)值。

2 血小板/淋巴細(xì)胞比值

血小板是骨髓中成熟巨核細(xì)胞胞質(zhì)脫落的小塊胞質(zhì)，雖然其在血細(xì)胞中的含量較少，但在止血、血栓形成和損傷修復(fù)等過程中發(fā)揮重要作用。血小板也與腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境相互作用，其促腫瘤作用大于抗腫瘤作用。腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制直接或間接誘導(dǎo)血小板活化并聚集，進(jìn)而刺激腫瘤生長，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移與播散[15]。血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)在腫瘤相關(guān)的炎癥和免疫反應(yīng)中起至關(guān)重要的作用，能評(píng)估胃癌的治療效果，對(duì)患者的預(yù)后具有預(yù)測價(jià)值[16]。

國內(nèi)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PLR可用于胃癌患者的早期診斷并指導(dǎo)臨床制訂治療方案，術(shù)前及術(shù)后PLR用于預(yù)測胃癌患者的預(yù)后具有良好前景[17]。近年隨著炎癥標(biāo)志物在新輔助化療療效及預(yù)后預(yù)測中的應(yīng)用，炎癥標(biāo)志物在胃癌新輔助化療中的價(jià)值得到進(jìn)一步研究。Lee等[18]的研究納入174例中晚期胃癌患者，予以奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶方案治療，以PLR=160為截?cái)嘀祵⒒颊叻譃閮山M，結(jié)果顯示，新輔助化療前及新輔助化療后PLR≥160者無進(jìn)展生存期最短?；熐癙LR升高，化療后PLR正?；裳娱L患者的OS(10.9個(gè)月比16.9個(gè)月)，提示化療前后的PLR變化是OS的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。Tang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，PLR水平(≥130.7)與胃癌患者的客觀緩解率和病理緩解率呈負(fù)相關(guān)，高淋巴細(xì)胞水平(≥1.750×109/L)可作為OS和復(fù)發(fā)時(shí)間延長的獨(dú)立預(yù)測因子。Hirahara等[20]的研究引入NLR-PLR評(píng)分，指出NLR-PLR評(píng)分可作為胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。研究發(fā)現(xiàn)，NLR-PLR評(píng)分為0、1、2分者的中位生存時(shí)間存在顯著差異，分別為827 d、505 d和379 d[20]。以上研究提示，PLR可作為腫瘤炎癥及免疫指標(biāo)評(píng)估胃癌患者預(yù)后，化療前高PLR提示預(yù)后不良，治療后PLR下降者預(yù)后良好，但能否作為胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素仍需前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值

單核細(xì)胞是血液中體積最大的白細(xì)胞，是機(jī)體防御系統(tǒng)的重要組成部分，可分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，加速血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)的分解，從而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移[21]。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞作為一種淋巴細(xì)胞，是抗腫瘤免疫反應(yīng)最重要的介質(zhì)。淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)降低具體表現(xiàn)為單核細(xì)胞增多和(或)淋巴細(xì)胞減少，通過抑制免疫系統(tǒng)促進(jìn)腫瘤發(fā)展，與胃癌的預(yù)后明顯相關(guān)[22]。

一項(xiàng)薈萃研究回顧性分析了6項(xiàng)研究共計(jì)4 908例胃癌患者發(fā)現(xiàn)，LMR降低與較差的OS相關(guān)，但與DFS及無復(fù)發(fā)生存期無明顯相關(guān)性[23]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接受新輔助化療后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)未見明顯下降，而單核細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增加，此項(xiàng)研究雖未能證實(shí)新輔助化療前LMR是否能作為胃癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子，但指出化療前后LMR的變化值可能是胃癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素[7]。Chen等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，與低單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(monocyte to lymphocyte ratio，MLR)的胃癌患者相比，高M(jìn)LR者中位DFS和OS較差(26.80個(gè)月比23.73個(gè)月、27.93個(gè)月比26.87個(gè)月)。研究還發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞值低者的中位DFS和OS長于單核細(xì)胞值高者(30.23個(gè)月比21.03個(gè)月、37.97個(gè)月比25.83個(gè)月)；高淋巴細(xì)胞值的胃癌患者中位DFS和OS均優(yōu)于低淋巴細(xì)胞值的胃癌患者(26.87個(gè)月比21.03個(gè)月、27.93個(gè)月比26.37個(gè)月)，該研究中相關(guān)結(jié)果均未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與MLR、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的截?cái)嘀但@取有關(guān)，但低水平的MLR有可能成為預(yù)測胃癌新輔助化療預(yù)后的指標(biāo)。有研究指出，治療前MLR與一線治療的轉(zhuǎn)移性胃癌的進(jìn)展和生存顯著相關(guān)，但MLR作為生存及療效評(píng)估的預(yù)后因素仍待進(jìn)一步探討[22]。目前關(guān)于LMR在胃癌新輔助化療后預(yù)后中的價(jià)值研究較少，各研究結(jié)果也存在差異。關(guān)于LMR是否能成為胃癌療效及預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)，仍需要國際性大型研究進(jìn)一步討論。

4 CRP和白蛋白

CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，血清或血漿中CRP水平的升高與促炎細(xì)胞因子釋放有關(guān)。炎癥刺激可促進(jìn)惡性腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。CRP還可反映腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)及其與宿主免疫的關(guān)系[25]。白蛋白是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，其水平在一定程度上反映了機(jī)體的營養(yǎng)狀況，而腫瘤患者的營養(yǎng)狀況可能與患者的預(yù)后相關(guān)[26]。

一項(xiàng)薈萃研究分析了胃癌患者CRP與OS的關(guān)系，指出胃癌患者的CRP水平升高，OS縮短[27]。該研究分析了包括CRP在內(nèi)的多個(gè)炎癥指標(biāo)與胃癌患者OS的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRP、NLR是不同階段胃癌患者預(yù)后的預(yù)測因子[27]。但單獨(dú)描述血液中CRP與胃癌患者預(yù)后的文獻(xiàn)較少，大多是聯(lián)合其他指標(biāo)(如格拉斯哥評(píng)分)進(jìn)行評(píng)估。崔瑤等[28]的研究納入了117例接受胃癌新輔助化療的患者，評(píng)估高敏感格拉斯哥評(píng)分與胃癌患者新輔助化療預(yù)后的關(guān)系，高敏感格拉斯哥評(píng)分計(jì)算方法：CRP>3 mg/L且白蛋白<35 g/L計(jì)2分，CRP>3 mg/L且白蛋白≥35 g/L計(jì)1分，CRP≤3 mg/L計(jì)0分。該研究發(fā)現(xiàn)，高敏感格拉斯哥評(píng)分與患者的OS和DFS相關(guān)，其可作為評(píng)估新輔助化療療效及預(yù)后的預(yù)測因素[28]。Guo等[29]提出了CRP與NLR聯(lián)合評(píng)分系統(tǒng)(COC-NLR)，根據(jù)CRP和NLR將患者分為低COC-NLR組(NLR≤2.5，CRP≤6.1 mg/L)、中COC-NLR組(NLR>2.5，CRP≤4.5 mg/L)和高COC-NLR組(NLR>2.5，CRP>4.5 mg/L或NLR≤2.5，CRP>6.1 mg/L)，結(jié)果表明高COC-NLR組、中COC-NLR組、低COC-NLR組的平均OS分別為38.7個(gè)月、56.5個(gè)月和75.4個(gè)月；該研究還對(duì)Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低COC-NLR組患者的生存率高于COC-NLR組和高COC-NLR組患者；在胃癌預(yù)后評(píng)估方面，COC-NLR明顯優(yōu)于NLR、PLR等標(biāo)志物。Migita等[30]的研究納入71例接受了新輔助化療及隨后行胃切除術(shù)的胃癌患者，檢測患者新輔助化療前及術(shù)前血清白蛋白水平和淋巴細(xì)胞數(shù)值，計(jì)算患者預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)，具體計(jì)算公式為：PNI=10×血清白蛋白值(g/dl)(1 g/dl=10 g/L)+0.005×外周血總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(mm3)。研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療后血清白蛋白水平和PNI降低與患者OS不佳相關(guān)，新輔助化療后或術(shù)前PNI降低的患者3年生存率為41%，而PNI維持或增加的患者3年生存率為76.4%，PNI降低的患者3年疾病特異性生存率和無復(fù)發(fā)生存率也明顯低于PNI增加的患者(45.1%比79.9%，35.6%比64.9%)。PNI變化是胃癌患者總生存率和疾病特異性生存率的獨(dú)立預(yù)測因子，但不是無復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立預(yù)測因子。研究還指出，PNI降低者較PNI升高或維持者更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[30]。但Li等[7]的研究指出，白蛋白等營養(yǎng)指標(biāo)對(duì)胃癌患者的預(yù)后無明顯預(yù)測價(jià)值，但這也可能與患者營養(yǎng)支持不均衡有關(guān)。CRP聯(lián)合白蛋白、NLR等指標(biāo)共同評(píng)價(jià)患者的預(yù)后可能較單因素評(píng)價(jià)更為準(zhǔn)確，對(duì)于臨床的指導(dǎo)作用也更為客觀。未來需要開展前瞻性研究，并進(jìn)行大量的數(shù)據(jù)分析以建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)模型，從而進(jìn)一步制訂臨床治療方案及評(píng)估患者預(yù)后。

5 其 他

血紅蛋白是紅細(xì)胞的重要組成成分，其水平能反映貧血程度。大部分腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)貧血癥狀，消化系統(tǒng)腫瘤尤為顯著。癌癥相關(guān)性貧血的發(fā)生通常與骨髓受累、腫瘤相關(guān)失血及鐵或葉酸等造血原料不足等因素有關(guān)[31]。研究中常用血紅蛋白和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)作為腫瘤貧血指標(biāo)評(píng)估患者的預(yù)后。

一項(xiàng)薈萃分析納入全球17項(xiàng)研究以評(píng)估貧血對(duì)胃癌患者預(yù)后的影響，其中有16項(xiàng)研究評(píng)估了貧血與OS的相關(guān)性，認(rèn)為術(shù)前貧血與胃癌患者OS不佳有關(guān)，6項(xiàng)研究提到了貧血與DFS的相關(guān)性，指出術(shù)前貧血的患者DFS較差，術(shù)前貧血提示患者預(yù)后不良，其可作為評(píng)估患者預(yù)后的血清學(xué)生物標(biāo)志物[32]。國內(nèi)一項(xiàng)研究納入225例胃癌患者，單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)新輔助化療后血紅蛋白是胃癌患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素[7]。該研究還發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白的變化也是胃癌患者OS的獨(dú)立預(yù)測因素，但新輔助化療前血紅蛋白與患者OS無明顯相關(guān)性[7]。Ylmaz等[33]的研究納入85例給予氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西他賽方案化療的胃癌患者，通過評(píng)估血紅蛋白-紅細(xì)胞分布寬度比值與胃癌患者預(yù)后的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，與低血紅蛋白-紅細(xì)胞分布寬度比值的患者相比，高血紅蛋白-紅細(xì)胞分布寬度比值的患者DFS和OS均顯著延長(9.6個(gè)月比43.6個(gè)月，27.4個(gè)月比50.8個(gè)月)，故指出血紅蛋白-紅細(xì)胞分布寬度比值可能是DFS及OS的獨(dú)立預(yù)后因素。上述研究指出，貧血與胃癌患者的生活質(zhì)量及預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，但貧血導(dǎo)致胃癌患者預(yù)后不良的機(jī)制目前尚不清楚。

除上述血清學(xué)指標(biāo)外，纖維蛋白原、D-二聚體等可能也是提示胃癌患者預(yù)后的標(biāo)志物。惡性腫瘤患者常發(fā)生異常凝血及纖維蛋白溶解，纖維蛋白原及D-二聚體在惡性腫瘤中的異常升高可能提示患者的預(yù)后[34]。Jagadesham等[35]研究認(rèn)為，纖維蛋白原水平升高與患者OS縮短有關(guān)。另一項(xiàng)研究指出，D-二聚體可作為胃癌化療預(yù)后的生物標(biāo)志物[36]。

6 結(jié) 語

近年關(guān)于外周血腫瘤標(biāo)志物在胃癌患者發(fā)生發(fā)展、生存結(jié)局、預(yù)測療效及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等方面作用的研究取得一些進(jìn)展，但關(guān)于外周血腫瘤標(biāo)志物(NLR、PLR、LMR、白蛋白、CPR等)在胃癌患者預(yù)后及新輔助治療療效預(yù)測等方面的價(jià)值尚存在一定爭議，其主要原因包括：①各研究中所選取的指標(biāo)的臨界值不同，對(duì)臨界值的選取缺乏統(tǒng)一共識(shí)；②標(biāo)本的獲取及檢測方式受到多種因素影響；③各研究中所選取的化療方案有差異。NLR、PLR、LMR、白蛋白、CPR等指標(biāo)與胃癌之間的關(guān)系及涉及的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，與胃癌預(yù)后的相關(guān)性也需行多中心、大規(guī)模的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。