D-二聚體和血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值與兒童過敏性紫癜性腎炎發(fā)病的研究進(jìn)展

盧 毅 李玉芬 逯曉妮 王 靜 盧丹丹

1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院兒科，黑龍江牡丹江 157000；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院兒科，黑龍江牡丹江 157000

過敏性紫癜是一種首發(fā)癥狀多表現(xiàn)為大小不等的紅色瘀點(diǎn)瘀斑的皮膚紫癜，可有關(guān)節(jié)疼痛、腹痛、消化道出血、腎損傷等癥狀的疾病，其中最嚴(yán)重的為腎臟損傷[1]，這也是影響患兒生活質(zhì)量的最主要的因素。本病大多呈自限性，但有部分患兒預(yù)后不良、病情遷延，這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)過敏性紫癜性腎炎的患兒尿常規(guī)常表現(xiàn)為血尿、蛋白尿，但缺乏特異性，有一部分患兒起病隱匿，難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，腎穿刺是過敏性紫癜性腎炎的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但對患兒的傷害較大，家屬多難以接受，故許多腎型的患兒難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)而導(dǎo)致難以挽回的嚴(yán)重后果，因此能否找尋到一個(gè)能對臨床診斷及治療有意義且簡便易得、傷害性小的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)至關(guān)重要。 過敏性紫癜患兒的D-二聚體及血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值在合并腎臟損傷的情況下明顯增高，且血常規(guī)和凝血常規(guī)簡單易得，因此在過敏性紫癜性腎炎的早期診斷中可能有重要作用。

1 過敏性紫癜性腎炎

1.1 過敏性紫癜

過敏性紫癜又稱亨-舒綜合征，是以小血管病變?yōu)橹鞯囊环N免疫性出血性血管炎， 常發(fā)生于學(xué)齡期兒童，10 歲以下的兒童約占90%[2]， 平均發(fā)病年齡為6歲，男孩發(fā)病多于女孩，全年均有發(fā)病，多發(fā)生在秋季和冬季[3]，常有皮膚紫癜樣改變，為非血小板減少性紫癜，常伴有關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、腹痛、消化道出血及腎損傷等臨床表現(xiàn)。 在韓國，過敏性紫癜的年發(fā)病率為每100 000 名兒童55.9 例，其中過敏性紫癜性腎炎的發(fā)病率為0.2227%[4]。 過敏性紫癜通常是自限性疾病，但伴隨的腎炎可能會引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，過敏性紫癜性腎炎是影響過敏性紫癜患兒預(yù)后的主要因素。

1.2 過敏性紫癜的病因及發(fā)病機(jī)制

1.2.1 過敏性紫癜的病因 發(fā)病前1～3 周多數(shù)患兒常有上呼吸道感染史， 其中約有50%患兒有鏈球菌感染史，研究表明，有A 組乙型溶血性鏈球菌、幽門螺桿菌[5]、肺炎支原體感染史的兒童，過敏性紫癜性腎炎的發(fā)病率較高[6]。 除感染因素外，食物、藥物的過敏及某些疫苗如乙肝、狂犬、流感、麻疹、流腦、白喉疫苗的接種可能誘發(fā)過敏性紫癜的發(fā)生， 遺傳因素也可能與兒童過敏性紫癜發(fā)病相關(guān)， 但均無確切證據(jù)證明其相關(guān)性[7]。

1.2.2 過敏性紫癜的發(fā)病機(jī)制 由于發(fā)病時(shí)免疫反應(yīng)增強(qiáng)，T 淋巴細(xì)胞及B 淋巴細(xì)胞活性增強(qiáng)， 大量的免疫復(fù)合物產(chǎn)生，其中以免疫球蛋白A（immune globulin A，IgA）為主，大量的免疫復(fù)合物沉積于血管壁引起全身微小血管炎癥反應(yīng)。 除免疫系統(tǒng)外，凝血機(jī)制對過敏性紫癜的發(fā)病也至關(guān)重要。過敏性紫癜患者在白細(xì)胞破壞的同時(shí)， 因血小板異常而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的破壞，使得內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致機(jī)體的凝血系統(tǒng)功能異常而發(fā)生機(jī)體局部組織的缺血壞死。過敏性紫癜性腎炎常表現(xiàn)為肉眼血尿或鏡下血尿及蛋白尿或管型尿，癥狀大多出現(xiàn)于紫癜發(fā)生后的2～4 周，也可出現(xiàn)于皮疹消退后或疾病靜止期，其中有少數(shù)患兒發(fā)病隱匿，尿常規(guī)結(jié)果常無異常表現(xiàn)，過敏性紫癜性腎炎的發(fā)病率隨過敏性紫癜的患病時(shí)間延長而增高，且病情輕重不等， 重癥患者可出現(xiàn)腎功能衰竭和高血壓。 雖然半數(shù)以上患兒的過敏性紫癜性腎炎為自限性，可自行痊愈，但少數(shù)患兒的過敏性紫癜性腎炎會遷延或反復(fù)，對患兒的腎臟造成損害，導(dǎo)致患兒病情遷延不愈甚至死亡，嚴(yán)重影響患兒的生存質(zhì)量和生命健康，其中有大部分原因是臨床醫(yī)生缺乏特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查手段而未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)少數(shù)隱匿起病的過敏性紫癜性腎炎的發(fā)生，故是否能夠找到一種能夠早期有效反映腎型的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)對患兒的預(yù)后有著重要的意義。

1.3 過敏性紫癜性腎炎的病理改變

過敏性紫癜的發(fā)病機(jī)制主要為IgA 沉積在小血管壁而引起小血管炎，導(dǎo)致血漿外滲于結(jié)締組織之下引起炎癥反應(yīng)。 過敏性紫癜性腎炎患兒的腎小球系膜區(qū)常沉積大量的IgA 免疫復(fù)合物，IgA 有IgA1 和IgA2 兩種亞型，血液循環(huán)中有90%為IgA1，10%為IgA2[8]。 這是因?yàn)檫^敏性紫癜患兒不能進(jìn)行正常的IgA1 糖基化[9-10]，導(dǎo)致大量的低乳糖糖基化IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）形成[11]，由于半乳糖殘基的缺失，肝臟的唾液酸糖蛋白受體難以精準(zhǔn)識別并與Gd-IgA1 結(jié)合，肝臟無法正常攝取和利用IgA[12]，導(dǎo)致免疫復(fù)合物在患兒的皮膚、胃腸道、關(guān)節(jié)、腎臟等部位沉積增多。 此外，這些IgA 復(fù)合物能夠影響糖基化的機(jī)制，這是因?yàn)槟承┘?xì)胞因子可以被系膜細(xì)胞激活產(chǎn)生，并且Gd-IgA1 的形成可能被其促進(jìn)[13]，而大量的Gd-IgA1 沉積于腎小球系膜細(xì)胞可能引起過敏性紫癜性腎炎[14]。 雖然腎活檢是過敏性紫癜性腎炎的確診手段，但由于其對患兒腎臟造成的損害較大，且操作不易， 故大多數(shù)家長拒絕接受此方法來診斷疾病，因此，尋找有效且傷害較小、容易操作的檢查手段對過敏性紫癜性腎炎的預(yù)防、診斷及治療至關(guān)重要。

2 D-二聚體及血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值與過敏性紫癜性腎炎

2.1 D-二聚體與過敏性紫癜性腎炎的關(guān)系

D-二聚體是一種特殊的纖維蛋白降解產(chǎn)物，是纖維蛋白降解產(chǎn)物中的最小片段，它具有穩(wěn)定性和特異性，參與微血栓的合成，在機(jī)體高凝狀態(tài)時(shí)起重要作用，當(dāng)患有血栓性疾病時(shí)會顯著升高[15]。 D-二聚體水平增加在臨床上常見于多種凝血異常性疾病，如深靜脈血栓、肺栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血等疾病。過敏性紫癜是一種免疫性出血性炎癥， 當(dāng)發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞會發(fā)生損傷， 激活內(nèi)源性和外源性凝血，機(jī)體的凝血機(jī)制出現(xiàn)異常，機(jī)體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，血小板功能增強(qiáng)，各種凝血因子的活性增加，血管內(nèi)微血栓生成[16]。 在紫癜的急性期時(shí)機(jī)體的凝血系統(tǒng)被激活，而過敏性紫癜性腎炎患兒的凝血功能紊亂更加嚴(yán)重。研究結(jié)果表明，D-二聚體與重癥肺炎支原體肺炎[17]、強(qiáng)直性脊柱炎[18]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[19]等疾病相關(guān)，疾病的診斷、治療及預(yù)后狀態(tài)也與D-二聚體水平相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體的水平越高，過敏性紫癜性腎炎患兒的腎損傷越嚴(yán)重[20]，預(yù)后也越差。 張穎等[21]研究顯示，過敏性紫癜患兒中D-二聚體明顯增高者占27.9%（61/219）， 其中過敏性紫癜性腎炎患兒占20.5%（45/219），D-二聚體升高比例顯著高于腎未損傷組患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示患兒的D-二聚體水平越高，過敏性紫癜合并腎臟損害的概率越大。 因此對于預(yù)防過敏性紫癜患兒發(fā)生腎損傷來說，D-二聚體水平的檢測至關(guān)重要。

2.2 血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值與過敏性紫癜性腎炎的關(guān)系

2.2.1 血小板與炎癥及免疫反應(yīng) 血小板源于骨髓巨核細(xì)胞[22]，是從巨核細(xì)胞上脫落的一種胞質(zhì)小塊，并非嚴(yán)格意義上的細(xì)胞，血小板表面有大量的凝血因子吸附，參與機(jī)體的凝血機(jī)制。 當(dāng)機(jī)體的血管受到損傷時(shí)，血小板功能增強(qiáng)，促進(jìn)多種凝血因子釋放，使血小板黏附、激活、聚集在受損的血管壁上，從而達(dá)到止血的目的。此外，有研究結(jié)果顯示，血小板也介導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)，與動(dòng)脈粥樣硬化[23]、腫瘤[24]、敗血癥[25]、自身免疫性疾病[26]等多種疾病密切相關(guān)。 過敏性紫癜性腎炎患兒的血管內(nèi)皮細(xì)胞因受到炎癥反應(yīng)的影響而損傷，導(dǎo)致膠原纖維的暴露，血小板的功能亢進(jìn)，血小板計(jì)數(shù)增多[27]，血小板加速釋放并黏附、聚集在血管表面[28]，導(dǎo)致腎臟的損傷而影響患兒的預(yù)后。 Elmas 等[29]的研究顯示，在107 例過敏性紫癜患兒中有41.1%的患兒血小板計(jì)數(shù)升高，有28 例（26.1%）有腎臟損害，其中60.7%（17/28）的腎臟受累患者血小板計(jì)數(shù)升高，且腎損傷患者的平均血小板計(jì)數(shù)明顯高于無腎損傷患者，得出血小板計(jì)數(shù)是過敏性紫癜腎損害的重要危險(xiǎn)因素的結(jié)論。 有研究發(fā)現(xiàn)，血小板不僅在機(jī)體的凝血功能中起重要作用，而且對炎癥反應(yīng)等也起到了重要的調(diào)控作用[30]。 血小板在腎小球毛細(xì)血管中大量聚集、黏附，在血管內(nèi)形成微血栓而造成阻塞，使腎小球的血液供應(yīng)大量減少， 導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管收縮，腎血流量減少，使腎臟功能減退，造成腎損傷[31]。 而血小板的大量激活釋放大量炎癥介質(zhì)，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集而增加血管的通透性， 使腎小球血管出現(xiàn)壞死、出血而引起腎功能的減退。隨著患兒的血小板計(jì)數(shù)增高，過敏性紫癜性腎炎發(fā)生的概率越大。

2.2.2 淋巴細(xì)胞與炎癥及免疫反應(yīng) 一般情況下，機(jī)體的CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞維持動(dòng)態(tài)平衡， 使機(jī)體的免疫功能處于平衡狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，T淋巴細(xì)胞總數(shù)或CD4/CD8 發(fā)生變化[32]，同時(shí)，B 淋巴細(xì)胞的發(fā)育和免疫球蛋白合成被T 淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)的功能也會受到影響，可能發(fā)生免疫功能紊亂和各種病理改變， 機(jī)體免疫功能紊亂，T 淋巴細(xì)胞不能正常發(fā)揮其免疫應(yīng)答作用[33]。調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory cells，Treg）是具有免疫抑制作用的功能亞群，在生理狀況下，輔助性T 細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）與Treg細(xì)胞處于相對平衡的狀態(tài)， 但過敏性紫癜患兒的Th17處于優(yōu)勢狀態(tài)，引發(fā)免疫反應(yīng)，對機(jī)體造成損傷[34]。 劉梅等[35]研究顯示，過敏性紫癜性腎炎的患兒血液中的淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量明顯下降， 尤其是CD3+、CD4+及CD19+淋巴細(xì)胞的數(shù)量顯著降低。

2.2.3 PLR 與過敏性紫癜性腎炎的炎癥及免疫反應(yīng)血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值可反映機(jī)體炎癥， 它同時(shí)結(jié)合血小板和淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)途徑， 對機(jī)體的炎癥反應(yīng)變化起到了重要作用， 且與多種腫瘤的預(yù)后及臨床癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)[36]，對肝細(xì)胞癌[37]、腎細(xì)胞癌[38]、大腸癌[39]和乳腺癌[40]患者的診斷及預(yù)后有很大的價(jià)值。血小板對機(jī)體的炎癥反應(yīng)起到了重要的調(diào)控作用，同時(shí)淋巴細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子也可調(diào)控血小板的功能，血小板也可對淋巴細(xì)胞遭到破壞的血管起到黏附和吸附作用，淋巴細(xì)胞在全身炎癥反應(yīng)中的大量凋亡可以引發(fā)血小板的功能增強(qiáng)。因此血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值可以反映機(jī)體的炎癥及免疫反應(yīng)，且血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值作為一個(gè)比值結(jié)果，穩(wěn)定且可以直接通過血常規(guī)結(jié)果反映，具有簡便易得的特點(diǎn)，可以反映過敏性紫癜性腎炎患兒體內(nèi)炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)之間的平衡關(guān)系，在臨床診斷及治療方面有非常重要的作用。

3 小結(jié)

過敏性紫癜是一種免疫性出血性血管炎，其病因及發(fā)病機(jī)制目前為止尚不明確，研究認(rèn)為該病可能與微生物感染、食物、藥物的過敏及某些疫苗的接種等有關(guān)，其中感染與過敏性紫癜的發(fā)生密切相關(guān)。 過敏性紫癜多發(fā)于學(xué)齡前兒童，男孩發(fā)病多于女孩。 過敏性紫癜常累及皮膚、胃腸道、四肢關(guān)節(jié)及腎臟，其中腎臟的癥狀是影響過敏性紫癜預(yù)后的最主要因素。綜上所述，過敏性紫癜的診斷和預(yù)后的判斷需要有效且簡便易行的指標(biāo)，D-二聚體、血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值兩者聯(lián)合可能對疾病的診斷和患兒預(yù)后有著重要的臨床意義。 近年來過敏性紫癜的發(fā)生率越來越高，且腎型的發(fā)生屢見不鮮，故找尋能夠有效診斷早期腎功能損害和判斷預(yù)后的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在臨床上具有重要意義，D-二聚體和血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值聯(lián)合檢測在過敏性紫癜性腎炎的診療方面證據(jù)仍不全面，還需進(jìn)行進(jìn)一步的研究以期在過敏性紫癜性腎炎的早期診斷和預(yù)后方面起到至關(guān)重要的作用。