結(jié)核病并發(fā)肺血栓栓塞癥的臨床分析

楊飛，于秀麗，陳禹，于丹，劉寧*

（1.沈陽(yáng)市第十人民醫(yī)院呼吸與危重癥PCCM四科，遼寧 沈陽(yáng) 110000；2.沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院兒童結(jié)核病房，遼寧 沈陽(yáng) 110000；3.沈陽(yáng)市第十人民醫(yī)院呼吸與危重癥PCCM一科，遼寧 沈陽(yáng) 110000）

肺栓塞主要表現(xiàn)為肺動(dòng)脈血栓，臨床上表現(xiàn)為胸痛、咯血、呼吸困難。2018年發(fā)布我國(guó)肺栓塞的臨床指南，認(rèn)為感染仍為肺栓塞的危險(xiǎn)因素。結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌感染所致的疾病，結(jié)核病合并肺栓塞的原因有很多，目前國(guó)內(nèi)缺乏結(jié)核病合并肺栓塞患者的臨床及影像的病例報(bào)道。本研究回顧性分析2019年1月至2020年1月本院收治的18例結(jié)核病并發(fā)肺栓塞患者的臨床資料，旨在分析結(jié)核病并發(fā)肺栓塞患者的臨床特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019年1月至2020年1月本院收治的18例結(jié)核病并發(fā)肺栓塞患者的臨床-影像學(xué)資料，其中男13例，女5例；年齡25～92歲，平均（62±14）歲。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)?；颊呒凹覍倬橥獠⒑炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《WS 288-2017肺結(jié)核診斷》中診斷標(biāo)準(zhǔn)。②病原學(xué)證據(jù)：痰抗酸桿菌涂片陽(yáng)性；胸水960培養(yǎng)陽(yáng)性，胸水或痰Gene-Xpert陽(yáng)性。③肺栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照《2018肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》，肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT直接征象提示肺動(dòng)脈內(nèi)充盈缺損，部分或完全包圍在不透光的血流之間，或呈完全充盈缺損，遠(yuǎn)端血管不顯影，間接征象肺野楔形、條帶狀密度增高影或盤(pán)狀肺不張，中心肺動(dòng)脈擴(kuò)張及遠(yuǎn)端血管分支減少或消失。由2名副主任以上影像診斷醫(yī)生共同診斷一致結(jié)果判斷為陽(yáng)性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；符合診斷標(biāo)準(zhǔn)中結(jié)核病及肺栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)抗凝禁忌證；無(wú)抗結(jié)核禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：抗結(jié)核治療前已開(kāi)始抗凝治療者；合并COPD及哮喘等氣道疾病者；本研究認(rèn)為不適合者。

1.3 方法 對(duì)于確診患者均給予抗結(jié)核治療，具體方案：16例患者均給予異煙肼（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022350）、利福平（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21021905)、乙胺丁醇（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21021909）及吡嗪酰胺（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022352）抗結(jié)核治療，1例患者因年齡較大，未給予利福平，予以利福噴汀（四川省長(zhǎng)征藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940211）抗結(jié)核治療，另外1例患者為復(fù)治肺結(jié)核患者，予以異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇及吡嗪酰胺抗結(jié)核治療?？鼓委煼桨福?5例患者起始治療為低分子肝素皮下注射治療重疊序貫華法林，3例患者為利伐沙班標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

1.4 觀察指標(biāo) 分析一般情況、病原學(xué)結(jié)果、治療情況、肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT特征、治療及轉(zhuǎn)歸。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，劑量資料以“”表示，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索結(jié)核病合并肺栓塞22例，其中臨床及影像資料完整18例，明確診斷肺結(jié)核16例，單純結(jié)核性胸膜炎2例。其中年齡＜60歲6例，60～69歲7例，≥70歲5例，平均體重指數(shù)為（20.99±2.99）kg/m2。糖尿病1例，冠心病1例，同時(shí)發(fā)現(xiàn)雙下肢血栓1例，有腦梗死病或臥床病史3例，有久坐史1例，有腎臟基礎(chǔ)疾病1例，目前口服糖皮質(zhì)激素。表現(xiàn)為咯血或痰中帶血3例，所有患者均存在咳嗽癥狀，呼吸困難明顯15例，伴有發(fā)熱13例，有胸痛癥狀4例。

2.2 病原學(xué)結(jié)果11例患者為病原學(xué)確診結(jié)核?。孩?例胸水痰培養(yǎng)分枝桿菌陽(yáng)性，MPB65陽(yáng)性；②2例胸水及1例痰標(biāo)本經(jīng)基因檢測(cè)鑒定陽(yáng)性（Gene-Xpert）；③7例痰涂片抗酸桿菌染色陽(yáng)性（同時(shí)包含1例痰標(biāo)本基因檢測(cè)鑒定陽(yáng)性）。

2.3 外周血化驗(yàn) 就診時(shí)血常規(guī)中外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高5例，淋巴細(xì)胞下降14例，平均淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為（13.51±7.89）%，平均D二聚體為（4 553.56±678.56）μg/ml，平均血清白蛋白為（33.27±4.43）g/L，平均動(dòng)脈血壓分壓為（65.41±18.81）mmHg。

2.4 肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT特征 肺部可見(jiàn)活動(dòng)性結(jié)核病的影像表現(xiàn)出樹(shù)芽征16例，模糊小葉中心結(jié)節(jié)影15例，磨玻璃密度影或邊緣模糊肺實(shí)變12例，空洞病變10/例，包裹性胸腔積液9例，肺部血管栓塞為多葉段栓塞10例，單葉段栓塞8例。多發(fā)、局灶性支氣管擴(kuò)張5例，上葉分布為主6例、多發(fā)/彌漫性病變12例。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 ①所有患者根據(jù)臨床特點(diǎn)給予抗結(jié)核治療，預(yù)防性保肝治療；②起始抗凝應(yīng)用低分子肝素者，按照100 IU/kg劑量每12小時(shí)1次皮下注射。序貫抗凝方案，15例予以華法林抗凝治療監(jiān)測(cè)INR穩(wěn)定在2～3間。3例患者起始予以利伐沙班15 mg，每天口服2次，21 d后改為20 mg，每天口服1次。應(yīng)用過(guò)程中2例口服利伐沙班患者出現(xiàn)少量咯血及輕度鼻衄，對(duì)癥止血治療后未停止抗凝治療，無(wú)消化道大出血及腦出血證據(jù)。1例口服華法林患者因反復(fù)咯血，抗凝療程不滿(mǎn)。③抗結(jié)核療程：17例患者均達(dá)到臨床治愈后停止抗結(jié)核方案，療程在6個(gè)月～1.5年。④肺部影像復(fù)查提示肺部病灶均明顯好轉(zhuǎn)，呼吸困難及發(fā)熱咳嗽好轉(zhuǎn)，復(fù)查肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT提示血栓較前吸收。

3 討論

活動(dòng)性肺結(jié)核患者發(fā)生VTE、DVT和PE的危險(xiǎn)性較高，靜脈血栓栓塞在活動(dòng)性肺結(jié)核患者中并不罕見(jiàn)[1-2]。結(jié)核病通過(guò)各種機(jī)制誘導(dǎo)短暫的高凝狀態(tài)?；顒?dòng)性肺結(jié)核引起止血變化：血小板減少，纖維蛋白原和第Ⅷ因子水平升高，抗凝血酶Ⅲ和蛋白C水平降低，從而導(dǎo)致凝血激活和纖溶抑制。結(jié)核分枝桿菌感染可導(dǎo)致IL-6、白細(xì)胞介素L-1及TNF-α失衡導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，繼發(fā)局部缺氧和激活的凝血因子清除減少。

患有活動(dòng)性肺結(jié)核的成年人患靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)活動(dòng)性肺結(jié)核人群（OR=1.55）；風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤患者接近（OR=1.62），活動(dòng)性肺結(jié)核和靜脈血栓栓塞者的病死率更高[3-5]。一項(xiàng)回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，＞50%的確診為靜脈血栓栓塞的結(jié)核病患者除結(jié)核外無(wú)明顯的危險(xiǎn)因素。大多數(shù)結(jié)核病患者在住院期間發(fā)生了靜脈血栓栓塞，但未進(jìn)行血栓預(yù)防[6]。國(guó)外的一項(xiàng)研究分析數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)（27 659 947例入院患者），結(jié)果提示肺結(jié)核被認(rèn)為是靜脈血栓栓塞的相關(guān)危險(xiǎn)因素[5]。

本研究提示肺結(jié)核合并肺栓塞患者中＞60歲占比為66.67%，年齡可能仍為發(fā)病的高危因素；咳嗽咳痰和呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)。D二聚體升高在兩病共患人群中仍為特異性表現(xiàn)，血清白蛋白較低提示患病人群營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差，且在結(jié)核病人群中合并肺栓塞時(shí)動(dòng)脈血氧分壓下降具有提示意義。肺結(jié)核合并肺栓塞患者血管栓塞與肺結(jié)核病灶部位不完全重疊，以多葉段栓塞為主（10/18），結(jié)核病灶多發(fā)彌漫表現(xiàn)為主（12/18），肺部影像常為廣泛或空洞的活動(dòng)性肺結(jié)核影像，提示廣泛肺部結(jié)核病灶時(shí)可能易合并肺栓塞。在抗凝及抗結(jié)核治療過(guò)程中應(yīng)用（14/18）華法林未出現(xiàn)明顯出血傾向，因應(yīng)用利伐沙班期間缺乏檢測(cè)抗X因子活性，出現(xiàn)少量咯血及輕度鼻衄，大部分患者臨床轉(zhuǎn)歸尚可。

此外，8例（44.4%）患者存在除結(jié)核病外發(fā)生血栓的誘因或明確危險(xiǎn)因素，且結(jié)核病合并肺栓塞的人群白蛋白為（33.27±4.43）g/L，這可能與肺結(jié)核人群營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，慢性消耗相關(guān)。在兩病共患人群中均有咳嗽的癥狀，臨床表現(xiàn)為呼吸困難者15例（83.%），發(fā)熱13例（72.2%），胸痛4例（22%），少量的咯血或痰中帶血僅3例（16.6%）。提示咳嗽咳痰和呼吸困難是結(jié)核病合并肺栓塞的主要臨床表現(xiàn)。結(jié)核病多為慢性起病，一般病程較長(zhǎng)對(duì)肺結(jié)構(gòu)破壞時(shí)可出現(xiàn)呼吸衰竭或呼吸困難，當(dāng)結(jié)核病患者伴有呼吸困難癥狀，尤其是結(jié)核病影像與臨床癥狀不匹配時(shí)，不可忽視其警示作用。而且國(guó)內(nèi)有報(bào)道1病例出現(xiàn)不明原因暈厥后，自行緩解，最后證實(shí)為肺栓塞[7]。因此對(duì)特殊臨床表現(xiàn)患者，可進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，明確診斷。本研究中患者出現(xiàn)咯血較少，可能與患者的栓塞部位不同導(dǎo)致的差異有關(guān)。本研究中提示肺梗死僅5例。外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均下降14例（77.8%）。肺結(jié)核患者因巨噬細(xì)胞功能下降，常表現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。

結(jié)核病合并肺栓塞的患者肺部影像表現(xiàn)為活動(dòng)性肺結(jié)核的表現(xiàn)，肺部病變多為彌散性改變，出樹(shù)芽征（88.89%）、模糊小葉中心結(jié)節(jié)影（83.33%）、磨玻璃密度影或邊緣模糊肺實(shí)變（66.67%）等活動(dòng)性肺結(jié)核的典型影像占比較大。肺部血管栓塞為多葉段栓塞（55.56%），單葉段栓塞（44.44%），且閱片發(fā)現(xiàn)肺部栓塞血管多與結(jié)核病灶不完全匹配。與國(guó)外的研究認(rèn)為非中心型PE更多見(jiàn)一致[8]。本研究中肺部病變經(jīng)抗結(jié)核及抗凝治療后，患者癥狀好轉(zhuǎn)，肺部病灶較前吸收，血栓較前吸收。

PE治療分為一般對(duì)癥支持治療、抗凝治療、溶栓治療及診斷已知的誘因治療，如無(wú)血液動(dòng)力學(xué)障礙不推薦溶栓治療。無(wú)禁忌證PE患者常規(guī)抗凝起始治療包括胃腸外給藥及口服給藥。起始治療臨床常予以低分子肝素，后續(xù)貫華法林或新型口服抗凝藥（NOA），也可繼續(xù)應(yīng)用低分子肝素。新型口服抗凝劑無(wú)需嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)、頻繁的劑量調(diào)整和飲食限制；且藥物-藥物間相互作用更少。低分子肝素在預(yù)防靜脈血栓及發(fā)生肺栓塞方面具有與華法林相同療效，低分子肝素治療安全性高于用華法林，無(wú)證據(jù)表明NOA治療結(jié)核病患者效果優(yōu)于華法林[9]。病情允許的患者可應(yīng)用低分子肝素抗凝治療，NOA及華法林在結(jié)核病患者的抗凝治療中需積累更多經(jīng)驗(yàn)。

對(duì)于肺部病變廣泛或合并肺栓塞高危因素的肺結(jié)核患者，重視患者呼吸困難癥狀，完善血?dú)夥治鰰r(shí)，需注意排查肺栓塞疾病，在抗結(jié)核及抗凝治療同時(shí)，注意評(píng)估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)?？鼓委熡懈纳品窝h(huán)血運(yùn)，營(yíng)養(yǎng)支持促進(jìn)結(jié)核病康復(fù)。因此，建議對(duì)于臥病在床的肺結(jié)核患者，肺部病變嚴(yán)重而廣泛時(shí)，可予以預(yù)防性抗凝治療。因此，盡早明確診斷，個(gè)體化抗凝及抗感染治療，是改善這類(lèi)患者預(yù)后的關(guān)鍵。