腸道微環(huán)境與消化系統(tǒng)常見疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

李雪榮，李曉麗

作者單位：1山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科，山西 太原 030001

在正常人體腸道中，存在著大量的微生物群落，包括細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等，其中以細(xì)菌的數(shù)量最多。因此，腸道菌群是腸道微環(huán)境的重要組成部分，維持著腸黏膜的完整性及通透性，它們的相對(duì)豐度變化可改變生理平衡，從而導(dǎo)致腸內(nèi)外疾病的發(fā)生［1］。健康狀態(tài)下，腸道菌群以多種方式與宿主的免疫系統(tǒng)相互作用，以維持腸道穩(wěn)態(tài)［2］。近年來，腸道菌群與人體機(jī)能的相關(guān)性，受到了研究者們的廣泛關(guān)注。目前，國(guó)內(nèi)外已有大量研究表明，腸道菌群與宿主的消化、營(yíng)養(yǎng)、代謝和免疫之間存在著密切的聯(lián)系，故而腸道菌群失調(diào)與很多疾病的發(fā)生發(fā)展存在著廣泛的關(guān)聯(lián)［2］。

1 腸道微環(huán)境與炎癥性腸病

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種以胃腸道炎癥為特征的慢性復(fù)發(fā)性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn’s disease，CD）。目前，IBD的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全研究清楚，但普遍認(rèn)為IBD是遺傳易感性、腸道菌群和機(jī)體免疫系統(tǒng)等多方面相互作用的結(jié)果［3］。近年來隨著對(duì)胃腸神經(jīng)生理學(xué)的深入研究，微生物-腸道-大腦軸（microbiota-gut-brain axis，MGBA）在IBD的發(fā)病中的作用逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。MGBA是神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道之間的雙向信號(hào)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，腸道菌群可分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)，如γ-氨基丁酸、5-HT、兒茶酚胺類等，而此類物質(zhì)可通過MGBA進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起焦慮、抑郁等不良情緒［4］。在長(zhǎng)期慢性的精神壓力狀態(tài)下，則會(huì)導(dǎo)致腸道的炎癥反應(yīng)，而這些炎癥可能是啟動(dòng)UC、CD等相關(guān)疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素。此外，另有研究表明，IBD病人往往伴有腸內(nèi)菌群數(shù)量的增減和比例的失調(diào)，即變形桿菌數(shù)量的增加，而潛在的有益菌屬（例如擬桿菌）減少［5］。腸道菌群失調(diào)是IBD發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)新因素，對(duì)這一領(lǐng)域的研究開啟了益生菌作為治療胃腸道等相關(guān)疾病以MGBA為靶點(diǎn)的可能性［6］。

2 腸道微環(huán)境與肝臟疾病

腸道與肝臟并非相互獨(dú)立的兩個(gè)器官，肝臟與腸道通過門靜脈、膽汁分泌系統(tǒng)及全身介質(zhì)，在解剖和功能上形成了緊密的聯(lián)系，并相互影響，構(gòu)成了腸-肝軸。近年來腸-肝軸理論在肝臟疾病中的作用，受到了科研人員的廣泛關(guān)注。其腸道菌群及其代謝產(chǎn)物是腸-肝軸的主要參與者［7］。在病理情況下，由于各種原因?qū)е履c道菌群失調(diào)時(shí)，腸道菌群則會(huì)與宿主免疫系統(tǒng)及其他類型細(xì)胞之間產(chǎn)生多種相互作用，導(dǎo)致肝臟脂肪變性、炎癥、纖維化，從而引發(fā)各種類型的肝臟疾病，如酒精性肝病、非酒精性肝病、自身免疫性肝炎、肝癌等［8］。

2.1 腸道微環(huán)境與酒精性肝病酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）是由于長(zhǎng)期大量飲酒所引起的一種慢性肝臟疾病，近年來其患病率呈明顯的上升趨勢(shì)［9］。在腸道菌群的基礎(chǔ)上，酒精引起ALD的機(jī)制包括肝內(nèi)機(jī)制和肝外機(jī)制，肝內(nèi)機(jī)制主要通過增加腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在肝臟內(nèi)的易位，肝外機(jī)制主要包括改變腸道菌群的組成和數(shù)量以及破壞腸道屏障的完整性來促進(jìn)酒精性肝病的發(fā)生和進(jìn)展［10］。Phillipp等［11］以小鼠為模型的研究中發(fā)現(xiàn)腸道菌群可通過膽汁酸-法尼醇X受體（FXR）-成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15（FGF15）軸來介導(dǎo)ALD的發(fā)生。最近，栗紅江等［12］研究發(fā)現(xiàn)ALD病人存在血清脂肪酶（lipase，LP）、過氧化脂質(zhì)（lipid peroxide，LPO）、一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）水平增高和腸道微生態(tài)失調(diào)，其血清中的LP、LPO和NOS水平與腸道菌群的變化存在某種因果關(guān)系。腸道菌群在ALD發(fā)病中的關(guān)鍵作用，提示我們?cè)谖磥淼呐R床治療中必須謹(jǐn)慎選擇抗生素。

2.2 腸道微環(huán)境與非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種受代謝、基因、環(huán)境和腸道微生物等多種因素調(diào)節(jié)的代謝應(yīng)激性肝臟疾病［13］。近年來，由于人口老齡化等因素，在全球范圍內(nèi)NAFLD病人增長(zhǎng)迅速且呈低齡化的發(fā)病趨勢(shì)［9］。在病理情況下，腸黏膜發(fā)生炎癥反應(yīng)，腸上皮的緊密連接被破壞，而腸上皮的緊密連接是阻止腸道菌群及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)的物理屏障，該屏障被破壞后可引起腸道菌群及其代謝產(chǎn)物易位，從而誘發(fā)非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生［14-15］。Ji等［16］發(fā)現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生的多種分泌物（如脂多糖、肽聚糖和脂磷壁酸（LTA）等）可誘導(dǎo)肝臟中的免疫細(xì)胞（如Kupffer細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞）過度活化，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷、炎癥和纖維化，進(jìn)一步加速了NAFLD的發(fā)展。而腸道細(xì)菌產(chǎn)生的其他類型的代謝物（如短鏈脂肪酸（SCFAs）、膽汁酸、色氨酸代謝物等），卻可以改善肝臟組織的炎癥反應(yīng)、氧化損傷和脂肪生成。因此，腸道微生物是調(diào)控NAFLD病理過程的關(guān)鍵因素。探索腸道細(xì)菌衍生因子在肝組織中的信號(hào)通路，將為非酒精性脂肪肝病的治療提供新的靶點(diǎn)和策略。

2.3 腸道微環(huán)境與其他類型的肝臟疾病自身免疫性肝病（autoimmune liver diseases，AILD）是一種與免疫相關(guān)的肝臟疾病，通常與自身抗體有關(guān)。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，近來有大量AILD動(dòng)物模型和臨床研究均提示“腸-肝對(duì)話”在AILD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。Lv等［17］通過比較42名原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis PBC）病人和30名健康志愿者，發(fā)現(xiàn)PBC病人腸道中一些潛在的有益菌減少（如嗜酸菌、擬桿菌、和瘤胃球菌等），但一些機(jī)會(huì)致病菌增加（如腸桿菌、奈瑟氏菌，鏈球菌、克雷伯菌，放線桿菌等）。在PBC的治療方面，熊去氧膽酸（UCDA）是目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的唯一可用于治療PBC的藥物，其作用機(jī)制可能包括其對(duì)腸道菌群的重建作用［18］。

肝癌（liver cancer）是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌。膽汁酸主要由肝臟分泌，可通過膽總管進(jìn)入腸道，腸道內(nèi)的膽汁酸經(jīng)細(xì)菌分解為次級(jí)膽汁酸，而次級(jí)膽汁酸是具有細(xì)胞毒性的，可對(duì)肝細(xì)胞造成破壞，通過使細(xì)胞DNA斷裂，引起肝細(xì)胞老化，從而分泌可促進(jìn)癌變的蛋白質(zhì)，最終導(dǎo)致肝癌的發(fā)生和發(fā)展［19］。膽汁酸的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝失調(diào)幾乎是所有人類肝病的共同病因，而腸道菌群介導(dǎo)的膽汁酸變化在肝癌的發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用［20］。

綜上所述，腸道菌群在酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝癌等的發(fā)病機(jī)制中都起著重要作用。Zhang等［21］通過研究發(fā)現(xiàn)，奧貝膽酸是一種法尼醇類受體（FXR）激動(dòng)劑，可通過改變腸道微生物的組成，對(duì)非酒精性脂肪性肝病起到積極的保護(hù)作用。Hong等［22］用益生菌喂食酒精性肝病小鼠，對(duì)肝功能檢查、組織學(xué)、腫瘤壞死因子（TNF）-α，IL-6和IL-10等結(jié)果進(jìn)行評(píng)估和比較發(fā)現(xiàn)，益生菌可通過調(diào)節(jié)腸-肝軸來治療酒精性肝病。明確腸道菌群在肝臟疾病中的具體作用機(jī)制，以腸道菌群調(diào)節(jié)為基礎(chǔ)，使用抗生素、益生菌、糞菌移植等方法對(duì)肝臟疾病的早期干預(yù)及治療將是未來研究的新方向。

3 腸道微環(huán)境與功能性胃腸病

功能性胃腸?。‵GIDs）是一組無(wú)器質(zhì)性改變但存在消化道癥狀的功能性疾病。腦-腸軸把神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道連接在一起，兩者相互影響、相互聯(lián)系，腸道菌群在腦-腸互動(dòng)中發(fā)揮著重要作用，參與功能性胃腸病發(fā)生的多種病理生理機(jī)制［23］。一方面腸道菌群紊亂可通過改變腸道功能而引起功能性胃腸病，可能是功能性胃腸病的重要病因；另一方面，疾病狀態(tài)也可能進(jìn)一步促進(jìn)了腸道菌群失調(diào)，二者互為因果關(guān)系［24］。Hyn?nen等［25］研究發(fā)現(xiàn)腹瀉型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）病人腸道中存在著一類豐度極高、嚴(yán)格厭氧的新型菌種，這提示與正常人相比，IBS病人腸道內(nèi)菌群的組成發(fā)生了變化。而Halkjar等［26］通過隨機(jī)雙盲安慰劑試驗(yàn)對(duì)52例重度腸易激綜合征病人進(jìn)行研究，結(jié)果顯示糞菌移植（FMT）改變了IBS病人腸道菌群的多樣性并對(duì)病人的臨床癥狀有積極影響。大量證據(jù)顯示腸道菌群失調(diào)在FGIDs發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。在未來的治療中，更恰當(dāng)?shù)剡x擇改善腸道環(huán)境的藥物，將是功能性胃腸病療效提升的突破口。

4 腸道微環(huán)境與消化道腫瘤

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率不斷升高，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量。大量的證據(jù)表明，宿主的免疫系統(tǒng)、代謝特征和心理狀況都受到微生物的影響，這些因素在整個(gè)機(jī)體水平上也相互作用、相互影響，是致癌和腫瘤進(jìn)展的重要決定因素［27］。腸道菌群失調(diào)可刺激CTSK（與轉(zhuǎn)移相關(guān)的組織蛋白酶K）及內(nèi)毒素的分泌和釋放，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移［28-29］。而特定的微生物豐度減少也可能使宿主發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加［30］。Garrett博士指出微生物影響癌癥發(fā)生的機(jī)制主要包括以下三個(gè)方面：對(duì)宿主細(xì)胞增殖和死亡的調(diào)節(jié)，對(duì)免疫系統(tǒng)功能的干擾，以及對(duì)食物、藥品和宿主產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)新陳代謝的調(diào)節(jié)。腸道菌群在對(duì)宿主細(xì)胞的增殖和死亡的作用中，可通過將癌基因整合到宿主基因組中，從而推動(dòng)癌癥的發(fā)生。如人乳頭瘤病毒（HPV）表達(dá)的E6、E7等癌蛋白，可選擇性地整合到宿主基因中，將宿主基因在癌癥中的作用放大，從而觸發(fā)宮頸癌的發(fā)生［31］。目前，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IACR）認(rèn)定數(shù)十億與人類相關(guān)的微生物中有10種是致癌微生物，包括幽門螺桿菌、乙型肝炎和丙型肝炎病毒以及人乳頭瘤病毒（HPV），占所有癌癥的20%［32］。研究表明，某些類型的癌癥病人和健康人的細(xì)菌數(shù)量相比存在明顯差異，這表明可能還有更多的微生物與人類癌癥的發(fā)生相關(guān)。

由于癌癥的早期診斷率低、惡性程度高且進(jìn)展速度快等特點(diǎn)，絕大部分病人確診時(shí)已處于中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，只能給予放療、化療等姑息性治療手段。

隨著對(duì)腸道菌群與癌癥關(guān)系的不斷探討，有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腸道菌群在癌癥的治療中可增加化療的敏感性并降低其不良反應(yīng)。FMT可提高抗腫瘤治療效果和（或）減少相關(guān)副作用［33］。Romain及其同事發(fā)現(xiàn)海氏腸球菌（enterococcus hirae）和腸道巴氏桿菌（barnesiella intestinihominis）可以增加環(huán)磷酰胺（CTX）的療效，這與增加機(jī)體的免疫應(yīng)答有關(guān)［34］。丁酸梭菌（clostridium butyricum）可以減輕肺癌病人化療引起的腹瀉，減輕全身炎癥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡［35］。目前，已有一系列的證據(jù)顯示乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬在預(yù)防化療引起的腹瀉方面具有積極作用，其安全性也獲得了認(rèn)可［36］。

5 展望

近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)腸道微環(huán)境的改變與消化系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究也越來越深入。FMT是指提取健康人群糞便中的功能菌群，通過內(nèi)鏡等技術(shù)移植到病人腸道內(nèi)，調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，從而達(dá)到臨床癥狀的改善［37］。FMT作為一種特殊的治療技術(shù)，已被應(yīng)用于消化系統(tǒng)、神經(jīng)精神類疾患、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腫瘤等相關(guān)疾病，并給人類帶來了積極的效果［33］。Mehta等［38］對(duì)肝性腦病肝衰竭病人對(duì)癥治療后行單次FMT治療，結(jié)果表明病人動(dòng)脈血氨濃度和終末期肝病模型（model for end-stage liver disease MELD）評(píng)分等顯著降低，病人癥狀得到改善。Ferrere等［39］研究發(fā)現(xiàn)，糞菌移植可預(yù)防肝臟脂肪變性及炎癥的發(fā)生，同時(shí)在恢復(fù)受體腸道內(nèi)微生態(tài)的穩(wěn)定性方面有顯著效果。雖然FMT廣泛用于臨床仍存在問題，如交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)、糞源的選擇、菌群的提取保存及使用流程、移植的頻率及途徑等，在這些方面目前國(guó)內(nèi)外還未達(dá)成共識(shí)，但其發(fā)展前景廣闊，值得重視和研究。在未來的研究中，進(jìn)一步深入探討腸道菌群微環(huán)境的異常在相關(guān)疾病中所扮演的角色，可能發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點(diǎn)，并為提高相關(guān)疾病的療效提供強(qiáng)有力的證據(jù)。