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    不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病機(jī)制及藥物研究

    2022-11-26 18:50:07楊岸霖
    醫(yī)學(xué)信息 2022年1期
    關(guān)鍵詞:穩(wěn)定型斑塊心絞痛

    楊岸霖

    (天津港口醫(yī)院心內(nèi)科,天津 300456)

    不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)是介于穩(wěn)定型心絞痛(stable angina,SA)與急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)之間的臨床狀態(tài),多由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛等原因所致,常伴有不同程度的血管痙攣、血栓形成及遠(yuǎn)端血管栓塞等特征,屬于急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)的常見(jiàn)類型[1]。胸痛、出汗、惡心、嘔吐、心悸、呼吸困難等均是不穩(wěn)定型心絞痛的常見(jiàn)癥狀,其持續(xù)時(shí)間可達(dá)數(shù)十分鐘之久,對(duì)患者生命健康構(gòu)成了較大威脅?,F(xiàn)階段,臨床多以緩解缺血、穩(wěn)定斑塊作為不穩(wěn)定型心絞痛患者的治療目標(biāo),在此,本文對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病機(jī)制及藥物研究進(jìn)展作一綜述,為該病治療提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

    1 發(fā)病機(jī)制

    1.1 斑塊破裂 斑塊破裂是導(dǎo)致不穩(wěn)定型心絞痛的主要原因,但其斑塊破裂時(shí)通常并無(wú)明顯的觸發(fā)因素,多由斑塊病變活動(dòng)性增加及斑塊疲勞等原因引起[2]。病變活動(dòng)性增加主要表現(xiàn)為巨噬泡沫細(xì)胞存在,而斑塊疲勞則是在反復(fù)的正常負(fù)荷后,無(wú)明顯觸發(fā)因子下發(fā)生的突然破裂。相關(guān)研究顯示[3],早期中度狹窄的斑塊較晚期嚴(yán)重狹窄斑塊更易破裂。此外,依據(jù)Ambrose 標(biāo)準(zhǔn)可將斑塊病變分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型,其中偏心Ⅱ型斑塊是由新月形的脂質(zhì)堆積而成,含有較高的膽甾烯酯,其破裂風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。其余富含細(xì)胞外基質(zhì)與平滑肌細(xì)胞的斑塊在腐蝕、糜爛后,也同樣可導(dǎo)致不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生。此外,斑塊中纖維帽厚度、膠原含量及脂核大小等均是影響斑塊不穩(wěn)定的主要因素。纖維帽內(nèi)的巨噬細(xì)胞可利用吞噬作用減少胞外基質(zhì),同時(shí)分泌蛋白酶,導(dǎo)致纖維帽被削弱,增加斑塊的破裂風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí),心率、血壓、心肌收縮力、冠狀動(dòng)脈流量及張力的增加可導(dǎo)致斑塊負(fù)荷的增大,促使脆弱斑塊破裂。

    1.2 血栓形成 血栓形成可引起血管狹窄或閉塞,進(jìn)而導(dǎo)致不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生。當(dāng)斑塊破裂時(shí),血液流變學(xué)性能及動(dòng)脈病變組織特征的改變,可影響血栓的沉積程度與時(shí)間。通常情況下,血小板沉積量與血流切變力呈正比,當(dāng)斑塊暴露于高切變力的血流部位時(shí),其血栓形成風(fēng)險(xiǎn)將大大增加,且高含量膽甾烯酯潰瘍面的致血栓作用最為顯著[4]。當(dāng)不穩(wěn)定型心絞痛患者存在活動(dòng)性血栓形成時(shí),多表現(xiàn)為血清纖維蛋白相關(guān)性抗原、D-二聚體及纖維蛋白肽濃度的升高,而穩(wěn)定型心絞痛患者則無(wú)以上改變,可見(jiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成多伴有纖維蛋白溶解活性降低有關(guān)的高凝狀態(tài),隨著該狀態(tài)的逐漸加重,可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈完全閉塞,進(jìn)而引起心肌梗死,甚至猝死的發(fā)生[5]。

    1.3 冠狀動(dòng)脈收縮 冠狀動(dòng)脈收縮是對(duì)深層動(dòng)脈損傷或病灶斑塊破裂的一種反應(yīng),斑塊破裂與血栓形成之處多存在不同程度的血管收縮因子,包括血小板依賴性與血栓依賴性兩類,前者多由5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)與血栓素A2 介導(dǎo),后者則主要為血管平滑肌細(xì)胞對(duì)以上物質(zhì)的直接反應(yīng)[6]。在不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)病過(guò)程中,其病變血管對(duì)收縮因子的反應(yīng)性逐漸增強(qiáng),且多局限于動(dòng)脈粥樣硬化病變部位,可引起不同程度的血管收縮或痙攣狀態(tài),導(dǎo)致血管腔直徑的進(jìn)一步狹窄,造成血流阻力增加,加重病情。同時(shí),不穩(wěn)定型心絞痛患者多伴有血管內(nèi)皮功能障礙,可促進(jìn)內(nèi)皮素-1、內(nèi)皮收縮因子(Endothelium-derivedcontractingfactor,EDCF)等生理性血管收縮物質(zhì)的釋放,同時(shí)抑制內(nèi)皮舒張因子(Endothelium-derivedrelaxingfactor,EDRF)、前列環(huán)素等血管舒張物質(zhì)的釋放,致使血管收縮,引起缺血發(fā)作[7]。此外,心肌需氧量增加以及氧供量的減少均是導(dǎo)致心絞痛的常見(jiàn)促發(fā)因素,而冠狀動(dòng)脈收縮則是引起這一現(xiàn)象的重要原因。

    1.4 血小板聚集 正常情況下,血小板可產(chǎn)生血栓素A2 等促血小板聚集及血管收縮物質(zhì),而內(nèi)皮則可釋放前列環(huán)素等血管舒張物質(zhì),當(dāng)血小板聚集時(shí)可導(dǎo)致血栓素A2 及5-HT 的大量積聚,導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈收縮,引起心肌缺血加重,進(jìn)而造成不穩(wěn)定型心絞痛[8]。血小板聚集的發(fā)生多與缺血性疾病或心肌梗死患者血管內(nèi)斑塊破裂有關(guān),同時(shí),高膽固醇血癥、交感神經(jīng)性血管張力增高、兒茶酚胺濃度升高、白細(xì)胞激活以及纖溶能力減退等也是導(dǎo)致血小板聚集的常見(jiàn)因素[9,10]。

    2 藥物治療

    2.1 抗血小板藥物 抗血小板藥物可通過(guò)阻礙血栓素A2 的合成,抑制血小板粘附、聚集及釋放作用,以此防止微血栓的形成,降低粥樣硬化與心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái),阿司匹林一直是不穩(wěn)定心絞痛的首選抗血小板治療藥物,該藥物可與環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)中的相關(guān)羥基結(jié)合生成不可逆乙?;?,造成COX 失活,以此阻斷血栓烷A2(TXA2)的轉(zhuǎn)化過(guò)程,抑制PLT 聚集,達(dá)到抗栓目的[11,12]。此外,阿司匹林還具有良好的鎮(zhèn)痛、消炎作用,對(duì)不穩(wěn)定心絞痛患者的癥狀改善具有積極作用。針對(duì)無(wú)法應(yīng)用阿司匹林藥物的患者,可選擇噻氯匹定或氯吡格雷進(jìn)行替代,但需密切關(guān)注其血常規(guī)檢測(cè),當(dāng)患者血小板或白血球減少時(shí),需立即停藥。對(duì)于難治性不穩(wěn)定型心絞痛患者,則可應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑(GPI)進(jìn)行治療,包括替羅非班與依替巴肽等[13,14],此類藥物可作用于血小板聚集的最后共同通路,其半衰期短,抗血小板作用強(qiáng),可用于危重癥冠心病及心絞痛疾病的治療中,但需嚴(yán)格評(píng)估其出血風(fēng)險(xiǎn)[15]。

    2.2 抗凝血酶藥物 抗凝血酶藥物可通過(guò)降低凝血酶活性發(fā)揮抗凝作用,現(xiàn)以低分子肝素最為常用,該藥物可增強(qiáng)抗凝血酶3 與凝血酶的親和力,加速凝血酶的失活,在保證抗血栓作用的同時(shí),大大降低了出血風(fēng)險(xiǎn),且半衰期長(zhǎng)、生物利用度高,已廣泛應(yīng)用于不穩(wěn)定心絞痛等疾病的治療中[16]。此外,尿激酶及纖溶酶原激活劑等藥物可直接激活纖溶酶原,促進(jìn)纖維蛋白溶解達(dá)到溶血栓目的,多配合介入療法用于緊急情況的治療[17]。

    2.3 硝酸脂類藥物 硝酸脂類藥物可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及外周靜脈,減少回心血流量,降低心肌氧耗量,以此改善體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)水平,同時(shí)還可改變心機(jī)血液的分布,增加缺血區(qū)域的血液供應(yīng),對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的心絞痛癥狀具有積極的治療效果[18,19]。目前,硝酸甘油、戊四硝酯、硝酸異山梨醇酯以及5-單硝酸異山梨酯均是心絞痛常用治療藥,其藥理作用相似,但在顯效快慢及維持時(shí)間上存在一定差異,現(xiàn)以硝酸甘油最為常用[20]。同時(shí),在硝酸脂類藥物的使用中,需注意間歇性給藥,避免耐藥性的出現(xiàn)。

    2.4 β 受體阻滯劑 β 受體阻滯劑可減慢心率、延緩心臟轉(zhuǎn)導(dǎo)、增加冠脈供血,同時(shí)還具有一定的負(fù)性變力作用,可減少心肌做功,進(jìn)而降低其耗氧量,糾正缺血性心肌氧供需量的失衡狀態(tài),進(jìn)而緩解疼痛[21]。美托洛爾、艾司洛爾、阿替洛爾以及阿羅洛爾均是當(dāng)前常用的β 受體阻滯劑,不僅可有效降低心絞痛的閾值,且對(duì)其復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)也具有一定的預(yù)防作用[22]。

    2.5 鈣拮抗劑 鈣拮抗劑可阻斷血管平滑肌與心肌細(xì)胞中的鈣離子通道,阻止鈣離子流入細(xì)胞內(nèi),以此抑制血管平滑肌與心肌的收縮,解除冠狀動(dòng)脈痙攣,緩解心絞痛癥狀[23]。硝苯地平、氨氯地平等均是治療心絞痛的常用鈣拮抗劑,對(duì)冠脈痙攣所致的變異型心絞痛具有顯著療效;而非二氫吡啶類的地爾硫卓、維拉帕米等藥物還可抑制心臟的起搏傳導(dǎo)系統(tǒng),通過(guò)擴(kuò)張血管、減慢心率、負(fù)性肌力等作用,調(diào)節(jié)心肌需血與供血平衡,達(dá)到治療目的,適用于合并哮喘的心絞痛患者[24,25]。此外,針對(duì)心律偏快的心絞痛患者,需注意避免硝苯地平的使用,防止心率的進(jìn)一步增快。

    2.6 中醫(yī)藥 中醫(yī)認(rèn)為不穩(wěn)定型心絞痛屬“胸痹”“真心痛”范疇,其病位在心,病機(jī)則與心氣不足、運(yùn)血無(wú)力、氣運(yùn)不暢等引起的心脈痹阻有關(guān),可涉及肺、肝、脾、腎等器官,屬虛實(shí)夾雜之癥[26,27]。對(duì)此,臨床當(dāng)以通脈止痛、活血祛瘀、益氣行血之方施治。據(jù)汪艷麗等[28]研究指出,冠心爽合劑可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、降低血清炎性因子、抑制斑塊的炎癥反應(yīng)、減緩動(dòng)脈硬化進(jìn)程,對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化具有積極的改善作用。分析認(rèn)為,冠心爽合劑是由三七、何首烏、瓜蔞、薤白等中藥制成,具有滋腎活血、痛陽(yáng)化濁之效,可用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的心絞痛治療中。柯輝[29]對(duì)穩(wěn)心顆粒治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床作用進(jìn)行了分析,其結(jié)果顯示,穩(wěn)心顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥可有效控制患者的心絞痛癥狀,改善其心肌缺血狀況,同時(shí)糾正體內(nèi)血液高凝狀態(tài),抑制血栓形成。穩(wěn)心顆粒是由多種中藥材制成的藥劑,其中黨參可有效改善機(jī)體內(nèi)冠狀動(dòng)脈的血流速度,促進(jìn)心肌收縮能力的提升;而黃精則具有降脂的功效,且可有效增加冠脈血流量;三七通常具有活血化瘀之效,可增加其血流速度,促進(jìn)心肌功能的恢復(fù);而琥珀、甘松存在理氣活血、定悸安神的作用,諸藥齊用可共奏補(bǔ)益心氣、祛瘀通絡(luò)之效,對(duì)其血液循環(huán)及心肌功能的改善具有重要的臨床作用[30]。姜延娟等[31]對(duì)益氣通脈湯治療冠心病不穩(wěn)定性心絞痛患者的作用療效進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示,益氣通脈湯可有效緩解冠心病不穩(wěn)定性心絞痛患者的臨床癥狀,有利于患者心功能及血管內(nèi)皮功能的改善。益氣通脈湯是中醫(yī)常見(jiàn)的活血通絡(luò)方劑,其組方中的人參具有固脈復(fù)脫、大補(bǔ)元?dú)獾淖饔?,與炙黃芪、黨參等藥材配伍使用可有效改善機(jī)體內(nèi)冠狀動(dòng)脈的血流速度,促進(jìn)心肌收縮力的提升;紅花、當(dāng)歸以及川芎則具有活血、通絡(luò)、化瘀的功效,可有效降低血液的濃稠度,從而增加其血流速度,促進(jìn)心肌功能的恢復(fù);再利用甘草進(jìn)行一定的調(diào)和,諸藥齊用可共奏補(bǔ)益心氣、祛瘀通絡(luò)之效,對(duì)其血壓循環(huán)及心肌功能的改善具有顯著的應(yīng)用效果[32]。此外,隨著中藥的現(xiàn)代化發(fā)展與管理,中藥注射劑在不穩(wěn)定心絞痛等疾病的治療中也具有重要作用。鄭立文等[33]的研究評(píng)價(jià)了苦碟子注射液用于冠心病心絞痛患者的臨床療效及對(duì)血液流變學(xué)的影響,結(jié)果顯示,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用苦碟子有助于改善心絞痛癥狀,且在降低全血高切、低切黏度、血漿黏度及纖維蛋白水平等血液流變學(xué)指標(biāo)方面優(yōu)于常規(guī)治療;陳燕萍[34]的研究報(bào)道顯示,舒血寧注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛可有效改善其心絞痛狀況,對(duì)其長(zhǎng)期療效的改善也具有積極意義。

    3 總結(jié)

    隨著研究的不斷深入,不穩(wěn)定型心絞痛疾病的發(fā)病機(jī)制已逐漸明確,其中斑塊破裂、血栓形成、冠狀動(dòng)脈收縮以及血小板聚集等均是導(dǎo)致該病形成的重要病因,現(xiàn)已受到臨床的廣泛關(guān)注?;诖耍槍?duì)以上因素開(kāi)展相應(yīng)的治療方案可促進(jìn)其病情的轉(zhuǎn)歸。目前,關(guān)于不穩(wěn)定型心絞痛的西藥治療方案已相對(duì)成熟,包括抗血小板藥物、抗凝血酶藥物、硝酸脂類藥物、β 受體阻滯劑以及鈣拮抗劑等,其藥理作用明確,臨床可結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行選擇與聯(lián)用。此外,考慮到西藥的不良反應(yīng)與拮抗禁忌,中醫(yī)藥也逐漸應(yīng)用于該病的臨床治療中,為其治療方案提供了新的選擇,但中藥大多作用機(jī)制復(fù)雜,且用量不統(tǒng)一。對(duì)此,臨床可加強(qiáng)不穩(wěn)定型心絞痛的中西醫(yī)結(jié)合治療機(jī)制,通過(guò)微觀量化與宏觀辨證的結(jié)合,探索更為安全有效的治療道路。

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