加巴噴丁致肝功能異常加重1例

崔豐芳

(廣西柳鋼醫(yī)療有限公司醫(yī)院藥劑科，柳州 545002)

1 病例介紹

患者，男，51歲，因“重物砸傷后四肢活動(dòng)障礙4 d”，于2020年4月16日收入我院康復(fù)醫(yī)學(xué)科?；颊?020年4月12日在外院行頭部清創(chuàng)縫合術(shù)，2020年4月13日在外院行頸椎前路探查、C3/4頸椎間盤切除術(shù)+鈦合金脊椎融合器植入術(shù)+前入路頸椎融合術(shù)+頸椎鋼板內(nèi)固定術(shù)+脊髓神經(jīng)根粘連松解術(shù)，術(shù)后予預(yù)防感染、脫水、止痛等處理。2020年4月16日為行康復(fù)治療到我院就診后收入院?；颊呒韧】担瑹o(wú)肝炎病史，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史，無(wú)吸煙、飲酒嗜好。

入院體格檢查：體溫36.7 ℃，脈搏58次·min-1，呼吸19次·min-1，血壓120/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。皮膚色素沉著，鞏膜無(wú)黃染，無(wú)肝掌及蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未觸及。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音；腹部及肝脾檢查未見(jiàn)異常。左前頸部一橫行長(zhǎng)約5 cm手術(shù)切口，愈合良好，頭部前正中長(zhǎng)約15 cm手術(shù)切口，愈合良好，均未拆線。神志清楚，言語(yǔ)尚清晰。頸椎、胸椎、腰椎旁輕壓痛。雙側(cè)C4平面以下淺感覺(jué)減弱，肛周感覺(jué)減弱。雙上肢肌力2級(jí)，雙下肢肌力2級(jí)，上、中、下腹壁反射減弱，雙下肢腱反射(++)，雙側(cè)病理征未引出。獨(dú)立無(wú)靠背坐不能。輔助檢查：2020年4月12日，外院頭顱、頸椎CT提示：右額頂部頭皮軟組織挫裂傷，C3/4、C4/5、C5/6椎間盤突出，C2、3椎體部分融合，考慮先天變異。頸椎MRI提示：C3/4-C7/T1椎間盤突出。入院診斷：頸部脊髓損傷(C4，AIS：C型)；截癱；四肢不全癱；頭皮裂傷；胸椎壓縮性骨折；腰椎間盤突出；神經(jīng)源性膀胱；神經(jīng)源性腸。2020年4月17—19日，予甘露醇注射液(125 mL，靜脈滴注，q12 h)、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg，靜脈滴注，qd)及注射用奧美拉唑鈉(40 mg，靜脈滴注，qd)。2020年4月17—27日及2020年5月1—6日，予腦苷肌肽注射液(4 mL，靜脈滴注，qd)治療。2020年4月17日，用藥前查肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 65 U·L-1(參考范圍0～50 U·L-1)，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyltranspetidase，GGT) 82 U·L-1(參考范圍2～57 U·L-1)，堿性磷酸酶(ALP) 42 U·L-1(參考范圍30～120 U·L-1)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)59 U·L-1(參考范圍0～50 U·L-1)，予復(fù)方甘草酸苷片(2片，po，tid)。2020年4月17—30日，予維生素B1注射液(0.1 g，qd，im)及維生素B12注射液(0.5 mg，qd，im)?；颊咭螂p上肢疼痛、麻木，考慮頸部脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛，于2020年4月17日晚，予加巴噴丁膠囊(江蘇恩華藥業(yè)公司，批號(hào)：20191008)0.3 g，po，tid。2020年4月21—30日，予托特羅定片(2 mg，po，bid)。2020年4月21日，患者肝功能異常較前加重，ALT 266 U·L-1，GGT 145 U·L-1，ALP 64 U·L-1，AST 86 U·L-1。當(dāng)時(shí)因病情需要，未停用加巴噴丁。繼續(xù)予復(fù)方甘草酸苷片(2片，po，tid)，加用注射用還原型谷胱甘肽1.2 g，靜脈滴注，每天1次。查甲、乙、丙、戊型肝炎標(biāo)志物均為陰性。腫瘤標(biāo)志物七項(xiàng)未見(jiàn)明顯異常。腹部彩超：肝、膽、脾、胰腺、雙腎聲像圖未見(jiàn)明顯異常。2020年4月27日，患者肝功能異常進(jìn)行性加重，ALT 600 U·L-1，GGT 290 U·L-1，ALP 123 U·L-1，AST 416 U·L-1。不排除藥物性肝損傷，立即停用加巴噴丁，在二聯(lián)護(hù)肝藥物治療同時(shí)，繼續(xù)予復(fù)方甘草酸苷片及注射用還原型谷胱甘肽護(hù)肝治療。2020年4月28日肝功能：ALT 372 U·L-1，GGT 245 U·L-1，ALP 111 U·L-1，AST 91 U·L-1。2020年5月12日，復(fù)查肝功能較前明顯好轉(zhuǎn)：ALT 96 U·L-1，GGT 130 U·L-1，ALP 66 U·L-1，AST 37 U·L-1。2020年5月21日，患者肝功能基本正常：ALT 33 U·L-1，GGT 92 U·L-1，ALP 62 U·L-1，AST 20 U·L-1。

2 討論

本例患者既往無(wú)肝炎病史，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史，無(wú)飲酒嗜好，入院時(shí)查肝功能指標(biāo)稍高，考慮為創(chuàng)傷后引起的肝功能損傷。因患者頸部脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛，服用加巴噴丁膠囊5 d后，患者出現(xiàn)肝功能異常加重，立即完善各項(xiàng)檢查，甲、乙、丙、戊型肝炎標(biāo)志物及腫瘤標(biāo)志物，腹部彩超均未見(jiàn)明顯異常，在二聯(lián)護(hù)肝藥物治療同時(shí)繼續(xù)服用加巴噴丁至第10天，肝功能異常進(jìn)行性加重，停用加巴噴丁，繼續(xù)保肝治療，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)下降。加巴噴丁的使用與停用導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶的升高與降低，根據(jù)諾氏(Naranjo's)不良反應(yīng)評(píng)估量表，本例患者評(píng)分為7分，肝功能異常加重與加巴噴丁很可能有關(guān)。第2代抗癲癇藥加巴噴丁是《神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí)》推薦的一線鈣通道調(diào)節(jié)劑[1]，其作用機(jī)制為調(diào)節(jié)電壓門控通道 α2-δ 亞基，減輕疼痛[2]。加巴噴丁還能誘導(dǎo)其他靶點(diǎn)，包括瞬時(shí)受體電位通道、NMDA受體、蛋白激酶C和炎癥細(xì)胞因子。它還可能作用于脊髓上區(qū)，刺激去甲腎上腺素介導(dǎo)的下行抑制，從而促進(jìn)其對(duì)神經(jīng)性疼痛的抗過(guò)敏作用[3]。

加巴噴丁不良反應(yīng)報(bào)道最多的是頭暈、嗜睡。其次，常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心/胃部不適、鎮(zhèn)靜、疲倦；少見(jiàn)不良反應(yīng)包括視物模糊、腹瀉、皮疹、心悸等[4-8]。加巴噴丁導(dǎo)致肝功能異常的報(bào)道較罕見(jiàn)，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed，截至2021年6月收錄的文獻(xiàn)，僅有1篇國(guó)內(nèi)的病例報(bào)道[9]及5篇來(lái)自國(guó)外的病例報(bào)道[10-14]。一般停用加巴噴丁和護(hù)肝治療后肝功能恢復(fù)。

加巴噴丁引起肝功能損傷的機(jī)制尚不明確，可能與下列機(jī)制有關(guān)：藥物的直接肝損傷；藥物的特異質(zhì)肝損傷；線粒體功能損傷；遺傳因素[15]；轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常[16]。加巴噴丁藥品說(shuō)明書對(duì)于神經(jīng)痛的用法用量為：第1天一次性服用加巴噴丁300 mg，第2天服用600 mg，分2次服完；第3天服用900 mg，分3次服完。隨后，根據(jù)緩解疼痛的需要，可逐漸增加劑量至每天1800 mg，分3次服用。本例患者服藥劑量從每次300 mg、每天3次開(kāi)始，可能因該劑量對(duì)患者來(lái)說(shuō)相對(duì)較大，且該患者在服用加巴噴丁前肝功能稍異常，導(dǎo)致僅服藥5 d即出現(xiàn)肝功能明顯異常。本例提示，服用加巴噴丁最好從小劑量開(kāi)始，盡量使用較小的有效劑量。加巴噴丁說(shuō)明書中沒(méi)有記載單用該藥可能導(dǎo)致肝功能異常，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)特別注意，服用加巴噴丁期間，應(yīng)重視其安全性監(jiān)測(cè)，對(duì)于有肝臟相關(guān)基礎(chǔ)疾病的患者服用該藥時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎，密切關(guān)注肝功能相關(guān)指標(biāo)及癥狀，一旦出現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并給予治療。