針灸調(diào)控突觸可塑性防治阿爾茨海默病研究進展

張 師，王亞軍

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 針灸推拿學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又稱早老性癡呆，是一種因中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生進行性認知功能損害和記憶力缺損而導(dǎo)致的退行性疾病[1]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮層和某些皮質(zhì)下區(qū)域的突觸和神經(jīng)元丟失所導(dǎo)致的突觸可塑性在阿爾茨海默病的病理進程中扮演著重要角色[2]。突觸可塑性(Synaptic plasticity)是指神經(jīng)元及突觸部位的某些蛋白、神經(jīng)遞質(zhì)、離子和信使等發(fā)生了物理化學(xué)變化，進而使突觸數(shù)目、結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變的一種特性[3-4]。其主要包括突觸結(jié)構(gòu)可塑性和突觸功能可塑性兩種[2]。作為學(xué)習記憶神經(jīng)途徑中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，近年來突觸可塑性常被選為AD防治的調(diào)控靶點[5]。

近十年來針灸不斷被應(yīng)用于阿爾茨海默病的研究及治療[6]。然而針灸影響突觸可塑性進而防治AD的確切機制尚不明確，其內(nèi)在規(guī)律仍有待進一步闡明，故筆者通過檢索、整理近十年來針灸調(diào)控突觸可塑性防治AD的研究文獻并進行綜述，以期為今后針灸防治阿爾茨海默病的實驗研究和臨床治療提供參考。

1 突觸結(jié)構(gòu)的可塑性

突觸結(jié)構(gòu)的可塑性主要包括突觸相關(guān)蛋白的變化和突觸超微結(jié)構(gòu)的變化兩大部分。

1.1 突觸相關(guān)蛋白的變化

1.1.1 突觸素(Synaptophysin，SYN) SYN是一種參與完成突觸小泡和突觸前膜二者融合的突觸囊泡蛋白，為目前研究突觸再生和重塑能力最常用的指標之一[7]。近年來基于SYN的針灸防治AD的相關(guān)研究日益增多，王一婧等[8]研究發(fā)現(xiàn)，針刺可通過增加SAMP8海馬突觸素的表達來治療阿爾茨海默病。牛文民等[9]使用嗅三針升高大腦邊緣葉神經(jīng)元突觸素蛋白含量來強化AD模型大鼠的學(xué)習、記憶及認知能力。

1.1.2 生長相關(guān)蛋白-43(Growth associated protein43，GAP-43) GAP-43是與突觸受損或再生緊密相關(guān)的突觸蛋白，其含量升高可以使突觸再生及其數(shù)量增多[10]。王穎等[11]通過電針良性誘導(dǎo)突觸可塑性以提高AD大鼠的認知和記憶功能的實驗，發(fā)現(xiàn)被電針后的AD大鼠海馬區(qū)的GAP-43蛋白含量明顯增多。

1.1.3 突觸后致密物-95(Postsynaptic density protein-95，PSD-95) PSD-95是突觸后致密區(qū)含量比較豐富的骨架蛋白，其主要借助于相關(guān)受體與信號分子結(jié)合形成的信號復(fù)合物來調(diào)控突觸，在突觸可塑性方面影響重大[12]。李斐斐等[13]在電針對SAMP8小鼠的神經(jīng)元突觸的影響的實驗中發(fā)現(xiàn)電針可以使海馬CA1區(qū)的PSD-95蛋白含量升高。

1.1.4 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙(α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole propionate，AMPA) AMPA受體可以通過誘導(dǎo)和維持突觸長時程增強(LTP)、長時程抑制(LTD)來調(diào)控認知功能，一旦其表達異常，認知功能將隨之受累而發(fā)生障礙[14]。因此以AMPA受體為基點防治以認知功能障礙為主要癥狀的AD不失為一種治療蹊徑。劉若蘭等[15]通過電針干預(yù)AD大鼠升高相關(guān)蛋白GRIP1、GRIP2含量的方式，實現(xiàn)了AMPA受體在突觸后膜上更多表達，從而改善AD大鼠認知障礙的相關(guān)癥狀。

1.1.5 N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA) NMDA是突觸后致密物中的一種離子型谷氨酸受體，其可通過誘導(dǎo)LTP形成影響突觸可塑性，從而決定學(xué)習和記憶能力[16]。熊殷藝等[17]研究發(fā)現(xiàn)針刺可通過增強海馬神經(jīng)元NMDA受體的表達影響突觸可塑性，從而增強AD大鼠的學(xué)習記憶能力。

1.1.6 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF) BDNF是調(diào)節(jié)海馬突觸可塑性和記憶儲存的關(guān)鍵物質(zhì)[18]。相關(guān)研究表明，BDNF和Ca2+的活動對于喚醒沉默突觸非常關(guān)鍵，而前者更是被認為是針灸促突觸可塑性發(fā)揮的重要機制[19]。林瑤等[20]研究證實，用艾灸治療SAMP8小鼠能使海馬區(qū)突觸可塑性相關(guān)蛋白BDNF等的表達升高從而起到抗老化效果。

1.2 超微結(jié)構(gòu)的變化

突觸超微結(jié)構(gòu)的變化主要包括以下幾個方面：①突觸連接的形成與消退；②突觸各種亞細胞結(jié)構(gòu)的相關(guān)變化；③突觸接觸區(qū)活性區(qū)面積和數(shù)量變化；④突觸界面結(jié)構(gòu)參數(shù)的變化等。相關(guān)研究表明，大腦海馬區(qū)的學(xué)習記憶功能與這些方面都有著密切聯(lián)系，王慧等[21]研究發(fā)現(xiàn)電針治療AD大鼠能提高大鼠海馬穿孔突觸百分數(shù)、突觸界面曲率，增加突觸后致密物的厚度，降低突觸間隙寬度，改善其記憶障礙。加吾拉·阿不力孜等[22]研究發(fā)現(xiàn)電針可能使突觸前后膜變清晰、間隙縮窄以及突觸小泡增多，使突觸間傳遞效率提高，進而延緩癡呆發(fā)展。

2 突觸功能的可塑性

突觸功能的可塑性主要是指突觸的傳遞效率，包括長時程增強(LTP)和長時程抑制(LTD)兩種形式[23]。在學(xué)習記憶過程中，LTP和LTD均扮演著重要角色，前者的功能以合成和存儲新記憶為主，而后者的功能則是對記憶進行整理、遺忘，并調(diào)節(jié)LTP[24]。研究發(fā)現(xiàn)針灸在誘導(dǎo)LTP和LTD的形成中作用突出，沈梅紅等[25]在電針治療AD大鼠實驗中，發(fā)現(xiàn)電針可以增加海馬興奮性突觸后電位斜率、群發(fā)電位(PS)峰值和PS峰面積，誘導(dǎo)LTP增強，進而促進AD大鼠的學(xué)習能力。熊殷藝等[17]研究發(fā)現(xiàn)針灸SAMP8小鼠可以誘導(dǎo)LTP的形成，影響突觸可塑性，改善其學(xué)習記憶。

3 針灸防治AD效應(yīng)因素

3.1 穴位

阿爾茨海默病屬于中醫(yī)“癡呆”范疇，病位在腦，病機為“髓減腦消，神機失用”，其中醫(yī)治則常以“補虛瀉實，補腎填髓”為主[26]。筆者統(tǒng)計近十年與“針灸調(diào)控突觸可塑性防治AD”有關(guān)的研究文獻后，發(fā)現(xiàn)使用頻率較多的穴位為“百會穴”“腎腧穴”“足三里”“大椎”等，其中“百會穴”更是為大多數(shù)研究針灸防治AD的研究者所青睞?！端貑枴っ}要精微論》云：“腦為髓之海，其輸上在其蓋。”[27]此“蓋”即百會穴(GV20)。研究發(fā)現(xiàn)，針灸位于人之巔頂?shù)摹鞍贂ā蹦芨纳颇X供血，是調(diào)節(jié)腦功能的首選[28]。在搜集的相關(guān)研究文獻中，筆者亦發(fā)現(xiàn)最常用的配穴組為“百會-腎俞穴”“百會-大椎穴”“百會-涌泉穴”“百會-足三里穴”等，其中“百會-腎俞穴”組的使用頻率最高。

3.1.1 “百會-腎俞穴”組 “腎俞穴”(BL23)乃腎的背俞穴，屬膀胱經(jīng)，有壯陽滋陰、補腎開竅的功效。《靈樞·經(jīng)脈》：“膀胱足太陽之脈……上額交巔。其直者，從巔入絡(luò)腦?！盵29]因此將此穴與百會穴相配，使膀胱經(jīng)與督脈巔頂相會，發(fā)揮補腦填髓的作用?！耙婺I調(diào)督”針法干預(yù)AD小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，百會與腎俞穴相配能共奏補腎醒腦之效，從而提高AD小鼠空間記憶和學(xué)習能力[30]。

3.1.2 “百會-大椎穴”組 “大椎穴”(GV14)，是“諸陽之會”，可以“通調(diào)頭部氣血”，常用于治療與腦、脊髓相關(guān)的疾病。大椎與百會穴同屬督脈，同時取兩穴可發(fā)揮督脈的益腦髓調(diào)神志的功效。王婧吉等[31]發(fā)現(xiàn)艾灸督脈組穴可以改善阿爾茨海默病大鼠的大腦認知功能。

3.1.3 “百會-涌泉穴”組 “涌泉穴”(KI1)，屬足少陰腎經(jīng)(KI)，腎主骨生髓，而腦為髓之海，故其有“養(yǎng)腎益精、生髓通竅”之效[32]。位于足底之心的涌泉穴如《針灸甲乙經(jīng)》中的“忽忽善忘，涌泉主之”所言能治療癡呆[33]，其與位于頭之巔頂?shù)陌贂ㄏ嗯?，更可交通上下?jīng)氣，共奏調(diào)神益智之效。孫赫楠等[34]通過針灸百會、涌泉穴治療AD的臨床研究發(fā)現(xiàn)，百會、涌泉二穴對防治AD有效。

3.1.4 “百會-足三里穴”組 “足三里穴”(ST36)，屬足陽明胃經(jīng)(ST)，為強壯保健要穴?！端貑枴び駲C真臟論》：“五臟者，皆稟氣于胃，胃者，五臟之本也?！弊闳锬苌芙?，為疏導(dǎo)胃氣之樞紐[35]。足三里、百會二穴相配，能益氣升陽、健腦益智。李斐斐等[13]通過電針刺激“百會”“足三里”AD模型大鼠神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)針刺二穴可以發(fā)揮“填精益髓、補益氣血”的功效。

雖然針灸療法目前被廣泛用于防治AD的研究中，但很少有研究將兩穴組間或多個穴組間的療效進行對比分析。電針百會-大椎穴組、百會-足三里穴組10天后的實驗研究顯示，兩組電針產(chǎn)生的療效并不相同，前組結(jié)果顯示海馬突觸素含量明顯升高，而后組卻未能達到前組的效果[13]。因此后續(xù)研究可以致力于特異性穴位的篩選及配伍效應(yīng)，更好地為針灸防治AD的臨床應(yīng)用提供選穴參考。

3.2 電針頻率

針灸作為物理刺激，其產(chǎn)生的療效與刺激量密不可分，而刺激量主要通過調(diào)整電針參數(shù)來實現(xiàn)。研究顯示，不同電針參數(shù)的選擇會導(dǎo)致不一樣的可塑性效應(yīng)[36]。電針參數(shù)則包括持續(xù)時間、節(jié)律、波幅、波形、頻率等幾個方面，其中頻率的選擇對突觸可塑性的影響比較大[37]。筆者通過檢索不同頻率電針調(diào)控突觸可塑性防治AD的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)使用較多的頻率有高頻率50 Hz、低頻率2 Hz兩種，且50 Hz的防治效果優(yōu)于2 Hz。張亢亢等[38]通過低中高頻電針調(diào)控突觸可塑性相關(guān)蛋白治療AD大鼠，發(fā)現(xiàn)療效最佳的是50 Hz高頻電針組。王慧等[21]通過不同電針頻率干預(yù)AD大鼠海馬神經(jīng)元來改變突觸超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)高頻率50 Hz能明顯改變突觸結(jié)構(gòu)從而改善AD大鼠的記憶障礙。此外還有采用2 Hz或50 Hz電針百會穴和腎俞穴防治AD大鼠的研究，發(fā)現(xiàn)50 Hz電針可以顯著增強AD大鼠突觸功能的可塑性從而提高AD大鼠空間記憶能力[39]。

4 結(jié)語

本文對近十年來針灸調(diào)控突觸可塑性防治AD的研究進行整理，并初步總結(jié)了與突觸可塑性相關(guān)的針灸防治AD的規(guī)律。就突觸可塑性方面而言，目前的研究主要涉及突觸相關(guān)蛋白的表達、突觸結(jié)構(gòu)的改變和突觸功能的調(diào)控幾個方面，其中突觸相關(guān)蛋白的研究較多，并且以突觸前可塑性蛋白和突觸后可塑性蛋白為主；就針灸角度而言，目前的研究大多數(shù)傾向于選擇電針，這可能與電針的可控性和易操作性有關(guān)。穴位的選擇范圍比較廣泛，主要以督脈、膀胱經(jīng)、腎經(jīng)、胃經(jīng)上的補益穴位為主。此外腧穴配伍對針灸防治疾病的效果至關(guān)重要，不同腧穴配伍產(chǎn)生的效應(yīng)可能為協(xié)同或無效，甚至可能為拮抗，因此最佳量效關(guān)系的尋找和腧穴配伍的規(guī)范化可能會成為針灸防治AD的探索方向。