特立帕肽治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展*

谷營營，董偉

(華北理工大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，唐山 063210)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)被破壞、骨脆性增加和骨折風(fēng)險增高為特征的全身退行性骨病[1]，臨床上主要分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis，POP)和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(secondary osteoporosis，SO)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，OP成為了影響人類健康的第七大類疾病，預(yù)計(jì)到2050年我國OP患者將達(dá)到2.12億例次，致死率、致殘率及各類并發(fā)癥發(fā)生率均會升高[2]。因此，探尋有效預(yù)防、治療OP及其并發(fā)癥的方法和藥物成為亟待解決的問題。

特立帕肽(teriparatide，TPTD)又稱重組人甲狀旁腺素1-34，由甲狀旁腺素分子前34個氨基酸片段構(gòu)成，是目前已經(jīng)上市的OP治療藥物中唯一促骨形成類藥物，能夠顯著促進(jìn)OP患者骨形成，增加骨量[3]。多項(xiàng)研究表明，特立帕肽較其他治療藥物能更加高效快速改善OP患者骨密度，提升患者生活質(zhì)量[4]。筆者對特立帕肽治療各類OP的研究進(jìn)展綜述如下。

1 治療POP

POP是隨著年齡增長發(fā)生的一種生理退行性病變，可分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(I型，postmenopausal osteoporosis，PMOP)、老年骨質(zhì)疏松癥(Ⅱ型，senile osteoporosis，SOP)和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(包括青少年型)。特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要發(fā)生在青少年，病因未明，目前筆者尚未見特立帕肽治療此疾病的報道。

1.1PMOP PMOP是由卵巢功能衰退雌激素水平下降引起的一種全身代謝性疾病。雖然目前尚未有完全治愈PMOP的藥物，但近幾年研究發(fā)現(xiàn)，特立帕肽在促進(jìn)PMOP患者骨形成、預(yù)防其發(fā)生骨折、提高其生活質(zhì)量方面取得了許多成果[5]。

多項(xiàng)Meta分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，特立帕肽和雙膦酸鹽治療PMOP的療效存在差異。FAN等[6]對兩者治療PMOP患者骨密度療效和安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)分析后發(fā)現(xiàn)，特立帕肽改善腰椎和股骨頸骨密度、降低椎體骨折發(fā)生率的效果優(yōu)于雙膦酸鹽，多數(shù)患者在停用特立帕肽后，骨密度依然緩慢增加，但特立帕肽降低患者非椎體骨折發(fā)生率與雙膦酸鹽之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。YUAN等[7]也發(fā)現(xiàn)，與雙膦酸鹽比較，長期使用特立帕肽治療可以增加PMOP患者腰椎和股骨頸的骨密度，降低患者椎體骨折發(fā)生風(fēng)險。特立帕肽在預(yù)防PMOP患者椎體和非椎體骨折方面都優(yōu)于雙膦酸鹽，但在其他不良反應(yīng)方面沒有區(qū)別[8]。此外，有學(xué)者比較了特立帕肽抗骨吸收治療前后的療效，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)用藥比較，特立帕肽和地諾單抗或唑來膦酸聯(lián)合治療，骨密度增益更高，但與阿侖膦酸聯(lián)合治療效果甚微[9]。

同樣，隨機(jī)對照試驗(yàn)對特立帕肽和雙膦酸鹽治療PMOP患者療效存在研究結(jié)果的差異。KENDLER等[10]對重度PMOP患者進(jìn)行了多中心雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，與使用利塞膦酸鈉治療比較，特立帕肽治療后患者骨密度增加更為明顯，發(fā)生椎體骨折風(fēng)險更低。GEUSENS等[11]對更為廣泛的重度PMOP患者群體(患有嚴(yán)重椎體骨折、近期服用過雙膦酸鹽、服用過糖皮質(zhì)激素、從未接受過藥物治療)進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，特立帕肽與利塞膦酸鈉的抗骨折療效較為一致，并未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

另有研究報道，大劑量特立帕肽聯(lián)合其他藥物治療促進(jìn)PMOP患者骨形成效果更佳。TSAI等[12]對比了大劑量特立帕肽(每次40 μg)和地諾單抗聯(lián)合治療與標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療(特立帕肽每次20 μg)PMOP的效果，結(jié)果顯示大劑量聯(lián)合治療比標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療顯著增加了PMOP患者脊柱和髖關(guān)節(jié)骨密度，骨量增長多且迅速，并且地諾單抗可有效抑制特立帕肽大劑量應(yīng)用下骨吸收作用，促進(jìn)特立帕肽持續(xù)性骨形成。提示大劑量特立帕肽聯(lián)合其他藥物治療可能會幫助恢復(fù)PMOP患者骨骼完整性。但此試驗(yàn)樣本量小，大劑量用藥風(fēng)險高，還需更大樣本量，全方位評估此治療方法的耐受性、安全性和可行性。

1.2SOP SOP是指隨著年齡增加導(dǎo)致的生理退行性代謝性骨病。隨著SOP發(fā)病率逐漸上升，探尋有效的治療藥物成為當(dāng)務(wù)之急。特立帕肽顯著促骨形成作用吸引了多位學(xué)者的關(guān)注及深入研究[13]。

研究發(fā)現(xiàn)，特立帕肽單獨(dú)治療可明顯促進(jìn)SOP患者骨形成。MANUELE等[14]對SOP患者每日皮下注射特立帕肽20 μg，發(fā)現(xiàn)在治療期間特立帕肽不僅降低患者骨折發(fā)生率，減少非甾體抗炎藥物使用，還顯著增加腰椎和股骨頸骨密度。MAUGERI等[15]對接受了至少1年抗骨質(zhì)吸收藥物治療的SOP患者給予特立帕肽每日20 μg，治療18個月，發(fā)現(xiàn)在特立帕肽治療期間幾乎全部患者未發(fā)生骨折，骨礦物質(zhì)密度明顯增加，患者生活質(zhì)量逐步提高，停藥后6個月骨密度也未發(fā)生明顯變化。季祥等[16]通過對使用特立帕肽治療超過12個月的多例SOP股骨骨折患者隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，特立帕肽可明顯提升其腰椎及髖部骨密度、加快骨折愈合速度。姜紅峰等[17]通過對SOP患者進(jìn)行為期1年、每個月28 d、每次皮下注射特立帕肽20 μg的臨床療效觀察，發(fā)現(xiàn)特立帕肽不僅可以提升SOP患者腰椎和股骨粗隆小梁骨的骨量，還能明顯緩解其短期甚至長期的骨痛，提高患者生活質(zhì)量。

此外，特立帕肽聯(lián)合其他藥物治療也可顯著提升SOP患者骨量。錢一飛等[18]對比了特立帕肽聯(lián)合血塞通片與單獨(dú)使用特立帕肽治療SOP的療效，發(fā)現(xiàn)兩組患者腰椎骨、股骨頸和股骨大轉(zhuǎn)子骨密度均明顯升高，且聯(lián)合治療組高于單獨(dú)用藥組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 治療SO

SO是由于疾病或藥物影響等原因?qū)е鲁霈F(xiàn)骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞等癥狀的代謝性骨病。臨床上患者群體較多為糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)和糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)。

2.1GIOP GIOP是由糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)誘發(fā)的骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞的OP。長時間應(yīng)用GCs會引起骨丟失，嚴(yán)重者可致椎體、肋骨和髖部等部位骨折，故尋找能夠早期預(yù)防并治療GIOP的藥物至關(guān)重要[19]，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)特立帕肽可有效治療GIOP。TANAKA等[20]進(jìn)行了72周特立帕肽和阿侖膦酸鈉對GIOP患者骨密度影響的隨機(jī)對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)兩組骨密度均顯著增加，特立帕肽組骨形成標(biāo)志物隨時間增加而增多，阿侖膦酸鈉組相反，兩組患者骨折發(fā)生率無明顯差異。HIROOKA等[21]比較了特立帕肽與地諾單抗對經(jīng)雙膦酸鹽治療2年后的GIOP患者骨密度的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組腰椎骨密度均顯著增加，髖關(guān)節(jié)骨密度均無明顯變化，股骨頸的骨密度只有特立帕肽組顯著增加。GLüER等[22]比較了特立帕肽和利塞膦酸鈉治療GIOP的效果，發(fā)現(xiàn)特立帕肽治療組比利塞膦酸鈉治療組患者的腰椎骨小梁體積和骨強(qiáng)度增加更明顯。

此外，也有研究表明特立帕肽與其他藥物聯(lián)合治療GIOP效果較好。ETANI等[23]探究了特立帕肽聯(lián)合抗RANKL單克隆抗體治療與特立帕肽單獨(dú)治療對GIOP小鼠骨缺損再生的影響，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療增加了小鼠腰椎骨密度、皮質(zhì)骨強(qiáng)度，且均比特立帕肽單獨(dú)治療效果顯著，提示兩者聯(lián)合應(yīng)用可作為治療GIOP的新思路。

2.2DOP DOP是糖尿病常見并發(fā)癥，發(fā)病因素包括成骨細(xì)胞功能降低[24]和糖基化終末產(chǎn)物的積累[25]，目前主要通過降糖藥配合抗骨質(zhì)疏松藥進(jìn)行治療，但效果甚微。雖然關(guān)于特立帕肽治療DOP的研究較少且多為動物模型研究，但效果卻較為顯著。

研究發(fā)現(xiàn)，特立帕肽可單獨(dú)治療DOP大鼠。NOMURA等[26]在2型糖尿病動物模型上發(fā)現(xiàn)，每周3次給予特立帕肽(60 μg·kg-1)治療，持續(xù)8周后可增加大鼠椎體成骨細(xì)胞數(shù)量，增加其松質(zhì)骨量、骨密度和機(jī)械強(qiáng)度，改善皮質(zhì)骨結(jié)構(gòu)和骨密度。

特立帕肽還可聯(lián)合降脂藥物治療DOP大鼠。周杰等[27]通過特立帕肽聯(lián)合阿托伐他汀治療DOP大鼠，連續(xù)給藥12周后發(fā)現(xiàn)，兩藥聯(lián)合治療對DOP具有促進(jìn)骨形成作用，特立帕肽還可以降低阿托伐他汀給藥劑量及其毒副作用且藥效不受影響，提示特立帕肽可能對治療DOP有效。

3 治療男性骨質(zhì)疏松癥(male osteoporosis，MOP)

MOP是由于性激素缺乏、吸煙和酗酒等導(dǎo)致的骨質(zhì)流失性疾病，既有原發(fā)性MOP，也有繼發(fā)性病變，且老年男性多發(fā)[28]。目前MOP臨床診斷和正確治療方面均有不足，治療MOP的注冊藥物較少，其中特立帕肽被證明能高效促進(jìn)MOP患者骨形成。

研究報道，特立帕肽可以提高M(jìn)OP患者骨密度。ORWOLL等[29]對MOP患者進(jìn)行不同劑量特立帕肽療效試驗(yàn)，結(jié)果表明特立帕肽可有效提高M(jìn)OP患者腰椎和股骨頸的骨密度，特立帕肽大劑量組效果更為明顯。另一項(xiàng)隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受特立帕肽治療18個月的患者腰椎和股骨頸的骨密度均顯著增加，而安慰藥組患者無明顯變化[30]。但也有學(xué)者表示，特立帕肽和利塞膦酸鈉、雷奈酸鍶、地諾單抗等藥物治療MOP的效果相差不大[31]，骨密度增加量也大致相當(dāng)[32]。

4 結(jié)束語

如何增加OP患者骨密度，預(yù)防其發(fā)生骨折，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)更多、更好的新型治療藥物是科研人員的研究熱點(diǎn)。已有多項(xiàng)研究表明特立帕肽單獨(dú)用藥或與其他藥物聯(lián)合治療，均可以顯著增加PMOP、SOP及GIOP患者腰椎、股骨頸和髖關(guān)節(jié)的骨密度，明顯降低骨折發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。但關(guān)于特立帕肽治療MOP及DOP的基礎(chǔ)和臨床研究都較少，單獨(dú)或聯(lián)合用藥的治療效果及安全性尚需進(jìn)一步通過大量試驗(yàn)證實(shí)。值得注意的是，美國食品藥品管理局(FDA)認(rèn)為臨床上持續(xù)應(yīng)用特立帕肽治療不應(yīng)超過2年，否則可能會增加骨肉瘤患病風(fēng)險等毒副作用[33]。因此，在臨床實(shí)際應(yīng)用時應(yīng)注意合理安排特立帕肽用藥劑量與時間，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高治療效果。