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    新型降脂藥人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、靜脈血栓栓塞疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

    2022-11-26 17:32:42劉凱李婧
    安徽醫(yī)藥 2022年11期
    關(guān)鍵詞:脂蛋白類(lèi)藥物膽固醇

    劉凱,李婧

    作者單位:武漢科技大學(xué)臨床學(xué)院,湖北 武漢 430064

    進(jìn)入新世紀(jì)以來(lái),動(dòng)靜脈血栓性疾病逐漸成為我國(guó)居民死亡的主要原因,對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD)而言,血脂升高是其獨(dú)立且主要的危險(xiǎn)因素,尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的升高,目前控制LDL-C的首選藥物是他汀類(lèi),大多數(shù)研究證明他汀類(lèi)藥物可降低心腦血管疾病的病死率,然而該類(lèi)藥物服用后可能出現(xiàn)“橫紋肌損害、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌痛”等副反應(yīng),部分病人不得不停止治療。新型非他汀類(lèi)藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制劑可有效降低LDL-C,并有可能降低某些具有ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)的病人的死亡率和不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)PCSK9也有降Lp(a)的作用,可能與靜脈栓塞疾?。╒TE)的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)?,F(xiàn)系統(tǒng)地闡述新型降脂藥PCSK9抑制劑與ASCVD、VTE的關(guān)系。

    1 PCSK9與血脂

    1.1 PCSK9的發(fā)現(xiàn)早在2003年有學(xué)者在研究家族性高膽固醇血癥(FH)時(shí)無(wú)意中首次在腦細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9),是前蛋白轉(zhuǎn)化酶大家族的第九號(hào)成員,它通過(guò)1號(hào)染色體上的PCSK9基因編碼,肝細(xì)胞是PCSK9產(chǎn)生的主要部位,在許多組織和細(xì)胞中普遍表達(dá)。PCSK9作為一種絲氨酸蛋白酶,主要存在形式是溶性酶原前體,它是一種無(wú)活性結(jié)合蛋白質(zhì),在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被催化后,可轉(zhuǎn)化為具有活性的PCSK9蛋白,同時(shí)產(chǎn)生前結(jié)構(gòu)域、蛋白質(zhì)末端結(jié)構(gòu)域片段復(fù)合物后,經(jīng)胞吞作用到達(dá)到肝細(xì)胞中發(fā)揮作用。

    1.2 PCSK9與LDL-CPCSK9可黏附到低密度脂蛋白受體(LDLR)的表皮生長(zhǎng)因子樣重復(fù)序列A(EGF-A)結(jié)構(gòu)域,通過(guò)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2(SREBP-2)和翻譯后階段,在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)LDLR的表達(dá)[1]。一般情況下,當(dāng)血液經(jīng)過(guò)肝臟時(shí),肝細(xì)胞表面的LDLR會(huì)結(jié)合低密度脂蛋白(LDL),LDL/LDLR復(fù)合物被溶酶體吞噬將進(jìn)而降解,之后LDLR會(huì)返回細(xì)胞去結(jié)合更多循環(huán)血液中的LDL顆粒,進(jìn)一步降低LDL-C的水平。在正常情況,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的酸性pH降低了LDL對(duì)LDLR的親和力,同時(shí)LDLR的胞外域重排成發(fā)夾結(jié)構(gòu),有助于其循環(huán)回到溶酶體[2]。但PCSK9與LDLR的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合干擾了這一變化,并將LDLR鎖定在開(kāi)放的構(gòu)象中,從而阻止其回收回溶酶體,從而干擾LDLR的再循環(huán),進(jìn)而降低肝臟代謝LDL-C的能力,導(dǎo)致體內(nèi)LDL-C的堆積。同時(shí)肝臟PSCK9蛋白的上調(diào)導(dǎo)致LDLR降解增加,也可導(dǎo)致載脂蛋白B等(apoB脂蛋白)的攝取減少,導(dǎo)致非LDL-C類(lèi)脂蛋白[包括載脂蛋白B(apob)和乳糜微粒殘留物]的血漿濃度升高。PCSK9的遺傳信息具有廣泛的多樣性,普遍認(rèn)為PCSK9基因的LOF突變是導(dǎo)致常染色體遺傳性高膽固醇血脂(FH)的致病因素之一[3]。目前根據(jù)基因突變導(dǎo)致PCSK9影響LDL-C水平的差異,突變可分為兩大類(lèi),其一是獲得功能突變,此類(lèi)突變可顯著增強(qiáng)PCSK9與LDLR的結(jié)合能力,導(dǎo)致高膽固醇血癥;另一類(lèi)為基因突變導(dǎo)致功能喪失,此類(lèi)突變可減弱PCSK9與LDLR的結(jié)合能力,導(dǎo)致低膽固醇血癥。鑒于此,我們可以認(rèn)為降低PCSK9的活性是控制LDL-C的重要方法。

    1.3 PCSK9與Lp(a)脂蛋白(a)是一種LDL樣顆粒,由肝臟合成的apo(a)組成,這是一種纖溶酶原樣糖蛋白,與循環(huán)LDL的apoB部分二硫鍵連接,具有促動(dòng)脈粥樣硬化,促血栓形成和促炎特性,存在于在肝細(xì)胞表面。最近有研究表明,PCSK9可能有潛在地降低Lp(a)的作用,LAPLACE(結(jié)合PCSK9單克隆抗體抑制作用的LDL-C評(píng)估與他汀類(lèi)藥物療法相結(jié)合)的一個(gè)研究表明,在治療12周后,已在他汀類(lèi)藥物治療的高膽固醇血癥病人注射evolocumab單克隆抗體可使Lp(a)降低高達(dá)32%。當(dāng)分析僅限于Lp(a)高于檢測(cè)極限的受試者時(shí),evolocumab可使Lp(a)降低36%,這一作用在年齡、性別、種族和糖尿病中均保持一致,在涉及家族性高膽固醇血癥(FH)病人的試驗(yàn)中,PCSK9抑制劑使Lp(a)降低也很明顯[4]。因此我們認(rèn)為PCSK9不僅可能降低LDL-C水平,也可降低Lp(a)水平,降低Lp(a)幅度可能Lp(a)的基線(xiàn)水平有關(guān)。他汀類(lèi)藥物療法一直是降低LDL-C并降低ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)療法,但似乎并未明顯可降低Lp(a)的水平,實(shí)際上可能會(huì)增加Lp(a)的水平。當(dāng)前,美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)尚未批準(zhǔn)針對(duì)成人或兒童降低Lp(a)的藥物。尚未確定抑制PCSK9從而降低Lp(a)的具體機(jī)制,但潛在的機(jī)制包括:減少apoB合成、降低含apoB的脂蛋白(LDL)連接性到脂蛋白(a)、通過(guò)LDL受體相關(guān)蛋白1(LRP1)、分化簇36受體(CD36)、toll樣受體2(TLR2),清道夫受體B1(SR-B1))提高了Lp(a)的清除率和纖溶酶原受體[5]。最近發(fā)表在新英格蘭雜志的論著突出了脂蛋白(a)的作用,實(shí)驗(yàn)結(jié)果證據(jù)表明脂蛋白(a)水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),并建議將其作為心血管疾病事件的中等危險(xiǎn)因素[6]。PCSK9降低Lp(a)的機(jī)制需要進(jìn)一步的臨床研究,以及Lp(a)測(cè)量需要統(tǒng)一性和標(biāo)準(zhǔn)化。

    2 PCSK9抑制劑

    2.1 單克隆抗體PCSK9單克隆抗體是PCSK9抑制劑的主要用藥。2015年,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)將evolocumab(Repatha)和alirocumab(Praluent)用于需要進(jìn)一步降低LDL-C的FH病人和心血管疾病病人。PCSK9單克隆抗體類(lèi)藥物是通過(guò)減弱PCSK9的活性從而降低血清LDL-C水平,它可與LDLR特異性結(jié)合,導(dǎo)致LDLR與PCSK9的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合減少,從而使肝LDLR的表達(dá)增加,降低血液循環(huán)血液中的血脂水平;國(guó)內(nèi)已于兩年前批準(zhǔn)了Alirocumab和evolocumab的上市,由于國(guó)內(nèi)上市時(shí)間短,目前應(yīng)用尚不廣泛。

    2.2 反義寡核苷酸抑制PCSK9分泌的常用方法是控制PCSK9的mRNA,可以通過(guò)應(yīng)用反義寡核苷酸(ASO)來(lái)完成,通過(guò)連接到mRNA上并抑制翻譯過(guò)程的快速核苷酸序列?;诜戳x寡核苷酸的治療方法的優(yōu)勢(shì)在于候選藥物可靶向到達(dá)RNA的高度特定區(qū)域,該區(qū)域編碼的蛋白質(zhì)反過(guò)來(lái)又調(diào)節(jié)脂質(zhì)和脂蛋白的代謝[7]。使用靶向PCSK9的反義寡核苷酸來(lái)降低血脂已成為一種有價(jià)值的治療方法。但目前處于前臨床研究階段,離進(jìn)入臨床使用還需要很長(zhǎng)的路要走。

    2.3 siRNA使用小分子干擾RNA靶向抑制肝PCSK9的合成是一種有前景的方案。為此開(kāi)發(fā)的第一個(gè)小干擾RNA是inclisiran,是一種長(zhǎng)效沉默RNA,旨在靶向PCSK9 mRNA的3'UTR,可阻止PCSK9信使RNA的翻譯,從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)濃度降低和血脂濃度降低[8]。siRNA技術(shù)可延長(zhǎng)作用時(shí)間(給藥間隔為第0、90天,然后每180 d給藥一次),它具有誘人的藥代動(dòng)力學(xué)特性,可避免藥物依從性,Inclisiran在接受背景他汀類(lèi)藥物治療的病人中實(shí)現(xiàn)了LDL-C額外50%的降低,并可以通過(guò)不頻繁的給藥方案(每年兩次注射)維持LDL-C的降低[9]。由PCSK9抑制引起的Lp(a)降低效應(yīng)也是與inclisiran有關(guān)的特征,給予最大耐受劑量的inclisiran[單次(200、300和500 mg)或兩劑方案(在第1和90 d為100、200 mg)的LDL-C升高的CVD高危病人Lp(a)下降的趨勢(shì),在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)有80%的參與者顯示Lp(a)水平降低[10]。在Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)中都研究了針對(duì)脂蛋白(a)的RNA干擾劑和反義寡核苷酸療法。

    3 PCSK9與CAD關(guān)系

    一項(xiàng)Meta分析表明,加入最大他汀類(lèi)藥物耐受劑量療法時(shí),evolocumab降低了ASCVD病人發(fā)生急性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn);急性冠狀動(dòng)脈綜合征后心血管結(jié)果的評(píng)估(ODYSSEY OUTCOMES)試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)表明,最大耐受性他汀類(lèi)藥物療法(±其他降脂藥物)中添加的alirocumab降低了最近患有急性冠脈綜合征的病人發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[11]。2020年發(fā)表在循環(huán)雜志上的一篇研究表明冠心病病人Alirocumab的降脂效果好、安全且能使急性心血管事件獲益,該ODYSSEY實(shí)驗(yàn)納入比較了在優(yōu)化他汀類(lèi)藥物治療下的急性冠脈綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白升高的病人中的alirocumab或安慰劑。主要終點(diǎn)(MACE)包括CAD死亡,非致命性心肌梗死,缺血性中風(fēng)或需要住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛,結(jié)果表明:與安慰劑相比,Alirocumab降低了MACE的絕對(duì)值和相對(duì)值均更大[12]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是CAD的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素已確定,PCSK9抑制劑可通過(guò)降低LDL-C改善ASCVD預(yù)后,同時(shí)PCSK9可通過(guò)其對(duì)調(diào)節(jié)斑塊巨噬細(xì)胞的LDLR相關(guān)蛋白1(LRP1)對(duì)血管壁發(fā)揮的促炎作用,血漿中循環(huán)的PCSK9也被假定流經(jīng)動(dòng)脈斑塊,PCSK9單克隆抗體可與其特異性結(jié)合,從而控制斑塊中LDLR的表達(dá)并降低LRP1的水平[13]。

    4 PCSK9與VTE關(guān)系

    他汀類(lèi)藥物可降低LDL-C但與Lp(a)無(wú)明顯相關(guān),研究表明他汀類(lèi)可通過(guò)潛在的抗炎機(jī)制,而不是降低LDL-C來(lái)降低靜脈血栓栓塞(VTE)風(fēng)險(xiǎn),致動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成前的顆粒脂蛋白(a)[Lp(a)]可能與VTE風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)[14]。PCSK9(前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin型9)抑制劑的出現(xiàn)使人們有機(jī)會(huì)直接測(cè)試降低LDL-C和Lp(a)的一類(lèi)藥物對(duì)VTE風(fēng)險(xiǎn)的益處,而無(wú)需其他已知的非脂質(zhì)抗炎藥或抗血栓作用[15]。PCSK9可能有降低靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE)風(fēng)險(xiǎn)的作用,具體機(jī)制尚不明確,但Lp(a)可能是這種機(jī)制的介體。一項(xiàng)納入57個(gè)國(guó)家的18 924例對(duì)ODYSSEY結(jié)果隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(急性冠狀動(dòng)脈綜合征后心血管結(jié)果的評(píng)估)的研究結(jié)果表明PCSK9與VTE顯著相關(guān),該實(shí)驗(yàn)的研究對(duì)象被隨機(jī)分配至PCSK9抑制劑alirocumab組或安慰劑,每2周一次皮下注射75 mg的alirocumab或安慰劑,隨訪(fǎng)12月后,使用alirocumab時(shí),中位數(shù)相對(duì)減少分別為23.5%和70.6%,結(jié)果表明Alirocumab使VTE事件的發(fā)生率降低[HR=0.67,95%CI:(0.44,1.01),P=0.06],高于對(duì)照組[16]。載脂蛋白(a)是Lp(a)的蛋白成分,與纖溶酶原同源,因此Lp(a)可能具有抗纖溶和血栓形成的傾向,且Lp(a)基因具有顯著的多態(tài)性,尤其是KIV-2重復(fù)序列核苷酸多態(tài)性,可能與原發(fā)性下肢DVT易感性相關(guān),一項(xiàng)納入443例首發(fā)VTE和304例健康對(duì)照者進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室血栓形成篩查,在所有病人中均發(fā)現(xiàn)脂蛋白(a)水平升高,且DVT病人的凝血酶原G20210A多態(tài)性患病率和Lp(a)KIV-2重復(fù)序列核苷酸高于對(duì)照組[17-18]。鑒于有效的Lp(a)抑制劑的不斷開(kāi)發(fā),需要進(jìn)一步的研究來(lái)明確PCSK9抑制引起VTE降低的機(jī)制??赡苁荓p(a)具有促血栓潛在作用,但累積發(fā)生率曲線(xiàn)的后期差異不同于在動(dòng)脈粥樣硬化介導(dǎo)的機(jī)制中觀察到的模式[19]。如果PCSK9具有抗血栓作用,這種益處可能不會(huì)遵循經(jīng)典的抗血小板或抗凝作用,若聯(lián)用經(jīng)典抗栓藥可有意想不到的益處。

    5 總結(jié)

    盡管足量的他汀類(lèi)藥物可減少ASCVD事件并有利于動(dòng)脈粥樣硬化的易損斑塊,但部分病人仍然存在相當(dāng)大的殘留風(fēng)險(xiǎn)和斑塊負(fù)擔(dān)。PCSK9抑制劑作為一類(lèi)新型降脂藥,具有明顯降低LDL-C作用,尤其有益于存在的嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)的病人。PCSK9抑制劑同時(shí)還有降低脂蛋白(a)、降低VTE事件的優(yōu)點(diǎn),盡管具體機(jī)制尚不明了,但已有大數(shù)據(jù)支持?,F(xiàn)今PCSK9抑制劑進(jìn)入臨床應(yīng)用的時(shí)間較短,其長(zhǎng)期療效及安全性尚需要更長(zhǎng)期的隨訪(fǎng),此外新藥進(jìn)入市場(chǎng)必然費(fèi)用不菲,距離大范圍應(yīng)用還需要很長(zhǎng)的路要走。

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