維莫非尼聯(lián)合安羅替尼致心肌梗死1例*

譚喜瑩，孫程，李蓮靜

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院1.藥學(xué)部，2.心內(nèi)科，南京 210029)

1 病例介紹

患者，男，63歲。2021年7月1日，患者因“胸悶間歇發(fā)作5 d，加重1 d余”由急診收治入院。2017年11月因無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽氣喘伴胸悶，胸片提示右側(cè)胸腔積液，右肺門旁可疑結(jié)節(jié)。行胸腔穿刺抽積液，胸腔積液基因檢測(cè)：表皮生長因子受體未檢測(cè)到突變。診斷為肺惡性腫瘤cT1N1M1IV期；表皮生長因子受體(野生型)。2017年12月—2018年2月給予貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑方案治療，4周期。2018年3月更換為培美曲塞+卡鉑化學(xué)治療(化療)，患者無法耐受化療，暫停治療。2018年8月—2019年1月服用靶向藥物安羅替尼12 mg， qd，共計(jì)6個(gè)周期。2019年2月行順鉑胸腔灌注化療。2019年5月—2020年9月口服替吉奧(40 mg，bid)+甲磺酸阿帕替尼(0.5 g，qd)治療。期間因胸腔積液增加，多次行胸腔穿刺抽取。2020年12月，根據(jù)患者基因檢測(cè)示BRAF p V600E突變，提示維莫非尼敏感，給予維莫非尼(羅氏制藥有限公司，批號(hào)：M1317M1)480 mg，bid+安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：201220183，210124183)12 mg， qd，口服靶向治療。2020年1月、2021年3月檢查胸腔積液未增加，血常規(guī)、生化檢查、心電圖等均未見異常。入院時(shí)神志清楚，精神一般，伴冷汗，惡心嘔吐，四肢麻木，無暈厥黑矇，雙下肢無水腫。體溫：36.5 ℃；脈搏：55次·min-1；呼吸：16次·min-1；血壓：98/64 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。心電圖：竇性心動(dòng)過緩伴心律不齊；V5R、V6R、V7-9導(dǎo)聯(lián)見異常Q波；T波改變。高敏肌鈣蛋白I 1187.8 pg·mL-1。入院診斷為“急性非ST段抬高型心肌梗死”?；颊哂形鼰熓?0年，約每日10支，現(xiàn)已戒煙3年余。既往無高血壓、高脂血癥病史，否認(rèn)藥物、食物過敏史。

入院后停用靶向藥物，給予阿托伐他汀鈣、依折麥布調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，替格瑞洛、阿司匹林腸溶片抗血小板治療，那屈肝素抗凝治療。入院第2天，患者訴胸悶氣喘偶爾發(fā)作，但較前緩解。入院第3天心臟彩超示：二、三尖瓣關(guān)閉不全(輕度)，左心室舒張功能減退。復(fù)查高敏肌鈣蛋白I：296.2 pg·mL-1；入院第6天患者未訴胸悶心慌，無胸痛不適，無頭暈頭痛。血壓：108/68 mmHg。冠脈血管CT成像提示左冠狀動(dòng)脈前降支近段管壁非鈣化性斑塊，管腔輕度狹窄。左冠狀動(dòng)脈第一對(duì)角支起始處非鈣化性斑塊，管腔輕度狹窄。左冠狀動(dòng)脈回旋支近段管壁混合性斑塊，管腔輕度狹窄。右冠狀動(dòng)脈未見斑塊及明顯狹窄。查高敏肌鈣蛋白I：14.7 pg·mL-1，出院。

2 討論

2.1患者心肌梗死原因分析 患者因急性非ST段抬高型心肌梗死入院，入院后行心臟彩超和冠脈CT成像檢查，基本排除冠心病引起的心肌梗死?；颊哂蟹伟┎∈?，考慮可能與其服用抗腫瘤靶向藥物有關(guān)?；颊咴?020年12月開始服用維莫非尼與安羅替尼治療，此次入院停藥后，心電圖檢查、肌鈣蛋白均恢復(fù)正常。根據(jù)諾氏評(píng)估量表評(píng)價(jià)維莫非尼和安羅替尼的使用與不良反應(yīng)相關(guān)性及緊密程度，得分為4分，屬于可能[1]。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者發(fā)生急性心肌梗死可能與服用維莫非尼和安羅替尼有關(guān)。

2.2維莫非尼和安羅替尼聯(lián)合用藥對(duì)心臟的影響及可能機(jī)制 維莫非尼和安羅替尼兩者聯(lián)合用藥具有雙重抗腫瘤作用，維莫非尼通過抑制RAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白/絲裂原激活蛋白激酶的激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路直接抑制腫瘤的生長；安羅替尼通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)阻斷腫瘤新生血管的生成而抑制腫瘤生長。但同時(shí)可能對(duì)心臟血管都有影響，可能與這2個(gè)藥物分別抑制RAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白/絲裂原激活蛋白激酶的激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路和抑制VEGFR及血小板衍生生長因子受體β(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)有關(guān)。FIOCCHI等[2]曾報(bào)道1例因同時(shí)服用維莫非尼和另一酪氨酸激酶抑制藥卡比替尼引起患者心肌梗死。

安羅替尼為我國自主研發(fā)的1.1類創(chuàng)新藥，屬于一種口服多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制藥，主要用于晚期肺癌的三線及三線以上治療。安羅替尼主要抑制血管形成相關(guān)激酶，如VEGFR及其他與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的激酶，如PDGFR等[3]。安羅替尼的說明書尚未有引起心肌梗死的不良反應(yīng)記錄。謝婷婷等[4]報(bào)道1例安羅替尼導(dǎo)致急性心肌梗死，多個(gè)報(bào)道同類酪氨酸激酶抑制藥舒尼替尼、厄洛替尼等均有引起患者心肌損傷的案例[5-7]。其作用機(jī)制尚不明確，可能與它抑制VEGFR和PDGFR有關(guān)。VEGF可在心臟損傷后促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成而對(duì)心肌有一定保護(hù)作用，最終增加心臟血液供應(yīng)[8-9]。安羅替尼還可抑制PDGFR。PDGFR也在心肌細(xì)胞中亦有表達(dá)，在缺血性損傷的心臟保護(hù)中發(fā)揮作用[5]。

維莫非尼為新型小分子激酶抑制藥，為ATP競(jìng)爭(zhēng)性及可逆性BRAF抑制藥，可有效抑制BRAF V600E突變體[10]。該患者基因檢測(cè)顯示BRAF V600E突變，使用維莫非尼。目前對(duì)維莫非尼心臟毒性的研究比較少，筆者未見國內(nèi)關(guān)于維莫非尼引起心臟毒性的病例報(bào)道。國外有聯(lián)合使用維莫非尼和卡比替尼引起心臟毒性的個(gè)案報(bào)道[2]，該患者因黑色素瘤使用維莫非尼和卡比替尼4個(gè)月后，出現(xiàn)了心電圖胸前導(dǎo)聯(lián)T波倒置，血清肌鈣蛋白I水平為11 ng·mL-1，肌酸激酶水平為1640 U·L-1(正常范圍高達(dá)149 U·L-1)，15 d后肌鈣蛋白等恢復(fù)正常。維莫非尼可能與索拉非尼引起心臟毒性類似，與其抑制BRAF激酶有關(guān)，從而影響了心肌細(xì)胞的存活[11]。BRAF表達(dá)RAF-1，RAF-1使RAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白/絲裂原激活蛋白激酶的激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路中的一系列激酶磷酸化，增強(qiáng)了心肌細(xì)胞存活。

2.3維莫非尼和安羅替尼相互作用 很多新型抗腫瘤藥物都是經(jīng)過細(xì)胞色素P450(CYP))酶代謝，如果同時(shí)使用酶抑制藥，容易引起靶向藥物體內(nèi)濃度升高。安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4 酶代謝，同時(shí)使用 CYP3A4 酶抑制藥(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、維拉帕米、地爾硫等)[12]和CYP1A2酶抑制藥(環(huán)丙沙星、依諾沙星等)，均可能減慢安羅替尼代謝，增加血藥濃度，增加不良反應(yīng)發(fā)生。有研究表明BRAFV600突變陽性的轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者，同時(shí)使用維莫非尼和CYP1A2底物探針?biāo)幬锾嬖岫?，維莫非尼可以增加替扎尼定濃度[13]，因此，雖然維莫非尼是CYP1A2的中度抑制藥，但當(dāng)它和安羅替尼同時(shí)使用時(shí)，一定程度上可能增加安羅替尼的暴露量。另一方面，維莫非尼主要經(jīng)CYP3A4代謝，國外研究證明CYP3A4強(qiáng)效抑制藥伊曲康唑能增加維莫非尼的穩(wěn)態(tài)暴露量約40%，但是用藥期間不良事件的發(fā)生率或嚴(yán)重程度沒有明顯增加[14]。而安羅替尼是CYP3A4中度抑制藥，因此一定程度上安羅替尼可能增加維莫非尼的暴露量。因此，該患者出現(xiàn)心臟方面的不良反應(yīng)可能與2個(gè)藥物暴露量增加有關(guān)，但是筆者尚未見此兩藥聯(lián)用的藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)道，且維莫非尼也是CYP3A4誘導(dǎo)劑，可能降低安羅替尼的作用。因此，最終暴露量是否增加，是否由于暴露量增加而導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生尚需要進(jìn)一步論證。但是兩藥作用于相同的代謝酶，臨床上需要關(guān)注此類相互作用。

3 結(jié)束語

與傳統(tǒng)的化療方案不同，新型腫瘤分子靶向治療具有特異性抗腫瘤作用，毒性少，越來越多的患者獲益。然而，隨著這類藥物在臨床使用的增多，也出現(xiàn)了很多新的心血管方面的不良反應(yīng)，需要注意監(jiān)測(cè)心血管系統(tǒng)各項(xiàng)指標(biāo)，定期隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)。特別是當(dāng)多種藥物聯(lián)合使用時(shí)，還需要防止因相互作用濃度增高而引起不良反應(yīng)的發(fā)生，確保腫瘤患者治療的安全。