射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭左心室心肌力學(xué)變化及評(píng)估的研究進(jìn)展

盧甜甜 張軼

(湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院 湖南省人民醫(yī)院超聲科，湖南 長沙 410011)

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是一組以心肌順應(yīng)性減低、心室主動(dòng)舒張和被動(dòng)充盈功能障礙、左心室充盈壓增高為特征的臨床綜合征[1]。隨著中國人口老齡化加重，與高血壓、冠心病及高齡等相關(guān)的HFpEF發(fā)病率逐年升高，早期診斷和對(duì)其心功能的評(píng)估是目前心血管研究關(guān)注的熱點(diǎn)之一[2]。

1 HFpEF的臨床及病理特點(diǎn)

HFpEF是多種病理生理亞型組成的一種異質(zhì)性總體，所有可導(dǎo)致左心室舒張功能障礙的因素均可引發(fā)該病[3]，好發(fā)于老年肥胖者，女性多于男性[4]，與女性對(duì)HFpEF的血流動(dòng)力學(xué)改變和炎癥應(yīng)激的反應(yīng)表現(xiàn)更明顯相關(guān)[5]。臨床癥狀表現(xiàn)為胸悶、胸痛、呼吸困難，水鈉潴留，聽診可聞及肺部濕啰音等[3]。美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)提出診斷HFpEF需符合以下條件：(1)存在充血性心力衰竭(心衰)癥狀和體征；(2)左心室收縮功能正?；蜉p度受損(左室射血分?jǐn)?shù)≥50%)；(3)具有舒張功能不全的證據(jù)；(4)排除瓣膜病、心包疾病及非心臟疾病[6-7]。

HFpEF的發(fā)病機(jī)制目前尚未十分明確，可能與HFpEF并發(fā)癥引起系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙、血流動(dòng)力學(xué)變化、心肌異常、心室-血管耦合(ventricular-vascular coupling，VVC)受損等因素相關(guān)[8]。病理生理改變主要為心肌肥厚、心肌纖維化、心肌缺血和心肌浸潤性等，這種變化相對(duì)獨(dú)立，而非射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced preserved ejection fraction，HFrEF)進(jìn)程的一部分，二者的左心室重塑存在根本的差異[9]。由于HFpEF發(fā)病原因更多樣，且癥狀和體征缺乏特異性，故早期診斷率低，年死亡率為10%～30%，其預(yù)后同HFrEF一樣不容樂觀，甚至發(fā)生猝死的風(fēng)險(xiǎn)更大[10]。

2 HFpEF的心肌力學(xué)改變

2.1 HFpEF并發(fā)癥引起系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙

HFpEF常并發(fā)于高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)和腎功能不全，這些疾病可引起系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙，使心肌細(xì)胞肥大僵硬、微血管閉塞，膠原纖維及基質(zhì)堆積，導(dǎo)致心臟病理性重構(gòu)、心室順應(yīng)性降低和心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，誘發(fā)心室舒張功能障礙[11]。心臟炎癥反應(yīng)通過細(xì)胞外基質(zhì)影響HFpEF患者的舒張功能，也可引起細(xì)胞內(nèi)皮功能異常。有研究表明內(nèi)皮功能障礙已被確認(rèn)為是HFpEF患者未來心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子之一[12]。心室病理性重塑包括心室形狀的改變和心肌功能的改變，HFpEF的重塑呈向心性肥大，這與HFrEF呈離心性肥大的幾何改變不一；HFpEF患者心肌的結(jié)構(gòu)、功能和心肌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生特異性改變，導(dǎo)致左心室重塑的同時(shí)伴有舒張能力的下降[13]。

2.2 鈣超載導(dǎo)致心肌僵硬度增加

心肌細(xì)胞內(nèi)鈣循環(huán)的異常與HFpEF的發(fā)生有密切關(guān)系，鈣超載可導(dǎo)致左心室主動(dòng)松弛受損和心肌僵硬度增加。心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)鈣回?cái)z的兩個(gè)關(guān)鍵因素是肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子ATP酶2a和受磷蛋白(phospholamban，PLB)。正常情況下心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子ATP酶2a將心肌細(xì)胞胞漿內(nèi)的Ca2+重新攝回肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，以保證下一次興奮-收縮耦聯(lián)時(shí)肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+量[14-15]。PLB是一個(gè)位于肌質(zhì)網(wǎng)上的小分子跨膜磷蛋白，通過控制Ca2+從胞漿攝入肌質(zhì)網(wǎng)來維持心肌細(xì)胞胞漿內(nèi)Ca2+濃度的動(dòng)態(tài)平衡。HFpEF患者PLB去磷酸化增強(qiáng)，導(dǎo)致磷酸化的PLB表達(dá)水平降低，肌質(zhì)網(wǎng)鈣回?cái)z減少，心肌收縮力減弱，從而導(dǎo)致左心室等容舒張期延長、充盈緩慢、射血阻力增加和左心室舒張末壓(left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP)增高[16]。

2.3 VVC受損

VVC受損是HFpEF發(fā)病的獨(dú)特機(jī)制之一。VVC是心血管功能的基本標(biāo)志，指伴隨著心輸出量的變化，為避免血壓的廣泛波動(dòng)導(dǎo)致血管和終末器官損害而產(chǎn)生的一種左心室和動(dòng)脈系統(tǒng)之間的相互作用的順應(yīng)性關(guān)系[17]。高齡、肥胖、糖代謝異常和臟器衰竭等因素均會(huì)導(dǎo)致血管耦合受損。HFpEF患者的心臟射血時(shí)，主動(dòng)脈阻力增加，使心臟的收縮過程較正常健康狀態(tài)者的僵硬度增加、收縮儲(chǔ)備功能下降。此外，HFpEF的心室順應(yīng)性下降可引起心室充盈受損，使LVEDP增高，導(dǎo)致肺淤血和每搏輸出量減少，使得HFpEF病程進(jìn)一步惡化[18]。

3 HFpEF的心功能評(píng)估

HFpEF的準(zhǔn)確診斷主要根據(jù)患者臨床表現(xiàn)(心衰癥狀和體征)和影像學(xué)檢查(無創(chuàng)性檢查主要為超聲心動(dòng)圖評(píng)估)進(jìn)行綜合判斷。實(shí)驗(yàn)室檢測腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)或N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)及有創(chuàng)性介入檢查也為診斷HFpEF提供支撐，盡管有創(chuàng)性評(píng)價(jià)指標(biāo)——心導(dǎo)管測量LVEDP被作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其有創(chuàng)傷性、操作復(fù)雜及價(jià)格不菲，在臨床工作中難以普遍展開[19]。ESC專家共識(shí)建議的診斷方法包括運(yùn)用超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)心臟舒張功能障礙以及測定血漿BNP濃度[20]。

3.1 超聲心動(dòng)圖指標(biāo)

超聲心動(dòng)圖因無創(chuàng)、便捷、準(zhǔn)確和可重復(fù)性好等優(yōu)勢，成為心臟舒張功能的非侵入性評(píng)估和定量分析的主要方法。

3.1.1 結(jié)構(gòu)性指標(biāo)

結(jié)構(gòu)性指標(biāo)包括左心房容積指數(shù)(left atrial volume index，LAVI)、左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)、左心室壁相對(duì)厚度(relative wall thickness，RWT)等。

LAVI是用體表面積校正后的左心房容積，消除了身高、體重等方面的差異，能較準(zhǔn)確地反映左心室舒張功能不全程度。HFpEF患者左心室僵硬度增高和順應(yīng)性的下降導(dǎo)致LVEDP上升，壓力隨舒張期二尖瓣的開放由心室向心房傳遞，使左心房增大及主動(dòng)收縮射血的能力下降，進(jìn)一步造成左心房壓力增加、容積增大的惡性循環(huán)[21]。LAVI 在竇性心律與心房顫動(dòng)患者中區(qū)別較大，永久性心房顫動(dòng)患者即使未出現(xiàn)左心室舒張功能障礙，LAVI測值也較大。此外，二尖瓣本身的病變對(duì)心房與心室血流動(dòng)力學(xué)、壓力變化會(huì)產(chǎn)生影響，此時(shí)LAVI不能完全反映左心房、左心室的心肌力學(xué)變化。因此，患者有無心房顫動(dòng)或瓣膜病變，診斷參考值并不一致。在無房顫或心臟瓣膜疾病的患者中，LAVI>34 mL/m2可獨(dú)立預(yù)測死亡、心衰和缺血性卒中[22-23]。

LVMI是左心室重塑的主要表現(xiàn)形式、獨(dú)立影響因素之一，也是可靠的反映指標(biāo)，可用于評(píng)價(jià)左心室肥厚的嚴(yán)重程度。LVMI升高是心臟功能狀況和死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。超聲心動(dòng)圖分別測量左心室舒張末內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic internal diameter，LVEDD)、舒張末期左心室后壁厚度(left ventricular wall thickness at end-diastole，LVPWd)和舒張末期室間隔厚度(interventricular septum thickness at end-diastole，IVSd)，LVMI可通過左心室質(zhì)量(left ventricular mass，LVM)/體表面積計(jì)算，其中LVM=0.8×1.04×[(LVEDD+IVSd+LVPWd)3-LVEDD3]+0.6，體表面積=身高0.725×體重0.425×0.007 184[24]。LVMI可真實(shí)地反映心室重塑患者的左心室容積以及質(zhì)量，但需注意的是，超聲心動(dòng)圖上未顯示左心室肥厚并不能排除HFpEF診斷。

RWT通過左心室壁厚度與心腔內(nèi)徑的比值反映左心室重塑的特點(diǎn)，通常與LVMI一起描述左心室的幾何形狀。RWT=(IVSd+LVPWd)/LVEDD。當(dāng)LVMI正常時(shí)，RWT≤0.42屬于正常范圍，RWT>0.42為向心性重構(gòu)；當(dāng)LVMI升高時(shí)，RWT>0.42為向心性肥大，RWT≤0.42為離心性肥大[25]。HFpEF患者左心室多以向心性重構(gòu)和向心性肥大表現(xiàn)為主。

3.1.2 功能性指標(biāo)

功能性指標(biāo)包括二尖瓣口舒張?jiān)缙谂c晚期峰值血流速度之比(E/A)、二尖瓣口舒張?jiān)缙谘鞣逯蹬c組織多普勒二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙诜逯邓俣戎?E/e’)、三尖瓣反流速度(tricuspid regurgitation velocity，TRV)、左心室整體長軸收縮應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS)和左心室短軸扭轉(zhuǎn)功能等。

E/A常用于反映左心室舒張功能受損的程度[26]，當(dāng)左心室舒張功能早期受損時(shí)，左心室充盈能力下降表現(xiàn)為E峰值降低，但此時(shí)心房的代償機(jī)制使舒張晚期A峰不減反增，此時(shí)可出現(xiàn)E/A<1；而當(dāng)左心室舒張功能進(jìn)一步降低時(shí)，左心房壓力增高使舒張?jiān)缙诜渴议g壓力階差增大，可使E/A>1甚至>2，呈“假性正?；?。因此單憑E/A比值難以判別是否存在左心室舒張功能的異?；颉凹傩哉；?。此外，E/A的測量易受心率、心肌舒縮狀態(tài)和瓣膜反流等因素的影響，需結(jié)合其他指標(biāo)才能做出準(zhǔn)確判別。

E/e’不受心臟前后負(fù)荷、心率及其他血流動(dòng)力學(xué)變化的影響，是目前超聲心動(dòng)圖中對(duì)左心室舒張功能不全具有價(jià)值的評(píng)估指標(biāo)之一[27]。E/e’通過反映二尖瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)的變化對(duì)左心室舒張功能進(jìn)行評(píng)估，主要反映左心室心肌纖維長軸方位的變化，與LVEDP具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。但E/e’并不適用于所有心臟病變患者的舒張功能評(píng)估，如二尖瓣嚴(yán)重病變以及限制型心肌病[28]。

TRV可反映肺動(dòng)脈的壓力情況，而肺動(dòng)脈壓力升高和右心功能降低是HFpEF死亡率的重要預(yù)測指標(biāo)[29]。臨床多以肺動(dòng)脈收縮壓作為肺動(dòng)脈高壓篩查的主要手段，肺動(dòng)脈收縮壓=4×三尖瓣反流峰值速度2+右心房壓。目前，指南更推薦使用TRV作為超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓的主要指標(biāo)，而非肺動(dòng)脈收縮壓[30]，可降低估算法存在的假陽性率的發(fā)生概率。

最新的指南建議將斑點(diǎn)追蹤技術(shù)測量的GLS納入HFpEF評(píng)估指標(biāo)中，GLS受損對(duì)預(yù)測HFpEF患者因心衰再住院、心血管死亡或心搏驟停等事件具有重要意義[31]。GLS降低代表的亞臨床功能障礙和細(xì)胞外體積增加所預(yù)示的結(jié)構(gòu)改變是臨床心衰發(fā)展的前兆[7]。在HFpEF中，GLS受損對(duì)預(yù)測心衰再住院、心血管死亡或心搏驟停等事件具有重要意義[17]。

左心室短軸扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)是心尖相對(duì)心底沿左心室短軸所做的擰轉(zhuǎn)樣運(yùn)動(dòng)，包括收縮期的旋轉(zhuǎn)和舒張期的解旋，占左心室做功的70%以上，能敏感、準(zhǔn)確地反映心肌功能的變化[32]。使用斑點(diǎn)追蹤技術(shù)評(píng)估左心室扭轉(zhuǎn)功能的研究[33]顯示HFpEF患者舒張期左心室解旋參數(shù)降低，表現(xiàn)為舒張期解旋速度下降和時(shí)間延后(即應(yīng)在等容舒張期完成的解旋百分比下降)，這可能是由于HFpEF患者左心室心肌細(xì)胞Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)異常、心肌細(xì)胞舒張期恢復(fù)原有長度的能力下降所致。

3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

實(shí)驗(yàn)室主要指標(biāo)是NT-proBNP，用于HFpEF的篩查、診斷、療效評(píng)估和預(yù)后判斷評(píng)估。NT-proBNP是BNP的氨基端殘端，主要由左心室分泌，比BNP半衰期更長、穩(wěn)定性更強(qiáng)。血漿NT-proBNP濃度與舒張末期心室壁張力和左心室舒張充盈壓呈正相關(guān)，濃度升高提示心臟血流動(dòng)力學(xué)紊亂，可作為左心室舒張功能評(píng)估的敏感指標(biāo)，且有研究[34]表明其對(duì)心衰藥物治療用藥調(diào)整有指導(dǎo)作用。目前NT-proBNP是診斷HPpEF最為重要的生化檢測指標(biāo)，能敏感反映左心室松弛能力輕微受損、僵硬度及左心室重塑等早期病理生理學(xué)改變，且其濃度變化與HFpEF嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。2021年ESC關(guān)于急性和慢性心力衰竭的診斷和治療指南指出[6]：血清學(xué)(NT-proBNP)異常與左心室舒張功能障礙/左心室充盈壓力升高相一致，診斷閾值為NT-proBNP>125 pg/mL(竇性心律)或>365 pg/mL(心房顫動(dòng))/ BNP>35 pg/mL(竇性心律)或>105 pg/mL(心房顫動(dòng))，然而20%的患者經(jīng)侵入性檢查證實(shí)測量結(jié)果低于該值，尤其在肥胖情況下。NT-proBNP受很多因素及疾病的影響，包括年齡、性別、肺部疾病、腎功能不全和肝硬化等，因此特異性并不高。國外有研究[35]顯示當(dāng)NT-proBNP的臨界值取90 pg/mL時(shí)，對(duì)HPpEF具有較高的陰性預(yù)測值(92.7%)。

4 HFpEF的評(píng)估流程

2019年歐洲心力衰竭協(xié)會(huì)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭診斷共識(shí)(HFA-PEFF)更新為以下四個(gè)評(píng)估流程步驟[1]。

4.1 初始評(píng)估

對(duì)可疑患者進(jìn)行初步篩查，包括癥狀、體征、心電圖、一般實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及基本超聲心動(dòng)圖檢查等。

4.2 HFA-PEFF評(píng)分

通過超聲心動(dòng)圖掃查和評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)的變化及NT-proBNP水平，進(jìn)行系統(tǒng)全面的評(píng)分。超聲心動(dòng)圖的具體測量指標(biāo)包括E/e’、TRV、GLS、LAVI、LVMI和RWT等。通過系統(tǒng)的評(píng)分和加權(quán)，得到患者的HFA-PEFF分?jǐn)?shù)。HFA-PEFF評(píng)分≥5分則可診斷為HFpEF；HFA-PEFF評(píng)分≤1分，HFpEF可能性極低，需考慮其他致呼吸困難的心臟或非心臟原因；HFA-PEFF評(píng)分2～4分，則需進(jìn)一步進(jìn)行舒張負(fù)荷試驗(yàn)或有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢查進(jìn)一步評(píng)估。

4.3 功能性測定

針對(duì)HFA-PEFF評(píng)分為2～4分的患者，可先行靜息有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢查或運(yùn)動(dòng)壓力超聲心動(dòng)圖進(jìn)行進(jìn)一步確診。若靜息有創(chuàng)檢查得到休息時(shí)左心室充盈壓較高，LVEDP≥16 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，肺毛細(xì)血管楔壓≥15 mm Hg，可確診HFpEF，但LVEDP和肺毛細(xì)血管楔壓測值在正常范圍者并不能完全排除HFpEF，此時(shí)可進(jìn)行無創(chuàng)運(yùn)動(dòng)壓力超聲心動(dòng)圖檢查或進(jìn)一步行有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估。

4.4 病因?qū)W診斷

影像學(xué)檢查，如心臟磁共振、核素顯像/計(jì)算機(jī)斷層掃描/正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像；實(shí)驗(yàn)室檢查，如心肌活檢、(99m)Tc-DPD閃爍顯像、基因測定以及其他特殊檢查等，以明確HFpEF是否與一些特殊病因相關(guān)。

5 總結(jié)與展望

HFpEF是一個(gè)全球性的重大公共衛(wèi)生問題，其準(zhǔn)確診斷和心臟功能評(píng)估仍存在挑戰(zhàn)和爭論，需建立在超聲心動(dòng)圖及臨床綜合分析的基礎(chǔ)上。國內(nèi)外各種指南的相繼發(fā)表推動(dòng)臨床對(duì)HFpEF的診斷和治療不斷向前發(fā)展，隨著人工智能和三維定量超聲心動(dòng)圖技術(shù)的完善，三維全自動(dòng)左心容積定量技術(shù)(Heart-Model)也逐漸應(yīng)用于臨床心功能評(píng)估，左心房與左心室的三維立體空間的容積和功能的評(píng)估也許能更加全面、立體、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)HFpEF的心肌力學(xué)改變，加之臨床指標(biāo)的不斷更新和評(píng)估手段的不斷增加，將在今后進(jìn)一步推動(dòng)HFpEF快速和精準(zhǔn)的診療。