子宮縱隔的診療研究

陳永森，劉 晨，田燕妮，楚光華

（1.西安醫(yī)學(xué)院研究生院，陜西 西安 710021；2.西北婦女兒童醫(yī)院婦二科，陜西 西安 710061）

子宮縱隔（septate uterus）是女性先天性子宮畸形（congenital uterine anomaly，CUA）中最常見的子宮畸形，與反復(fù)流產(chǎn)、不孕、早產(chǎn)、胎兒畸形等有關(guān)，是與生殖相關(guān)的結(jié)果最差的畸形之一[1]。子宮縱隔與妊娠密切相關(guān)，其影響程度由縱隔大小、厚度、血管化水平等差異決定。子宮縱隔診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1988年AFS 和2013 年ESHRE/ESGE 制定的女性生殖系統(tǒng)畸形分類標(biāo)準(zhǔn)。臨床常使用超聲作為首選檢查，宮腔鏡聯(lián)合超聲和腹腔鏡檢查是診斷子宮縱隔的“金標(biāo)準(zhǔn)”。宮腔鏡子宮縱隔切除術(shù)（transcervical resection of septa，TCRS）是矯正子宮縱隔的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，術(shù)后常給予雌激素、宮內(nèi)放置球囊或節(jié)育器等措施降低術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生率。本文就子宮縱隔病因與流行病學(xué)、發(fā)病機制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療措施相關(guān)研究作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 子宮縱隔病因與流行病學(xué)

女性生殖系統(tǒng)發(fā)育是一個連續(xù)的過程，苗勒管起源于泌尿生殖嵴，從胚胎第6 周開始，由于缺乏抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）的作用，兩側(cè)苗勒管經(jīng)歷發(fā)育、融合、退化等一系列步驟形成子宮。在胚胎發(fā)育第9 周時，雙側(cè)苗勒管從峽部開始向頭尾兩端進(jìn)行雙向融合，即頭段融合形成子宮體、尾段融合失敗形成雙宮頸和陰道縱隔[2]，融合的過程在12～14 周時完成，中線縱隔的重吸收于第19～20 周時完成。若在胚胎發(fā)育形成過程中，受到某些外在或內(nèi)在因素的干擾，出現(xiàn)發(fā)育停滯則會引發(fā)不同類型的子宮畸形。子宮縱隔是兩側(cè)苗勒管融合后中線縱隔重吸收缺陷導(dǎo)致的結(jié)果，由于吸收程度的不同分為完全和不完全子宮縱隔。據(jù)報道[3]，CUA 在普通人群中發(fā)病率為5.5%，容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、不孕及胎位異常等并發(fā)癥，在不孕婦女中其發(fā)病率約為8%，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女中發(fā)病率為13.3%～24.5%。子宮縱隔是最常見的CUA 類型之一，約占35%，育齡期婦女的患病率為2%～3%，不孕婦女中約為3.5%，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中約為5%[4]。在不同類型的女性生殖系統(tǒng)畸形中，子宮縱隔與生殖結(jié)局密切相關(guān)[3]，其不僅會導(dǎo)致臨床妊娠率較低，還可能會增加患者的流產(chǎn)、早產(chǎn)和胎兒畸形的風(fēng)險。

2 子宮縱隔病理生理機制

早期研究認(rèn)為子宮縱隔是由血管化不足的纖維彈性組織和較少的結(jié)締組織構(gòu)成，從而引起子宮肌層和子宮內(nèi)膜血管之間的關(guān)系發(fā)生改變。Amer M等[5]研究認(rèn)為，縱隔組織結(jié)構(gòu)是多變的，其纖維組織、結(jié)締組織、肌肉組織、血管化程度具有差異性（P＜0.05），肌肉成份較多的縱隔組織比纖維性縱隔組織更容易出現(xiàn)回縮不良。Abdel Moety GA 等[6]研究通過比較原發(fā)性不孕與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的子宮縱隔組織發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的縱隔組織血管化程度及肌肉組織成份更高?？v隔由被覆子宮內(nèi)膜的肌層構(gòu)成。Rikken J 等[7]研究表明，這些被覆子宮內(nèi)膜組織的成分和基因表達(dá)與正常子宮壁存在差異。與正常子宮內(nèi)膜組織相比，縱隔被覆內(nèi)膜組織腺細(xì)胞和纖毛數(shù)量較少，纖毛細(xì)胞發(fā)育不完全，并且血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體表達(dá)較低，而這些受體在早期胚胎植入和胎盤中起重要作用[8]。近年來有研究提出[9]，HOX 基因可能與女性生殖道發(fā)育有關(guān)，分泌期HOXA10 和HOXA11 表達(dá)減少會導(dǎo)致胚胎著床率低，而縱隔組織HOX 基因和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)較低有可能通過影響子宮內(nèi)膜容受性缺陷和植入受損導(dǎo)致不孕。Fascilla FD 等[10]將整個子宮縱隔作為一個整體結(jié)構(gòu)切除，發(fā)現(xiàn)子宮縱隔與平滑肌瘤中的細(xì)胞排列非常相似。

子宮縱隔組織學(xué)差異可能與潛在胚胎缺陷的差異表達(dá)有關(guān)，但是否由于不同程度的融合和重吸收導(dǎo)致縱隔組織學(xué)變化尚不明確。Grimbizis G[11]的研究認(rèn)為，僅存在重吸收缺陷可能形成纖維化和血管化較少的縱隔組織，并伴有子宮內(nèi)膜的變化，這種變化可能會影響胚胎植入時至關(guān)重要的基因表達(dá)和蛋白質(zhì)，從而導(dǎo)致不孕。另一方面，同時合并融合及重吸收缺陷可能形成肌肉化和血管化的縱隔組織，導(dǎo)致肌肉結(jié)構(gòu)和子宮運動的異常模式，進(jìn)而導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)和早產(chǎn)。由于縱隔大小、厚度、血管化水平等組織學(xué)水平與正常子宮壁不同，子宮縱隔尚無國際化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其手術(shù)指征、手術(shù)方法及預(yù)后也具有爭議，因此仍需大量研究進(jìn)行探索。

3 子宮縱隔診斷

3.1 子宮縱隔臨床表現(xiàn) 多數(shù)患者臨床表現(xiàn)無明顯異常，有癥狀者可能表現(xiàn)為周期性或非周期性疼痛、陰道異常出血、感染、性交困難、不孕、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等，通過影像學(xué)檢查評估婦科問題或患者出現(xiàn)妊娠不良結(jié)局，如孕晚期早產(chǎn)、難產(chǎn)時發(fā)現(xiàn)。婦科檢查應(yīng)注意有無合并陰道縱隔和雙宮頸或其他子宮畸形，例如雙子宮合并縱隔子宮，婦科檢查時可在隔膜兩側(cè)觸及小于正常水平的宮頸，兩個宮頸可能位于不同水平，并非完全對稱。

3.2 子宮縱隔輔助檢查 子宮縱隔常用診斷和分類的輔助檢查方法包括B 超、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、子宮輸卵管碘油造影（hysterosalpingography，HSG）、子宮聲學(xué)造影（sonohysterography，SIS）、宮腔鏡檢查、腹腔鏡檢查及其聯(lián)合檢查等。HSG 通常作為不孕癥或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者評估輸卵管異常的有創(chuàng)檢查，與宮腔鏡聯(lián)合腹腔鏡檢查子宮縱隔相比，由于不能良好的顯示子宮外輪廓，HSG 的診斷準(zhǔn)確率為5.6%～88%[12]。超聲檢查是一種無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、簡單的檢查手段，其可顯示子宮內(nèi)外輪廓，在分泌期進(jìn)行檢查更有利于觀察子宮內(nèi)膜，如果子宮內(nèi)膜回聲被從宮底至宮頸的一條縱隔分開，則提示子宮縱隔可能。其中，三維超聲通過顯示宮腔、子宮肌層、子宮外部輪廓以及周圍組織的關(guān)系，彌補了二維超聲無法看到子宮冠狀面的不足。有研究表明[13]，三維超聲在診斷子宮縱隔的靈敏性為100%，特異性為92.3%。MRI 也是評估女性生殖系統(tǒng)畸形的無創(chuàng)方法，然而其檢查費用較高，且其診斷子宮縱隔的準(zhǔn)確率只有70%[14]。SIS 是介入性超聲技術(shù)，將宮腔灌注生理鹽水，同時利用超聲對子宮和宮腔進(jìn)行成像，其中三維超聲子宮造影（3D-SIS）可以動態(tài)獲得宮底、兩側(cè)宮角及宮頸的解剖關(guān)系，成為子宮縱隔新的檢查方法。研究發(fā)現(xiàn)[15]，與宮腔鏡聯(lián)合腹腔鏡檢查相比，使用三維超聲子宮造影具有一致性，然而這項技術(shù)還未得到普及。宮腔鏡檢查是一種微創(chuàng)技術(shù)，可直視下提供宮腔及宮頸管的可靠信息，可以在檢查的同時提供治療，但其無法評估子宮外輪廓或子宮肌層厚度，常常需要與B 超或腹腔鏡聯(lián)合檢查，其診斷準(zhǔn)確率高達(dá)100%，因此被稱為診斷子宮縱隔的“金標(biāo)準(zhǔn)”[16]。

子宮縱隔的診斷需要同時評估子宮內(nèi)外情況，B 超、MRI、SIS 均可以作為子宮縱隔的初步檢查手段，其中三維超聲的平均診斷準(zhǔn)確率為97.6%，近年來成為診斷子宮縱隔重要的輔助檢查[13]，然而這些檢查技術(shù)都無法在檢查同時提供治療選擇。2016 年ESHRE/ESGE 共識[17]推薦無癥狀患者首選二維超聲及婦科檢查；對于高危人群出現(xiàn)癥狀或常規(guī)檢查懷疑畸形的無癥狀女性建議三維超聲檢查；而對于懷疑且使用超聲檢查難以區(qū)別的復(fù)雜生殖系統(tǒng)異常時，建議使用宮腔鏡聯(lián)合超聲或腹腔鏡檢查，明確診斷的同時提供正確的治療手段。

3.3 子宮縱隔的診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中線縱隔重吸收程度不同分為完全性和不完全性子宮縱隔，但縱隔大小及組織學(xué)的差異尚未標(biāo)準(zhǔn)化，因此目前尚無公認(rèn)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。子宮縱隔常用的兩類定義標(biāo)準(zhǔn)如下：①2016 年美國生殖醫(yī)學(xué)會（ASRM）[12]在1988 年美國生育協(xié)會（AFS）關(guān)于先天性子宮畸形分類基礎(chǔ)上對縱隔子宮的定義進(jìn)行補充：凹痕深度＞15 mm，凹痕角度＜90°；②歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會與歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會（ESHRE/ESGE）[18]對先天性子宮畸形的分類：將子宮縱隔定義為具有正常輪廓的子宮，并且宮底內(nèi)陷超過子宮肌層厚度的50%。然而目前子宮縱隔沒有統(tǒng)一的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)于ASRM 和ESHRE/ESGE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有爭議。Ludwin A 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，ASRM 和ESHRE/ESGE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)在統(tǒng)計子宮縱隔的患病率方面存在差異，ESHRE/ESGE的子宮縱隔診斷率較高可能存在過度診療的問題，并認(rèn)為過度診斷子宮縱隔可能導(dǎo)致不必要的手術(shù)，存在一定的風(fēng)險。

4 子宮縱隔的治療

4.1 手術(shù)指征 夏恩蘭[20]認(rèn)為，對于自然流產(chǎn)史2 次以上或者原因不明的不孕、需輔助生育技術(shù)的原發(fā)性不孕癥、有宮腔積血、周期性腹痛或急腹癥癥狀患者可行TCRS。Krishnan M 等[21]研究表明，與未經(jīng)治療組相比，TCRS 術(shù)后的流產(chǎn)率較低（OR=0.25，95%CI：0.07～0.88），分娩期間的胎兒畸形較少（OR=0.22，95%CI：0.06～0.73）。對于反復(fù)流產(chǎn)、早產(chǎn)的子宮縱隔患者，TCRS 可以改善其生殖結(jié)局，降低流產(chǎn)率和胎兒畸形的可能，而對于原發(fā)性不孕癥的子宮縱隔患者是否給予手術(shù)治療仍具有爭議。公丕軍等[22]研究發(fā)現(xiàn)，38 例不孕的患者中原發(fā)性不孕占65.79%，繼發(fā)性不孕占34.21%，而不孕患者TCRS術(shù)后妊娠率升至55.26%，足月妊娠率為39.47%。但Rikken JFW 等[23]研究表明，TCRS 不會改善子宮縱隔患者的活產(chǎn)率或其他生殖結(jié)局，分析認(rèn)為其結(jié)果可能與該項研究忽略縱隔長度這一因素有關(guān)。Wang X 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，完全子宮縱隔的不孕率明顯高于部分子宮縱隔，而其妊娠率低于部分子宮縱隔。Saridogan E 等[25]研究顯示，接受TCRS 的子宮縱隔患者中有91.4%者成功妊娠，78.6%者活產(chǎn)，8.6%者出現(xiàn)流產(chǎn)，并發(fā)現(xiàn)部分和完全子宮縱隔患者治療后的活產(chǎn)率相似（分別為76.6%和77.8%），殘余縱隔的活產(chǎn)率為75%。由于子宮縱隔與生殖結(jié)局關(guān)系密切，如何根據(jù)子宮縱隔長度及大小確定更合適的治療指征至關(guān)重要。楊益民等[26]研究認(rèn)為，除了有不孕及復(fù)發(fā)流產(chǎn)的病史，縱隔深度大于8 mm 的患者也應(yīng)手術(shù)治療。Alvero R 等[27]研究認(rèn)為，對于同時存在子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜息肉等影響其生殖功能的患者也應(yīng)同時行TCRS 治療。由于子宮縱隔大小、長度、血管分布等存在差異，尚未有研究將這些差異進(jìn)行分組對比研究，有可能存在基于解剖學(xué)、影像學(xué)、組織或細(xì)胞學(xué)結(jié)構(gòu)特征的不同，這些差異可能對生育能力有不同的影響。盡管國內(nèi)外大部分研究傾向?qū)ψ訉m縱隔進(jìn)行預(yù)防性TCRS，但由于缺乏更多且更強有力的數(shù)據(jù)支持，仍需要根據(jù)患者不同表現(xiàn)進(jìn)行個體化治療。

4.2 手術(shù)方法 子宮縱隔傳統(tǒng)的治療方法是通過開腹切除縱隔組織來恢復(fù)宮腔形態(tài)，Jones 術(shù)是楔形切除含有縱隔組織的子宮底、Tompkins 術(shù)沿矢狀面中線切開子宮直至宮腔，剪除縱隔組織[28]。隨著宮腔鏡技術(shù)的開展，現(xiàn)已很少使用傳統(tǒng)手術(shù)方式治療子宮縱隔。TCRS 通過切除或者分離縱隔組織，恢復(fù)正常宮腔形態(tài)，已成為治療子宮縱隔的首選方法。與傳統(tǒng)手術(shù)相比，其圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率更低，能夠更快恢復(fù)正常活動，降低盆腔感染和腹腔內(nèi)粘連形成，且通過保留子宮的完整性使得術(shù)后子宮破裂的風(fēng)險降低，術(shù)后妊娠間隔時間相對較短，妊娠成功率增高，現(xiàn)在也逐步作為日間手術(shù)進(jìn)行。由于選取能源不同，TCRS 常用的方法包括使用冷刀、單極或雙極電切、激光等切除縱隔組織。盡管有研究認(rèn)為[12]，相較于宮腔鏡子宮縱隔電切術(shù)，使用冷刀切除術(shù)后患者的妊娠率和分娩率明顯更高，但目前沒有足夠的證據(jù)推薦宮腔鏡子宮縱隔切除術(shù)的特定方法。術(shù)中常規(guī)行超聲監(jiān)護(hù)判斷子宮外輪廓以及測量子宮壁厚度，縱隔大小等，從而引導(dǎo)手術(shù)操作，可降低子宮穿孔的風(fēng)險，若術(shù)前無法通過影像學(xué)檢查充分評估子宮外輪廓，可在腹腔鏡監(jiān)護(hù)下行宮腔鏡手術(shù)。若合并其他盆腔臟器疾病需手術(shù)治療時（如子宮內(nèi)膜異位癥），也可同時行宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)。

4.3 術(shù)后干預(yù) TCRS 術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生率為5.3%～25%，臨床上常給予雌激素、宮內(nèi)放置球囊或節(jié)育器、宮內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉凝膠等措施減少術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生[29]。Tonguc EA 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，TCRS術(shù)后給予雌激素、放置節(jié)育器以及雌激素和節(jié)育器同時干預(yù)，患者宮腔粘連發(fā)生率無明顯差異。Roy KK等[31]研究結(jié)果顯示，未使用雌激素治療的患者中有6.9%發(fā)生粘連，而雌激素治療的患者沒有發(fā)生粘連。Yu X 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，TCRS 術(shù)后使用雌激素、宮內(nèi)節(jié)育器或?qū)m內(nèi)球囊對減少術(shù)后宮內(nèi)粘連發(fā)生率并無明顯差異。因此,TCRS 術(shù)后是否需要給予雌激素預(yù)措施預(yù)防宮腔粘連具有爭議，目前仍沒有充足的證據(jù)來推薦或者反對預(yù)防TCRS 術(shù)后宮腔粘連的治療措施[12]。楊益民等[26]認(rèn)為對于子宮縱隔不伴有內(nèi)膜損傷的患者，特別是伴有多發(fā)宮內(nèi)膜局灶增生的患者，術(shù)后不需要給予雌激素治療；而對于伴有宮內(nèi)膜損傷的患者（如宮腔鏡下見子宮內(nèi)膜腺體密度較正常稀少或者既往有多次宮腔操作病史及月經(jīng)量減少者），建議術(shù)后給予雌激素治療促進(jìn)宮內(nèi)膜的生長。

5 總結(jié)

子宮縱隔是最常見的子宮畸形，TCRS 仍是矯正子宮縱隔的有效手段。由于子宮縱隔大小、厚度、血管分布等差異尚未標(biāo)準(zhǔn)化，這些差異是否導(dǎo)致不同生殖結(jié)局、是否影響宮腔鏡縱隔切除術(shù)的能源選擇等仍需要大量研究，子宮縱隔患者術(shù)后是否需要使用雌激素預(yù)防宮腔粘連等相關(guān)問題也亟待解決，這些問題都需要大量的前瞻性數(shù)據(jù)予以解答。