代謝相關(guān)性脂肪性肝病與代謝綜合征的研究

劉 英，崔姍姍，暴素青，江 霞

（天津市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300192）

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是全世界慢性肝病的最常見(jiàn)病因[1]。在肥胖、心血管疾病、2 型糖尿病和血脂異常等患者中更為常見(jiàn)，新近研究發(fā)現(xiàn)該病的危險(xiǎn)因素還包括睡眠呼吸暫停、結(jié)直腸癌、骨質(zhì)疏松癥、銀屑病等。此外，其他內(nèi)分泌代謝疾病也伴隨NAFLD，如多囊卵巢綜合征（PCOS）、甲狀腺功能減退、性腺功能減退、生長(zhǎng)激素缺乏癥等[2，3]。隨著對(duì)NAFLD 認(rèn)識(shí)的不斷深入，目前發(fā)現(xiàn)其不僅可與自身免疫性疾病、病毒性肝炎和酒精性肝病等其他肝病并存，還易對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生協(xié)同作用。更為嚴(yán)峻的是，NAFLD與代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）和2 型糖尿病互為因果，共同促進(jìn)動(dòng)脈硬化性心腦腎血管疾病和肝及肝外多種惡性腫瘤的發(fā)病[4～6]。研究表明，NAFLD 與MS 密切相關(guān)。隨著肥胖和2 型糖尿病的流行，進(jìn)一步增加了MS 和NAFLD 的整體發(fā)生率。90%的NAFLD 患者至少有一個(gè)MS 的危險(xiǎn)因素，33%的NAFLD 患者有MS 的所有特征。2020 年初，國(guó)際多學(xué)科專家小組提出了兩個(gè)共識(shí)，擬用簡(jiǎn)單而明確的代謝相關(guān)性脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）/代謝相關(guān)脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH）診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于潛在代謝性異常，并將其從“排除性”疾病轉(zhuǎn)變?yōu)椤鞍浴奔膊。@不僅是NAFLD 認(rèn)識(shí)史上具有里程碑的事件，也再次明確了MAFLD 與MS 及其各組分之間密不可分的相互聯(lián)系。為便于在臨床中更及時(shí)發(fā)現(xiàn)兩種疾病的高危風(fēng)險(xiǎn)因素，并防患于未然，及早阻止疾病的發(fā)生發(fā)展，本文就兩種疾病的最新研究進(jìn)展及相互關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 MAFLD 和MS 的共同病理生理機(jī)制

脂肪不僅僅是組織器官間的填充物、被動(dòng)的燃料儲(chǔ)存庫(kù)，也是一種重要的內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌組織。其中，激素蛋白脂聯(lián)素的分泌被認(rèn)為與代謝相關(guān)疾病的發(fā)展密切相關(guān)[8]。MAFLD 患者肝臟的代償性增大、處理脂肪能力的下降，也可造成脂肪異位沉積，引起肥胖、血壓、血糖紊亂的發(fā)生。胰島素抵抗與異位組織（如肝臟）中過(guò)多的脂肪積聚和循環(huán)游離脂肪酸的增加有關(guān)，可進(jìn)一步促進(jìn)炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而維持并加重胰島素抵抗，構(gòu)成了機(jī)體代謝的惡性循環(huán)。因此，胰島素抵抗是MS 和MAFLD 之間的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

在MAFLD 中，肝臟胰島素抵抗的作用機(jī)制仍不十分清楚。目前普遍認(rèn)可的幾種假設(shè)包括異位脂肪堆積、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和腸道菌群失調(diào)等，值得進(jìn)一步深入的研究。

2 MAFLD 和MS 的共同危險(xiǎn)因素

2.1 肥胖 MAFLD 和MS 均與中心性肥胖相關(guān)。腹型肥胖與MAFLD 的關(guān)系明顯高于梨形肥胖與BMI的關(guān)系。MAFLD 對(duì)代謝紊亂的影響大于肥胖。高達(dá)30%的體重指數(shù)正常的脂肪肝男性患者患有代謝綜合征，而超重和腹部肥胖會(huì)增加脂肪肝患者罹患代謝綜合征和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。有研究認(rèn)為，肥胖、胰島素抵抗所致一次打擊是誘發(fā)MS 的主要原因，而MAFLD 引發(fā)的肝臟脂質(zhì)沉積可形成二次打擊，加劇代謝紊亂狀態(tài)。然而，體質(zhì)量超重和肥胖并不意味著肝臟脂肪肯定增多，反之亦然。針對(duì)我國(guó)6905 例非肥胖人群進(jìn)行的NAFLD 患病率調(diào)查發(fā)現(xiàn)，7.3%的患者體質(zhì)量顯著高于歐美人群；對(duì)6403 例基線無(wú)MAFLD 非肥胖人群進(jìn)行5 年隨訪，MAFLD 累積發(fā)病率達(dá)8.9%，推測(cè)年齡、性別、BMI、腰圍、TG、尿酸等可預(yù)測(cè)非肥胖人群的MAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床存在大量超重或正常體重患者罹患MS，故目前對(duì)MAFLD、肥胖與MS 的關(guān)系存在爭(zhēng)議，并認(rèn)為肥胖并非是MS 的必要前提條件。

2.2 高血壓 MAFLD 和MS 均和高血壓相關(guān)。兩者均具有白天和夜間血壓（BP）都升高的特點(diǎn)[9]。有限的部分研究報(bào)道了MS 和MAFLD 中具有特殊的血壓模式的趨勢(shì)，但需要進(jìn)一步的研究來(lái)建立這種關(guān)聯(lián)。研究指出，在55 例沒(méi)有肥胖及糖尿病的原發(fā)性高血壓患者中，MAFLD 的發(fā)病率高出正常對(duì)照組2 倍。該研究還顯示收縮期高血壓是MAFLD 獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。

2.3 糖尿病 在糖耐量受損患者及新診斷2 型糖尿病患者中，MAFLD 的發(fā)病率分別增加到了43%和62%。另有研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者中MAFLD 的發(fā)病率達(dá)到了49%，證實(shí)了糖尿病是MAFLD 獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。MAFLD 也能明顯增加2 型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率。MAFLD 的患者可能血糖控制更差，并易患糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥。然而患有MAFLD 的T2DM 患者較沒(méi)有MAFLD 的T2DM 患者罹患更低的糖尿病腎病、周圍神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病。此外，與T2DM 合并MAFLD 或僅有T2DM 者相比，糖尿病周圍神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率較單獨(dú)診斷MAFLD 患者高，且在診斷后持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間發(fā)現(xiàn)上述疾病[10]。關(guān)于MS 與糖尿病性視網(wǎng)膜病之間的關(guān)聯(lián)，也存在相互矛盾的結(jié)果[11，12]，而MS 與糖尿病性周圍神經(jīng)病和腎病的患病率增加相關(guān)，建立MAFLD、MS 與糖尿病微血管并發(fā)癥三者之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步的研究。

2.4 血脂異常 血脂紊亂，尤其是甘油三酯（TG）水平的升高及高密度脂蛋白（HDL）水平的降低與MAFLD 密切相關(guān)。在MAFLD 患者中，高甘油三酯血癥及低HDL 的發(fā)病率分別為64%及30%～42%，高脂血癥可作為MAFLD 發(fā)病的危險(xiǎn)因素。MS 患者通?；加袆?dòng)脈粥樣硬化性血脂異常，其特征為低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），TG 和小而密集的LDL（sdLDL）水平升高，以及HDL-C 水平降低。有報(bào)道提示[13]，MS 與HDL 功能障礙存在聯(lián)系。就脂質(zhì)參數(shù)的數(shù)量和質(zhì)量而言，相關(guān)的脂質(zhì)特點(diǎn)也存在于MAFLD 患者中[14]。在MS 和MAFLD 患者中也同時(shí)存在餐后高血脂[24]。MAFLD 和MS 還與脂蛋白（a）[Lp（a）]和同型半胱氨酸水平升高有關(guān)。最近報(bào)道Lp（a）與MAFLD 患病率和嚴(yán)重程度之間呈負(fù)相關(guān)[15]。而部分藥物引起的高同型半胱氨酸血癥可能會(huì)導(dǎo)致MS 患者的心血管疾?。–VD）風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.5 血管病變 MS 會(huì)增加冠心?。–HD）的患病率和嚴(yán)重程度，其獨(dú)立于其他CVD 危險(xiǎn)因素并加速CHD 進(jìn)展[16]。MS 患者發(fā)生房顫（AF）和心力衰竭（HF）的風(fēng)險(xiǎn)也較普通人群更高[17]。在MS 各組分中，血脂異常和IR 與HF 的關(guān)聯(lián)更為密切。MS 患者的CVD 發(fā)病率和死亡率以及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，并與冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后冠心病患者的CVD 發(fā)病率增加和總死亡率增加有關(guān)[18]。MAFLD 也與CHD，HF 和AF 相關(guān)[19]。此外，MAFLD 被認(rèn)為是CVD 發(fā)病率和死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[20]。MAFLD 患者的CVD總死亡率較高，并有研究報(bào)道了MAFLD 與冠狀動(dòng)脈介入治療之間的聯(lián)系，在冠狀動(dòng)脈介入治療后，患有MAFLD 的患者可能預(yù)后不佳[21]。另有研究建議將MS 和MAFLD/MASH 視為CHD 的等危癥[22]。

目前認(rèn)為，心外膜脂肪增加與MS 和MAFLD 相關(guān)。MS 與心外膜厚度增加相關(guān)，與體重指數(shù)無(wú)關(guān)。而心外膜脂肪厚度也反映了MAFLD 患病率，且與它的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

腹膜器官或器官內(nèi)脂肪（APIFat）的異常沉積與心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[23]。除腹部肥胖外，MS、IR、T2DM 和其他肥胖相關(guān)疾病的病理生理可能涉及多個(gè)器官（如肝臟、心臟、胰腺和骨骼肌）的脂肪積聚。胸椎主動(dòng)脈周圍脂肪也與MS 成分相關(guān)。胰腺脂肪經(jīng)常與MAFLD 共存[24]。這種代謝紊亂也被視為MS 在肝胰的一種表現(xiàn)[25，26]。除了冠心病，MAFLD 患者罹患中風(fēng)和頸動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增加。與對(duì)照組相比，MS 患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度明顯更高[27]，MS 還與非心血管疾病具有顯著的相關(guān)性，如外周動(dòng)脈疾病、中風(fēng)、腹主動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄和慢性腎臟疾?。–KD）。

1.2.2 疾病觀察以及護(hù)理。護(hù)理人員應(yīng)當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行全面檢查，關(guān)注患者生命體征變化情況。重點(diǎn)查看患者神志、意識(shí)清醒情況，確?；颊吆粑罆惩?，對(duì)于存在呼吸困難的患者，可以實(shí)施低流量吸氧，或者使用呼吸機(jī)。對(duì)于使用呼吸機(jī)的患者，應(yīng)做好相關(guān)護(hù)理工作，積極預(yù)防患者心臟、腦以及其他機(jī)體重要器官出現(xiàn)缺氧缺血性損傷。

2.6 腎損害 關(guān)于CKD，MS 患者可同時(shí)存在生化指標(biāo)（微量白蛋白尿、蛋白尿和腎小球?yàn)V過(guò)率）和腎血管損害（即間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮和小動(dòng)脈硬化）。而CKD 患者中MS 的存在又會(huì)進(jìn)一步增加患者在所有CKD 階段的CVD 風(fēng)險(xiǎn)[28]。MAFLD 可以預(yù)測(cè)CKD 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，反之亦然[29]。目前認(rèn)為，炎癥、氧化應(yīng)激和血栓形成與MAFLD 和CKD 之間的聯(lián)系有關(guān)。

2.7 腸肝循環(huán) 動(dòng)物和人類研究的證據(jù)都支持腸道微生物與MS 的各個(gè)組成部分之間存在聯(lián)系。腸與肝臟之間的相互作用，形成腸肝循環(huán)，在MAFLD的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。研究顯示[30，31]，腸道微生物通過(guò)腸屏障完整性與MAFLD 緊密聯(lián)系。與MAFLD 和MASH 有關(guān)的微生物相關(guān)機(jī)制包括由病菌及其代謝產(chǎn)物引起的腸道內(nèi)皮屏障功能失調(diào)，其有助于細(xì)菌移位并促發(fā)腸道和肝臟炎癥[32]。此外，調(diào)節(jié)微生物組的代謝產(chǎn)物，如脂多糖、短鏈脂肪酸、乙酸和膽汁酸等，可影響肝臟相應(yīng)病理生理變化。

2.8 其他

2.8.1 PCOS MS 和MAFLD 患者都易合并PCOS[33]。高雄激素血癥和高胰島素血癥相互促進(jìn)，共同推動(dòng)PCOS 和并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，成為PCOS 和MS 互相作用的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。PCOS 患者出現(xiàn)腹型肥胖或超重、IR、高雄激素血癥和血脂異常等內(nèi)分泌代謝功能障礙均可導(dǎo)致MS 的發(fā)生。目前認(rèn)為，在PCOS 患者中MS 發(fā)生率約為21.2%。70%的PCOS存在血脂異常，其發(fā)病機(jī)制可能與載脂蛋白A1（ApoA1）、脂代謝相關(guān)調(diào)控因子、脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素及其相關(guān)基因的異常表達(dá)有關(guān)。脂代謝在一定程度上受IR 影響，過(guò)多的游離脂肪酸在肝臟不斷積聚最終引發(fā)MAFLD。同時(shí)，MS 和MAFLD 患者可能患有維生素D 缺乏癥，臨床通過(guò)維生素D 的補(bǔ)充可以有效改善MS[34]。雖然維生素D 攝入對(duì)MAFLD 的T2DM 患者的肝脂肪變性無(wú)影響，但應(yīng)開(kāi)展進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)，以評(píng)估補(bǔ)充維生素D 對(duì)MS 和MAFLD患者的長(zhǎng)遠(yuǎn)期獲益。

2.8.2 勃起功能障礙 MS 患者更可能發(fā)展為勃起功能障礙（ED），與沒(méi)有MS 的患者相比，這些患者的風(fēng)險(xiǎn)高2 倍[35]。此外，約40%的ED 患者患有MS。ED和MAFLD 患病率和嚴(yán)重程度之間存在聯(lián)系[36]。

2.8.3 血栓與止血 MS 中存在幾種促血栓形成因素，包括內(nèi)皮功能障礙，血小板活性增強(qiáng)，血凝過(guò)多和纖維蛋白溶解受損。同時(shí)在MAFLD 患者中可能也存在不同程度的血栓形成因子水平升高，內(nèi)皮功能障礙，血小板功能亢進(jìn)（通過(guò)平均血小板體積評(píng)估），高凝和纖溶受損狀態(tài)。

2.8.4 其他 多發(fā)性血管硬化癥（AS），呼吸睡眠暫停綜合征（OSAS）和高尿酸血癥均與MS 密切相關(guān)。與對(duì)照組相比，MAFLD 患者的AS 評(píng)分更高且進(jìn)展更快，這些變化不受傳統(tǒng)CVD 危險(xiǎn)因素的影響。OSAS與MAFLD 之間的關(guān)聯(lián)是雙向的，因此在MAFLD 患者中篩查OSAS 是有必要性的，反之亦然[37]。作為MS 的代謝組分之一，高尿酸血癥被認(rèn)為是MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

總之，MS 和MAFLD 存在共同的危險(xiǎn)因素，且兩者可能相互影響并相互促進(jìn)。這兩類疾病都增加了T2DM 和CVD 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。此外，患有某些疾?。ㄈ鏟COS）的患者可能出現(xiàn)MS 和/或MAFLD。

3 MAFLD 和MS 的治療原則

3.1 生活方式干預(yù) 生活方式的改變可以顯著改善MS 和MAFLD 患者的生化和組織學(xué)特征。研究顯示[38，39]，地中海飲食對(duì)MS 和MAFLD 具有有益影響。但在制定飲食計(jì)劃時(shí)應(yīng)充分考慮個(gè)人的體質(zhì)量及飲食習(xí)慣。特別注意的是通過(guò)嚴(yán)格限制熱量的攝入而快速減輕體質(zhì)量的方法應(yīng)當(dāng)避免，因?yàn)樗鼤?huì)加重對(duì)肝功能的損害。減輕體質(zhì)量應(yīng)以6～8 個(gè)月減少總體質(zhì)量的10%為宜。飲食結(jié)構(gòu)的變化不但能減少肝臟脂肪變性或氧化應(yīng)激，對(duì)改善患者胰島素抵抗亦有有利影響。

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示，久坐也與MS 和MAFLD 密切相關(guān)，通過(guò)體育鍛煉可以減少脂基因的表達(dá)、增加非酯化脂肪酸的氧化、改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、減少肝臟氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)脂肪因子的釋放，從而發(fā)揮預(yù)防并治療代謝紊亂的目的。

3.2 降糖藥物 在降糖治療中，二甲雙胍和吡格列酮會(huì)改善MS 患者的代謝參數(shù)[40]。同時(shí)，二甲雙胍、吡格列酮、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑（西他列汀、維格列汀和阿格列汀）和胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）已被證明可以改善MAFLD[41]。鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑（如卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈）對(duì)脂肪肝的影響目前尚需進(jìn)行大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以明確這些藥物對(duì)MAFLD的作用，但其在改善糖脂代謝紊亂、體重及近期、遠(yuǎn)期心腎中的積極影響已得到循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持。依據(jù)不斷優(yōu)化更新的指南推薦，聯(lián)合治療（包括2020ADA 推薦的GLP-1RA 和/或SGLT-2 抑制劑）可能是MAFLD 和T2DM 患者的極佳治療選擇[42]。

3.3 降脂治療 他汀類藥物可作為單一療法或與貝特類藥物和/或依澤麥布一起用于治療MS 患者的動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常[43，44]。應(yīng)用他汀類藥物可有效改善MAFLD 的生化、超聲和組織學(xué)特征[45]。依澤麥布和貝特類藥物對(duì)MAFLD 患者可能存在益處[46]。

3.4 降壓治療 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARBs）是MS 患者沒(méi)有用藥禁忌下的首選降壓藥物。據(jù)報(bào)道[47]，ARBs 可以改善或延遲MAFLD 患者的肝纖維化進(jìn)程，但目前尚需進(jìn)一步的研究闡明其對(duì)患者生化和組織學(xué)特征的影響。

3.5 減肥藥物 多因素減重治療是MS 和MAFLD 的最佳治療策略。在改變生活方式6～12 個(gè)月的基礎(chǔ)上，如果體重降低不超過(guò)5%，可謹(jǐn)慎選用藥物進(jìn)行二級(jí)干預(yù)。奧利司他可顯著改善MS 和MAFLD 的代謝組分。除此之外，氯氟色林、芬特明/托吡酯、納曲酮/安非他酮和利拉魯肽（3.0 mg/d）均已獲美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的批準(zhǔn)用于肥胖的管理[48]，這些藥物可能具有改善心臟及機(jī)體整體代謝的作用。

3.6 代謝手術(shù) 減肥手術(shù)可以降低肝酶并改善（甚至解決）MAFLD 組織學(xué)參數(shù)，如脂肪變性、球囊擴(kuò)張、纖維化和炎癥[49]。通過(guò)手術(shù)還可以改善MS 的組成部分（高血壓、高血糖癥、血脂異常和肥胖癥）并減低CVD 的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率[50，51]。

4 總結(jié)

MS 與MAFLD/MASH 存在著密不可分的內(nèi)在聯(lián)系。MAFLD 合并MS 患者不僅肝臟損傷嚴(yán)重，其肝硬化、肝癌的發(fā)病率也隨之升高，而且糖尿病、動(dòng)脈硬化性心腦腎疾病等肝外代謝疾病的發(fā)病率也很高，諸多病因共同導(dǎo)致肝臟疾病和心血管疾病相關(guān)死亡率顯著增加。因此，高度重視MS 和MAFLD 患者的防治，強(qiáng)化患者體重管理和代謝功能障礙的控制，并定期監(jiān)測(cè)肝臟、糖尿病及動(dòng)脈硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，及時(shí)采取措施，盡早有效干預(yù)，是提高患者預(yù)后及生活質(zhì)量的根本方法。