室性期前收縮性心肌病

黃勇淇 田龍海 楊龍

(1.貴州省人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 貴陽 550002；2.菏澤市立醫(yī)院心內(nèi)科，山東 菏澤 274000)

室性期前收縮(premature ventricular contraction，PVC)是一種常見的心律失常，可引起不同程度的癥狀，甚至導(dǎo)致心功能不全。約50%的PVC患者通過臨床檢查未發(fā)現(xiàn)合并器質(zhì)性心臟疾病，曾被認(rèn)為是一種良性疾病。直至20世紀(jì)80年代末，一項多危險因素分析試驗[1]提示，頻繁PVC可增加心源性猝死風(fēng)險。1998年，Duffee等[2]研究發(fā)現(xiàn)，對合并左心室功能減退的PVC患者，治療成功抑制PVC發(fā)作能顯著改善患者的左心室收縮功能；并首次提出室性期前收縮性心肌病(premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy，PVC-CMP)的概念。但是，迄今對PVC-CMP的定義仍無明確的標(biāo)準(zhǔn)。Tajrishi等[3]認(rèn)為，頻發(fā)PVC誘導(dǎo)的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低(<50%)和/或左室舒張末期內(nèi)徑大于正常值，并排除其他病因即可診斷PVC-CMP。

1 PVC-CMP的發(fā)病機(jī)制

由于缺乏足夠的前瞻性研究，PVC-CMP的確切病理生理學(xué)機(jī)制仍不清楚。早期的研究[4-5]認(rèn)為，該病的發(fā)生機(jī)制可能包括心室舒縮失同步、心室扭力的變化和心室率的增加幾個方面。之后的動物實驗和臨床研究揭示了更多的機(jī)制。

幾項動物研究[6-8]顯示，給予PVC二聯(lián)律刺激右心室或左心室，幾周即發(fā)展為心肌病。而在人類，頻發(fā)PVC導(dǎo)致心肌病改變需要數(shù)月甚至數(shù)年的時間[9]。Walters等[10]發(fā)現(xiàn)，與右心室游離壁或右心室心尖部心內(nèi)膜起搏相比，心外膜起搏導(dǎo)致左心室功能更大程度的下降，并隨著時間的推移左心室非同步化更加嚴(yán)重；與對照組相比，心室起搏誘導(dǎo)PVC-CMP的動物出現(xiàn)心室肌纖維化改變；并且，心外膜起搏組心室肌纖維化程度較心內(nèi)膜起搏組更為嚴(yán)重；這一研究結(jié)果支持左心室非同步化與PVC誘導(dǎo)心肌病的發(fā)生相關(guān)。另有動物實驗[8]顯示，通過對比豬心內(nèi)膜纖維化相關(guān)基因表達(dá)，可發(fā)現(xiàn)PVC-CMP組Ⅰ型膠原蛋白水平較對照組顯著上升。臨床上亦有部分頻發(fā)PVC患者未出現(xiàn)心臟功能減退，不排除基因遺傳易感性差異影響PVC-CMP發(fā)生的可能[11]。

PVC-CMP的發(fā)生涉及Ca2+交換的眾多調(diào)控因子的參與。在豬PVC-CMP動物模型中發(fā)現(xiàn)，鈣通道相關(guān)的磷酸化蘭尼堿受體2、鈉鈣交換蛋白1、Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ-α和受磷蛋白表達(dá)上調(diào)，肌漿網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-三磷酸腺苷酶2α下調(diào)[10]。在犬的PVC-CMP模型中發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)障礙，被認(rèn)為與L型鈣通道的Cav1.2蛋白表達(dá)下調(diào)和該通道功能降低，以及Cav1.2和蘭尼堿受體2的協(xié)作失調(diào)有關(guān)[12]。在另一項PVC-CMP動物模型研究[13]中也發(fā)現(xiàn)Cav1.2蛋白表達(dá)下調(diào)，并伴隨著親聯(lián)蛋白-2和橋接整合因子1的下調(diào)。目前對PVC-CMP心肌細(xì)胞Ca2+調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白表達(dá)，以及其對Ca2+平衡的影響的研究尚不充分。其改變可能與慢性心力衰竭的心肌細(xì)胞相似：纖漿網(wǎng)Ca2+儲備減少，肌漿網(wǎng)Ca2+攝取能力下降，影響細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度，導(dǎo)致心肌收縮和舒張功能受損[14]。

2 PVC-CMP的風(fēng)險因素

目前仍不完全清楚為什么一些頻發(fā)PVC的患者會發(fā)展為心肌病，而另一些患者卻沒有。大多數(shù)PVC-CMP患者的PVC負(fù)荷較高，但單純PVC負(fù)荷并不能完全預(yù)測PVC-CMP的發(fā)生[15]。其他危險因素主要包括PVC持續(xù)時間、無癥狀狀態(tài)、QRS波群時限、PVC起源部位、插入性PVC、PVC負(fù)荷的晝夜節(jié)律變化、局灶性瘢痕及性別等[16]。這些風(fēng)險因素均基于橫截面數(shù)據(jù)分析，仍需進(jìn)一步行縱向數(shù)據(jù)分析的比對。

2.1 PVC負(fù)荷

對于PVC負(fù)荷目前仍未有明確的界限，可以區(qū)分PVC-CMP的高風(fēng)險或低風(fēng)險，且多項因素均會在一定程度上影響患者的總體風(fēng)險。既往有研究[17]認(rèn)為，24%的PVC負(fù)荷作為一個臨界值，可更好地評估誘發(fā)心肌病的風(fēng)險。然而有報道顯示，部分PVC負(fù)荷較高的患者并未出現(xiàn)顯著心功能減退，而一些PVC-CMP患者的PVC負(fù)荷可低至4%[17]。一項動物實驗[18]表明，隨著PVC負(fù)荷逐漸增加，PVC-CMP的風(fēng)險顯著升高，在平均33%的PVC負(fù)荷持續(xù)8周后，近50%的犬出現(xiàn)了顯著心功能減退。目前認(rèn)為，PVC負(fù)荷>10%的患者有較高的PVC-CMP風(fēng)險，需定期隨訪評估左心室內(nèi)徑及LVEF；并應(yīng)評估是否進(jìn)行PVC治療[19]。

2.2 PVC持續(xù)時間及癥狀

長期頻繁PVC且無癥狀者發(fā)生心肌病的風(fēng)險更高，可能是因為患者就診概率較低。而對于有明顯癥狀的PVC患者，癥狀持續(xù)時間較長者患PVC-CMP的風(fēng)險較大，心功能受損程度同PVC持續(xù)時間呈正比[20]。但既往部分研究[16，21]卻仍存爭議，顯示心功能減退患者同心功能正常患者癥狀持續(xù)時間無顯著差異。值得注意的是，PVC誘發(fā)心肌病是一個長期的過程，可能長達(dá)數(shù)月至數(shù)年。PVC的自然病史尚未見確切的研究結(jié)果，少數(shù)患者(尤其是兒童)可能自發(fā)性消退；但如未系統(tǒng)治療，大多數(shù)患者PVC負(fù)荷并不會減少。

2.3 PVC起源位置

較早期PVC-CMP的研究多針對右心室流出道起源PVC患者，并認(rèn)為是同左束支傳導(dǎo)阻滯或右心室起搏患者具有相似的病理生理機(jī)制。Walters等[10]的動物模型研究亦支持左心室運(yùn)動不同步同PVC-CMP發(fā)生密切相關(guān)。有研究[22]認(rèn)為，誘導(dǎo)心肌病需右心室起源PVC負(fù)荷≥10%，而左心室起源需PVC負(fù)荷≥20%。對于心外膜起源PVC，研究[23]證實其為PVC-CMP的獨(dú)立危險因素。

2.4 QRS波群時限、PVC形態(tài)學(xué)及聯(lián)律間期

有研究表明，PVC-QRS時限≥140 ms可引起左心功能減退[22]，≥150 ms可誘導(dǎo)心肌病[24]，且PVC-QRS時限為誘導(dǎo)PVC-CMP的獨(dú)立危險因素[16]，其機(jī)制可能也是QRS波群時限較長者心室不同步收縮更加明顯，故更易導(dǎo)致左心功能損害。盡管有報道[22]提出相比左心室起源PVC，右心室起源者更容易導(dǎo)致左心功能損害，但PVC-QRS形態(tài)呈左束支傳導(dǎo)阻滯或右束支傳導(dǎo)阻滯對LVEF影響并無顯著性差異。PVC聯(lián)律間期是否會影響心肌病的產(chǎn)生尚無定論。一項對于無癥狀PVC患者的調(diào)查[25]顯示，PVC短聯(lián)律間期組患者LVEF值顯著減低。而另一項研究[26]卻表明LVEF<50%患者的PVC最大聯(lián)律間期明顯長于LVEF正?；颊撸嘁蛩鼗貧w分析未證實最大聯(lián)律間期為獨(dú)立危險因素；該研究分析了聯(lián)律間期離散程度，證實其為誘導(dǎo)心肌病的獨(dú)立危險因素。

2.5 性別、年齡與PVC負(fù)荷晝夜節(jié)律變化

同PVC-CMP高風(fēng)險相關(guān)的其他風(fēng)險因素還包括性別和PVC負(fù)荷的晝夜節(jié)律變化。男性較女性PVC患者的心肌病風(fēng)險有升高趨勢，其是否與代謝性或激素性別差異相關(guān)仍不清楚[4]。Altnta等[27]的研究提出年齡亦可作為PVC-CMP的獨(dú)立預(yù)測因子。大多數(shù)患者PVC負(fù)荷在一段時間內(nèi)基本一致，但具體每小時的PVC負(fù)荷分配可有顯著差異[28]。PVC負(fù)荷晝夜節(jié)律變化可獨(dú)立預(yù)測心肌病的風(fēng)險，而與24 h總負(fù)荷無關(guān)[29]。

2.6 其他風(fēng)險因素

插入性PVC也同PVC-CMP風(fēng)險相關(guān)，插入性PVC無明顯代償間期，這部分患者平均心率增加，將更易出現(xiàn)心功能減退，機(jī)制之一可能與心動過速性心肌病類似。但Olgun等[30]的研究卻發(fā)現(xiàn)盡管存在插入性PVC，但該組患者的平均心率與對照組患者的心率未見顯著差異。Ban等[21]的報道提出，左心室功能減退組患者逆?zhèn)鱌波存在的比例顯著高于對照組，多因素回歸分析亦表明逆?zhèn)鱌波為PVC-CMP的獨(dú)立危險因素。

3 PVC-CMP的診斷及管理

關(guān)于PVC-CMP的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚無明確依據(jù)，仍為排他性診斷。在排除其他器質(zhì)性心臟病的基礎(chǔ)上，經(jīng)藥物或?qū)Ч芟谥委煶晒σ种芇VC，左心結(jié)構(gòu)及功能較前恢復(fù)，可考慮診斷PVC-CMP。PVC同心肌病可互為因果關(guān)系，對于疑似病例，應(yīng)對其心功能損害的性質(zhì)和持續(xù)時間進(jìn)行診斷性評估，識別可能導(dǎo)致其惡化或緩解的因素均可能有助于其管理。所有頻繁PVC患者均應(yīng)接受動態(tài)心電圖監(jiān)測，以評估PVC負(fù)荷及PVC形態(tài)。必要時可采用更長時間的心電圖監(jiān)測，更有助于獲得準(zhǔn)確的PVC負(fù)荷和晝夜節(jié)律變化情況。同其他非實時成像方式相比，采用超聲心動圖評估心室大小和功能更加準(zhǔn)確，并可同時監(jiān)測心室收縮同步性及其瓣膜功能情況。心臟磁共振成像有助于鑒別結(jié)構(gòu)性心臟病，識別心肌瘢痕。

4 治療及隨訪

PVC-CMP患者的治療應(yīng)包括心力衰竭的藥物治療及PVC的干預(yù)，消除PVC通?？梢愿纳苹蛲耆謴?fù)心功能。雖然并非所有患者均可以完全消除PVC，但有報道[31]提示PVC負(fù)荷降低到10%以下即可顯著改善左心室功能。行為管理亦是控制PVC發(fā)生的基礎(chǔ)策略(包括戒煙、限酒和壓力調(diào)節(jié)等)，但單純采用行為管理僅少部分患者PVC負(fù)荷能夠減輕，大多數(shù)患者仍需進(jìn)一步服用抗心律失常藥(antiarrhythmic drugs，AADs)或消融治療。導(dǎo)管消融已被證實可有效消除PVC，術(shù)后左心功能可顯著好轉(zhuǎn)[32-33]。隨著消融技術(shù)和方法的改進(jìn)，對于AADs療效欠佳及不耐受長期服用藥物的患者，導(dǎo)管消融已成為PVC患者的一線治療。不同部位起源PVC消融的成功率不同，其中右心室流出道起源PVC成功率較高，可達(dá)96%以上[34]。

在未發(fā)生PVC-CMP的情況下，AADs可作為抑制頻繁PVC的合理初始策略。使用β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑可減少PVC負(fù)荷，但效果有限。同β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑相比，在減少PVC負(fù)荷方面，膜活性AADs往往具有更好的療效。AADs的選擇受到心肌病和心力衰竭的影響。無器質(zhì)性心臟病的情況下，ⅠC類藥物的總體療效較好，但該類藥物增加器質(zhì)性心臟病患者死亡風(fēng)險；出于這個原因，在PVC-CMP患者中，通常首選Ⅲ類AADs抑制PVC。

5 結(jié)論

PVC-CMP是一項排他性、回顧性診斷，確切的發(fā)病機(jī)制及病理生理過程尚不完全清楚。所有頻繁PVC的患者均應(yīng)積極評估相關(guān)心室重塑，治療目標(biāo)應(yīng)為減少甚至消除PVC，積極改善心功能。