大劑量甲氨蝶呤致兒童急性肝損傷并亞急性神經(jīng)毒性1例*

趙迎春，劉海港

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.醫(yī)務(wù)部，南通 226001)

1 病例介紹

患兒，男，3歲11個(gè)月，身高109 cm，體質(zhì)量17.5 kg，體表面積0.71 m2?；颊咭颉邦i部包塊2個(gè)月”于2021年2月5日至我院就診，后經(jīng)淋巴結(jié)活檢術(shù)病理和MICM檢查[(細(xì)胞形態(tài)學(xué)(morphology)、免疫學(xué)(immunology)、細(xì)胞遺傳學(xué)(cytogenetics)和分子生物學(xué)(molecular biology)]診斷為：急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)。按中國兒童癌癥協(xié)作組(Chinese Children Cancer Group，CCCG)-ALL 2015方案中危組進(jìn)行化學(xué)治療(化療)。2021年2月24日進(jìn)行長春新堿+柔紅霉素+培門冬酶+潑尼松(VDLP)誘導(dǎo)方案；2021年3月20日進(jìn)行環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+巰嘌呤(CAM)早期強(qiáng)化治療方案；2021年5月4日、2021年5月20日、2021年6月5日分別行3次大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)鞏固化療方案。其中3次HD-MTX化療方案中MTX劑量分別為 3.45，3.47，3.5 g?；純哼M(jìn)行第1次HD-MTX化療前，檢測MTX藥物基因：MTHFR C677T基因型為CC型，MTHFR A1298C為AC型。2021年6月15日社區(qū)醫(yī)院復(fù)查肝功能和血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)肝功能異常，次日入院。

2021年6月15日社區(qū)醫(yī)院檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)355 U·L-1，、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)237 U·L-1，總膽紅素21.6 μmol·L-1，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.89×109·L-1，中性粒細(xì)胞絕對值 0.77×109·L-1，血小板計(jì)數(shù)150×109·L-1。2021年6月16日入院體檢：體溫36.5 ℃，脈搏92次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓96/64 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，精神尚可，雙肺呼吸音清，全身皮膚無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，面色稍蒼，雙側(cè)瞳孔等大等圓，耳鼻無畸形，腹部平坦未見腸型及蠕動(dòng)波，腸鳴音無亢進(jìn)，下腹部未及包塊，肝脾肋下無觸及。

2021年6月16日，患兒入院開始使用注射用還原型谷胱甘肽(0.6 g，qd)和注射用甘草酸二銨(50 mg，qd)聯(lián)合保肝治療。2021年6月19日復(fù)查肝功能：ALT 149 U·L-1，AST 132 U·L-1，肝酶指標(biāo)明顯下降，在化療允許范圍內(nèi)，準(zhǔn)備行HD-MTX化療。因患兒基因型提示發(fā)生毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)大，給予化療前充分水化、堿化準(zhǔn)備。然后給予MTX [輝瑞(無錫)制藥有限公司，規(guī)格：10 mL：1000 mg，批號：EL6631]3.55 g[5 g·(m2)-1]。其中MTX 1/10量(0.35 g)作為突擊量，在30 min內(nèi)快速靜脈滴入，余量在23.5 h內(nèi)勻速滴入；突擊量MTX滴入后2 h后行鞘內(nèi)注射(注射用鹽酸阿糖胞苷35 mg+地塞米松磷酸鈉注射液5 mg+ MTX 12.5 mg)1次。MTX滴注結(jié)束后18 h進(jìn)行第1次亞葉酸鈣(CF)解救，劑量為每次15 mg·(m2)-1靜脈注射，q6h。后根據(jù)MTX濃度進(jìn)行解救。該患兒MTX(42 h)：0.37 μmol·L-1，MTX(68 h)：0.08 μmol·L-1降至正常范圍。6月21日，白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.5×109·L-1，ALT 57 U·L-1，AST 65 U·L-1。2021年6月22日予以出院，出院帶藥(復(fù)方甘草酸苷片，每天3次，1次1片)，囑1周后復(fù)查肝功能。

2021年6月25日晨起患兒突發(fā)口角向右側(cè)歪斜，不能言語，伴有嘔吐，意識清醒。緊急入院后體檢：面色稍蒼，其余無特殊。MRI及MRA+MRV檢查結(jié)果均正常?；純含F(xiàn)骨髓緩解，目前按序化療，血常規(guī)正常，影像學(xué)無特殊，無白血病進(jìn)展跡象，故暫不考慮白血病神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展。請臨床藥師會(huì)診，分析入院后所用藥物。經(jīng)查閱說明書和相關(guān)文獻(xiàn)，考慮患兒基因型，提示毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)大，不排除MTX所致的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。予以地塞米松8 mg，靜脈滴注，qd。

2021年6月26日患兒口角無明顯歪斜，體溫正常，無咳嗽，無呼吸困難，無嘔吐，無腹痛，無尿便失禁，無飲水嗆咳、吞咽困難，食納一般，睡眠正常，大小便未見明顯異常。2021年6月27日出院。

2 討論

2.1HD-MTX所致藥物肝損傷 該患兒入院時(shí)ALT和AST顯著升高，骨髓緩解，無進(jìn)展跡象，可排除白血病肝臟浸潤，考慮化療藥物所致不良反應(yīng)。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[1]，藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)臨床診斷為排他性診斷。回顧分析患兒所用藥物，近3個(gè)月患兒使用HD-MTX方案化療，主要懷疑藥品為HD-MTX和三聯(lián)鞘注藥物。鞘內(nèi)給藥方式主要預(yù)防白血病的中樞浸潤，屬于局部給藥。由于血腦屏障的作用，藥物極少入血。以關(guān)鍵詞“鞘內(nèi)”或“鞘注”與“肝毒性”或“肝損傷”，檢索萬方和Uptodate數(shù)據(jù)庫，未有相關(guān)報(bào)道。根據(jù)《2016版血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識》[2]，HD-MTX使用時(shí)可引起60%～80%的患者肝酶急劇升高(正常值上限的2～10倍)，但通常1～2周內(nèi)可自行恢復(fù)。急性DILI發(fā)生率約占DILI的90%，多發(fā)生在用藥后第5～90天。該患兒近3個(gè)月內(nèi)間斷使用MTX化療，從發(fā)生時(shí)間和發(fā)生率考慮，應(yīng)首先懷疑為MTX所致的急性DILI。

DILI一般處理方法包括?？梢伤幤泛妥o(hù)肝治療，但經(jīng)權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)，延遲化療。根據(jù)《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范(2018版)》，行HD-MTX化療前轉(zhuǎn)氨酶升高≥5倍者需要延遲給藥。經(jīng)查詢Uptodate數(shù)據(jù)庫，若ALT水平在下一化療周期開始前未恢復(fù)至180 U·L-1，則下一周期的MTX使用量應(yīng)該減量或者延遲給予。該患兒先使用還原性谷胱甘肽和甘草酸二銨聯(lián)合保肝降酶，待ALT降至168 U·L-1開始繼續(xù)使用HD-MTX化療。不同治療肝損傷的藥物機(jī)制不同[3]，包括抗氧化、膜修復(fù)、抗炎、退黃、利膽等方面。根據(jù)《2016版血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識》，不同藥物其作用機(jī)制和作用位點(diǎn)不同，合理搭配可望更好地起到保肝作用。該患兒從抗炎和抗氧化兩方面共同護(hù)肝合理。

2.2HD-MTX所致神經(jīng)毒性 VDLP和CAM方案中有致神經(jīng)毒性相關(guān)報(bào)道的藥物，包括長春新堿、培門冬酶、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺，但一般在接受治療后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，長春新堿有數(shù)周后出現(xiàn)外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性的報(bào)道[4]?？紤]藥品不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間，可排除以上藥物所致。患兒已進(jìn)行過3次HD-MTX化療，假設(shè)為MTX導(dǎo)致的慢性神經(jīng)毒性。此類藥品不良反應(yīng)一般發(fā)生在用藥數(shù)月甚至數(shù)年之后，是長期且不可逆癥狀，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)障礙、認(rèn)知功能障礙、智力減退、 共濟(jì)失調(diào)以及白質(zhì)腦病等[5]。根據(jù)臨床表現(xiàn)和預(yù)后可排除前3次MTX所致的慢性神經(jīng)毒性?；純捍舜问褂玫幕熕幬镏饕獮镠D-MTX和三聯(lián)(甲氨蝶呤+地塞米松+阿糖胞苷)鞘注。首先地塞米松無神經(jīng)系統(tǒng)方面不良反應(yīng)報(bào)道。甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射在神經(jīng)毒性方面最常導(dǎo)致的是無菌性腦膜炎，也有失語癥、局部麻痹等不良反應(yīng)報(bào)道[6]。但癥狀通常在藥物鞘內(nèi)注射后數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)[7]。阿糖胞苷傳統(tǒng)劑型在腦脊液中半衰期<4 h，且在1～2 d內(nèi)被完全清除。從不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間考慮，可排除三聯(lián)鞘注藥物所致。按照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]，患者此次不良反應(yīng)的發(fā)生與HD-MTX有時(shí)間相關(guān)性。

關(guān)于神經(jīng)毒性發(fā)生率，一項(xiàng)研究[9]納入369例接受HD-MTX靜脈給藥加鞘內(nèi)給藥治療急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童，14例(3.8%)發(fā)生了亞急性神經(jīng)毒性。其中癥狀包括癲癇發(fā)作、腦卒中樣表現(xiàn)及共濟(jì)失調(diào)。大多數(shù)發(fā)作都是短暫的，但1例患者的共濟(jì)失調(diào)持續(xù)了4周。13例患者再次接受HD-MTX或鞘內(nèi)給予MTX，僅1例患者再次發(fā)生嚴(yán)重的頭痛和意識模糊。且>10歲年齡組比1～10歲年齡組發(fā)生神經(jīng)毒性危險(xiǎn)性更高。發(fā)病機(jī)制尚不清楚，不過已提出了數(shù)種假說，包括同型半胱氨酸毒性、氧化應(yīng)激和(或)直接的神經(jīng)損傷[10-11]等。

HD-MTX導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，根據(jù)用藥后的臨床表現(xiàn)可分為急性(用藥后幾小時(shí)內(nèi))、亞急性(用藥后2～14 d，平均時(shí)間為6 d)、慢性(用藥后數(shù)月甚至數(shù)年之后)神經(jīng)毒性[12]。結(jié)合該患兒，使用HD-MTX 7 d后發(fā)生神經(jīng)毒性，根據(jù)上述分型應(yīng)為亞急性神經(jīng)毒性。亞急性神經(jīng)毒性表現(xiàn)包括不同程度的頭痛、吞咽困難、截癱、抽搐，情感障礙，甚至出現(xiàn)耐藥癲癇[13-14]?；純罕憩F(xiàn)為口角歪斜、失語、伴有嘔吐，癥狀較輕。影像學(xué)方面，INABA等[15]回顧研究754例接受大劑量靜脈注射和(或)鞘內(nèi)注射MTX的癌癥患兒的臨床和磁共振成像(包括彌散加權(quán)成像)特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)腦脊液等其他實(shí)驗(yàn)室檢查和神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果通常正常。該患兒影像學(xué)無改變，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

MTX在體內(nèi)的代謝需要多種代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的參與[16]。治療時(shí)出現(xiàn)的毒副作用與基因多態(tài)性相關(guān)性，國內(nèi)外學(xué)者對MTHFR和ABCB1基因位點(diǎn)的多態(tài)性研究較多。尤其是MTHFR C677T和MTHFR A1298C基因位點(diǎn)，已經(jīng)在有些醫(yī)療機(jī)構(gòu)[17]作為預(yù)測排泄延遲風(fēng)險(xiǎn)和毒性反應(yīng)的參考。該患兒基因檢測結(jié)果MTHFR C677T基因型為CC型，MTHFR A1298C為AC型，提示排泄延遲風(fēng)險(xiǎn)不大，但毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高。能明確預(yù)測神經(jīng)毒性的基因型筆者還未見報(bào)道。該患兒發(fā)生了肝損傷和神經(jīng)毒性，也與研究結(jié)果吻合。

HD-MTX給藥所致的急性和亞急性神經(jīng)毒性均無標(biāo)準(zhǔn)解救方案。有文獻(xiàn)報(bào)道氨茶堿可以緩解MTX所致神經(jīng)毒性[18-19]，依據(jù)可能為氨茶堿是腺苷受體拮抗劑。另一項(xiàng)回顧性研究[20]納入18例亞急性神經(jīng)毒性患者，結(jié)果顯示右美沙芬治療可緩解癥狀。依據(jù)為同型半胱氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸受體激動(dòng)劑，而右美沙芬是N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。也有報(bào)道[21]指出，糖皮質(zhì)激素可有效緩解HD-MTX所致的亞急性神經(jīng)毒性。亞急性神經(jīng)毒性一般是可逆的、暫時(shí)性的，可自行緩解且不留后遺癥，通常不影響再次使用MTX化療。綜合考慮，該患兒使用地塞米松治療，后好轉(zhuǎn)。但結(jié)局可能與該不良反應(yīng)的可逆性有關(guān)。

該患兒使用HD-MTX化療后出現(xiàn)了急性藥物性肝損傷和亞急性神經(jīng)毒性，提示對于年幼患兒，即使MTX濃度正常，仍可能出現(xiàn)亞急性神經(jīng)毒性等發(fā)生率較低的不良反應(yīng)，值得關(guān)注。